DE69829956T2

DE69829956T2 - Wirksames verfahren zur herstellung von 1,4-dihydro-2h-3, 1-benzoxazin-2-on

Info

Publication number: DE69829956T2
Application number: DE69829956T
Authority: DE
Inventors: F. Lisa FREY; D. Richard TILLYER; J. Edward GRABOWSKI
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1997-02-12
Filing date: 1998-02-09
Publication date: 2006-03-02
Anticipated expiration: 2018-02-10
Also published as: ES2239798T3; EA199900736A1; WO1998034928A1; ATE294165T1; EA001784B1; SK108999A3; HRP980056A2; AU6152598A; CN1073992C; CN1246852A; DE69829956D1; EP0968197A1; TW480253B; AR011128A1; EP0968197B1; BR9807213A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Ein Schlüsselschritt bei der Synthese des Reverse-Transkriptase-Inhibitors (–)-6-Chlor-4-cyclopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on, auch bekannt als DMP-266, ist die Cyclisierung des Aminoalkohols durch Verwendung von Phosgen.
Die Synthese von DMP-266 und strukturell ähnlicher Reverse-Transkriptase-Inhibitoren ist in dem US-Patent 5 519 021 und der entsprechenden Internationalen PCT-Patentanmeldung WO 95/20389, die am 3. August 1995 veröffentlicht wurde, offenbart. Darüber hinaus wurde die asymmetrische Synthese eines enantiomeren Benzoxazinons durch eine hoch enantioselektive Acetylid-Additions- und -Cyclisierungs-Sequenz durch Thompson et al., Tetrahedron Letters 1995, 36, 8937–8940, sowie in der PCT-Veröffentlichung WO 96/37457, veröffentlicht am 28. November 1996, beschrieben.
Die vorliegende Erfindung offenbart ein wirksames Verfahren zur Cyclisierung eines Aminoalkohols der Formel
durch Verwendung eines Chlorformiats und einer Base in einem Lösungsmittel, um das 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on zu ergeben.
Dieses Cyclisierungsverfahren setzt ein Aryl- oder Alkylchlorformiat ein und vermeidet die Verwendung von Phosgen, einem toxischen und sehr gefährlichen Gas, das eine spezielle Handhabung erfordert.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein wirksames Verfahren zur Cyclisierung eines Aminoalkohols der Formel
durch Verwendung eines Chlorformiats und einer Base in einem Lösungsmittel, um das 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on zu ergeben.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung offenbart ein wirksames Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons der Formel
umfassend die Schritte:

1) Zugabe eines Arylchlorformiats zu einer gerührten Mischung eines Aminoalkohols der Formel
in einem organischen Lösungsmittel mit einer Base bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 25°C unter einer inerten Atmosphäre, um ein Carbamat-Zwischenprodukt der Formel
zu erzeugen, wobei R die Arylseitenkette des Chlorformiats bedeutet,
2) Rühren der Reaktionsmischung bei etwa 20°C bis etwa 25°C etwa 1 bis etwa 6 Stunden lang, um die Bildung des Carbamat-Zwischenprodukts zu vervollständigen,
3) Quenchen der Reaktion mit Wasser oder einer wäßrigen Base, um eine zweiphasige Lösung zu erzeugen, die das 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on in der organischen Lösungsmittelphase enthält,
4) Rühren der zweiphasigen Mischung bei etwa 20°C bis etwa 50°C etwa 1 bis etwa 6 Stunden lang, um die Cyclisierung zum 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on zu vervollständigen, und
5) Isolieren des 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons aus der organischen Phase.

Das wie oben wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, bei dem die Arylgruppe des Arylchlorformiats als Phenyl oder Naphthyl definiert ist, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (F, Cl, Br, I), CF₃, CO₂C₁-C₆-Alkyl und NO₂. Eine Ausführungsform der bei diesem Verfahren geeigneten Arylchlorfomiate ist als Phenylchlorformiat definiert, wobei das Phenyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (F, Cl, Br, I), CF₃ und NO₂. Ein bevorzugtes Arylchlorformiat, das sich bei dem Verfahren eignet, ist 4-Nitrophenylchlorformiat.
Das wie oben wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, wobei die Base definiert ist als ein Feststoff oder eine Lösung aus KOH, NaOH, LiOH, K₂CO₃, Na₂CO₃, Li₂CO₃, KHCO₃, NaHCO₃, LiHCO₃ oder einer Kombination der genannten Basen. Das wie oben wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, wobei die bevorzugte Base definiert ist als ein Feststoff oder eine Lösung aus KOH, NaOH, K₂CO₃, Na₂CO₃, KHCO₃, NaHCO₃ oder einer Kombination der genannten Basen.
Das wie oben wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, bei dem das organische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Methyl-t-butylether, Toluol, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidinon oder einer Kombination der genannten Lösungsmittel.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons der Formel
umfassend die Schritte:

1) Zugabe von 4-Nitrophenylchlorformiat chargenweise zu einer gerührten Mischung eines Aminoalkohols der Formel
in Methyl-tert.-butylether mit einer wäßrigen KHCO₃-Lösung bei einer Temperatur von etwa 25°C unter einer Stickstoffatmosphäre, wobei ein pH-Wert zwischen etwa 8,5 und 4 aufrechterhalten wird, um ein Carbamat-Zwischenprodukt der Formel
zu erzeugen,
2) Rühren der Reaktionsmischung bei etwa 20°C bis etwa 25°C etwa 2 Stunden lang, um die Bildung des Carbamat-Zwischenprodukts zu vervollständigen,
3) Quenchen der Reaktion mit wäßriger KOH bis zu einem pH-Wert von etwa 11 und Zugabe von Wasser, um eine zweiphasige Mischung zu erzeugen, die das 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on in der organischen Lösungsmittelphase enthält,
4) Isolieren des 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons aus der organischen Phase.

Ein Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons der Formel
umfassend die Schritte:

1) Zugabe eines Arylchlorformiats zu einer gerührten Mischung eines Aminoalkohols der Formel
in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 25°C unter einer inerten Atmosphäre, um ein Carbamat-Zwischenprodukt der Formel
zu erzeugen, wobei R die Arylseitenkette des Chlorformiats bedeutet,
2) Rühren der Reaktionsmischung bei etwa 20°C bis etwa 25°C etwa 1 bis etwa 6 Stunden lang, um die Bildung des Carbamat-Zwischenprodukts zu vervollständigen,
3) Quenchen der Reaktion mit einer wäßrigen Base, um eine zweiphasige Lösung zu erzeugen, die das 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on in der organischen Lösungsmittelphase enthält,
4) Rühren der zweiphasigen Mischung bei etwa 20°C bis etwa 50°C etwa 1 bis etwa 6 Stunden lang, um die Cyclisierung zum 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on zu vervollständigen, und
5) Isolieren des 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons aus der organischen Phase.

Das oben wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, wobei die Arylgruppe des Arylchlorformiats definiert ist als Phenyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (F, Cl, Br, I), CF₃, CO₂C₁-C₆-Alkyl und NO₂.
Das wie oben wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H- 3,1-benzoxazin-2-ons, bei dem die Base definiert ist als ein Feststoff oder eine Lösung aus KOH, NaOH, LiOH, K₂CO₃, Na₂CO₃, Li₂CO₃, KHCO₃, NaHCO₃, LiHCO₃ oder einer Kombination der genannten Basen.
Das wie oben wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, bei dem das organische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Methyl-t-butylether, Toluol oder einer Kombination der genannten Lösungsmittel.
Das wie oben wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, bei dem die Arylgruppe des Arylchlorformiats definiert ist als Phenylchlorformiat, wobei das Phenyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (F, Cl, Br, I), CF₃ und NO₂.
Das wie oben wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, bei dem die Base definiert ist als ein Feststoff oder eine Lösung aus KOH, NaOH, K₂CO₃, Na₂CO₃, KHCO₃, NaHCO₃ oder einer Kombination dieser Basen.
Das wie oben wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, bei dem die Arylgruppe des Arylchlorformiats als 4-Nitrophenylchlorformiat definiert ist.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons der Formel
umfassend die Schritte:

1) Zugabe eines Arylchlorformiats zu einer gerührten Mischung eines Aminoalkohols der Formel
in einem ersten organischen Lösungsmittel mit einer ersten Base bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 25°C unter einer inerten Atmosphäre, um ein Carbamat-Zwischenprodukt der Formel
zu erzeugen, wobei R die Alkylseitenkette des Chlorformiats bedeutet,
2) Rühren der Reaktionsmischung bei etwa 20°C bis etwa 25°C etwa 1 bis etwa 30 Stunden lang, um die Bildung des Carbamat-Zwischenprodukts zu vervollständigen,
3) Isolieren der organischen Phase, die das Alkylcarbamat enthält,
4) Abdestillieren von etwa 90% bis etwa 95% des ersten organischen Lösungsmittels im Vakuum und Zugabe eines Gegenlösungsmittels, um das feste Alkylcarbamat zu isolieren,
5) Zugabe eines zweiten organischen Lösungsmittel zu dem festen Alkylcarbamat, um eine Alkylcarbamatlösung zu bilden,
6) Umsetzung der Alkylcarbamatlösung mit einer zweiten Base bei einem Temperaturbereich von etwa 20°C bis etwa 25°C etwa 2 Stunden bis etwa 30 Stunden lang, um das 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on zu erzeugen,
7) Quenchen der Reaktionsmischung mit einer Säure, um eine zweiphasige Lösung zu erzeugen, die das 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on in der organischen Lösungsmittelphase enthält,
8) Isolieren des 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons aus der organischen Phase.

Das wie oben wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, wobei die Alkylgruppe des Alkylchlorformiats definiert ist als C₁-C₁₀-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: CF₃, C₃-C₇-Cycloalkyl, CO₂C₁-C₆-Alkyl und NO₂. Eine Ausführungsform der bei dem wie oben wiedergegebenen Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons geeigneten Alkylchlorformiate ist Methyl- oder Ethylchlorformiat.
Das wie oben wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, bei dem die erste Base definiert ist als ein Feststoff oder eine Lösung aus KOH, NaOH, LiOH, K₂CO₃, Na₂CO₃, Li₂CO₃, KHCO₃, NaHCO₃, LiHCO₃ oder einer Kombination der genannten Basen. Das wie oben wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, bei dem die zweite Base definiert ist als ein Feststoff oder eine Lösung aus KOC₁-C₆-Alkyl, NaOC₁-C₆-Alkyl, LiOC₁-C₆-Alkyl, KC₁-C₆-Alkyl, NaC₁-C₆-Alkyl, LiC₁-C₆-Alkyl, KHMDS, NaHMDS, LiHMDS, LDA oder einer Kombination der genannten Basen.
Das wie oben wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, bei dem das erste organische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Methyl-t-butylether, Toluol, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder einer Kombination der genannten Lösungsmittel. Das wie oben wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, wobei das Gegenlösungsmittel Heptan ist. Das wie oben wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, bei dem das zweite organische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Methyl-t-butylether, Toluol, Tetrahydrofuran, C₁-C₆-Alkanol oder einer Kombination der genannten Lösungsmittel.
Das wie oben wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, bei dem die Säure ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: HCl, HNO₃, H₂SO₄ und CH₃CO₂H.
Das wie oben wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, umfassend den zusätzlichen Schritt: Umkristallisation des in Schritt 4 erzeugten Alkylcarbamats aus Toluol-Heptan oder Methyl-t-butylether-Heptan, um das erwünschte kristalline Alkylcarbamat zu erzeugen.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Alkylcarbamat der Formel
wobei R C₁-C₁₀-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: CF₃, C₃-C₇-Cycloalkyl, CO₂C₁-C₆-Alkyl und NO₂.
So wie hier verwendet, umfaßt die Bezeichnung "Alkyl" diejenigen Alkylgruppen mit einer angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen mit entweder einer geraden, verzweigten oder cyclischen Konfiguration und gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: CF₃, CO₂C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl und NO₂. Beispiele für "Alkyl" sind u.a. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.- und tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Norbornyl und dergleichen. Die Bezeichnung "Aryl" ist definiert als ein Phenyl- oder Naphthylring, der gegebenenfalls substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten an beliebigen verfügbaren Kohlenstoffatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (F, Cl, Br, I), CF₃, CO₂C₁-C₆-Alkyl und NO₂.
Die Bezeichnung inerte Atmosphäre soll eine Argon- oder Stickstoff-Atmosphäre sein, vorzugsweise Stickstoff.
Schema 1 skizziert die Schlüsselschritte bei der Synthese von (–)-6-Chlor-4-cyclopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on (DMP-266). Der Schritt der chiralen Addition ermöglicht die enantioselektive Addition des Cyclopropylacetylids über dem Trifluormethylketon von 1. Der gebildete PMB-geschützte Aminoalkohol 2 wird anschließend von der Schutzgruppe befreit, um den Aminoalkohol 3 zu ergeben. Der Aminoalkohol wird dann mit Chlorformiat und einer Base cyclisiert, um DMP-266 zu ergeben.
SCHEMA 1
Die Cyclisierung des Aminoalkohols 3, um 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on 4 zu erzeugen, ist in dem nachstehenden Schema 2 skizziert. Die Reaktion kann als ein einstufiges Verfahren oder, alternativ, als ein zweistufiges Verfahren mit der möglichen Isolierung des intermediären Carbamats 5, je nach dem verwendeten Chlorformiat, durchgeführt werden. Es wurde gezeigt, daß die Arylchlorformiate weniger stabile Carbamate bilden, so daß, wenn sie mit wäßriger Base behandelt werden, sie in einem einstufigen Verfahren zum Produkt cyclisieren. Alternativ ergibt das Alkylchlorformiat ein Alkylcarbamat, ein Schlüssel-Zwischenprodukt, das isoliert und gereinigt werden kann, bevor der Cyclisierungsschritt durchgeführt wird. Basierend auf der Stabilität der Alkylcarbamate ist ein praktisches zweistufiges Verfahren zur Herstellung von DMP-266 entwickelt worden, das die Bildung des Alkylcarbamat-Zwischenprodukts 5 umfaßt, gefolgt von der Cyclisierung des Carbamats, um das erwünschte Produkt 4 zu ergeben.
SCHEMA 2
Tabelle 1 führt die Lösungsmittel und Basen auf, die bei der Durchführung eines einstufigen Verfahrens mit einem Arylchlorformiat verwendet werden können. Darüber hinaus kann eine Kombination aus den nachstehend aufgeführten Basen verwendet werden und wurde verwendet, wie z.B. Hydrogencarbonat und Hydroxid oder Hydrogencarbonat und Carbonat. Die Reaktion kann als eine einphasige oder zweiphasige Reaktionsmischung durchgeführt werden. Die Base kann zu Beginn der Zugabe des Chlorformiats zugegeben werden oder alternativ nachdem die Arylchlorformiatzugabe beendet ist. Die Base wird vorzugsweise zu Beginn der Arylchlorformiatzugabe zugegeben, um den Chlorwasserstoff zu quenchen, wenn dieser erzeugt wird.
Tabelle 2 führt die Lösungsmittel und Basen auf, die verwendet werden können, wenn ein zweistufiges Verfahren mit einem Alkylchlorformiat durchgeführt wird. Schritt 1 des zweistufigen Verfahrens, die Bildung des Alkylcarbamats, kann als eine einphasige oder zweiphasige Reaktionsmischung durchgeführt werden. Schritt 2 des zweistufigen Verfahrens, der Ringschluß des Alkylcarbamats, kann in den angegebenen Lösungsmitteln mit den aufgeführten Basen durchgeführt werden.

fest: bedeutet fest; wenn eine feste Base in einer wasserfreien Reaktionsmischung verwendet wird, dann folgt nach der Reaktion das Quenchen mit Wasser.
wäßr.: bedeutet eine wäßrige Lösung der Base.

Abkürzungen für die Lösungsmittel: Acetonitril (ACN); C₁-C₆-Alkohol (Alkohol); Dimethylacetamid (DMAC); Methyl-t-butylether (MTBE); N-Methylpyrrolidinon (NMP); Tetrahydrofuran (THF); und Toluol (TOL). Darüber hinaus können Mischungen der genannten Lösungsmittel verwendet werden, um die Reaktion zu optimieren.
Abkürzungen für die Basen: Lithium-, Natrium- und Kaliumhydroxide; Lithium-, Natrium- und Kaliumcarbonate; Lithium-, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonate; Lithium-, Natrium- und Kaliumalkyl (z.B. n-Butyllithium); Lithium-, Natrium- und Kaliumhexamethyldisilazid (z.B. LiHMDS); und Lithiumdiisopropylamid (LDA). Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung veranschaulichen.
Diese Beispiele sind angegeben, um die Erfindung zu veranschaulichen, und sie sollen nicht als den Umfang der Erfindung einschränkend aufgefaßt werden.
BEISPIEL 1
In einen Dreihals-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Stickstoffeinlaß und einem Thermoelement ausgestattet war, wurden der feste Aminoalkohol 3, THF (100 ml) und festes KHCO₃ gegeben. Die resultierende Mischung wurde auf +5°C abgekühlt und anschließend mit 4-Nitrophenylchlorformiat in einer einzigen Charge versetzt. Diese Reaktion ist exotherm. Ein Temperaturanstieg von 4 Grad (Endtemperatur 9°C) wurde beobachtet, als das Nitrophenylchlorformiat sich löste/reagierte. Die Mischung wurde zwei Stunden lang bei 20–25°C gerührt. Eine Probe wurde aus der Charge entnommen und mit ACN und 5% NaHCO₃ verdünnt, um eine gelbe homogene Lösung herzustellen. Die HPLC-Analyse bei 220 nm zeigte Nitrophenol (43%), 4 (49%), Nitrophenylcarbonat (7%) und mehrere kleine Mengen (< 0,3%) an Verunreinigungen. Die Probennahme und Verdünnung auf diese Weise ist für reproduzierbare Daten wichtig. Wenn eine Probe der Charge mit ACN verdünnt und durch HPLC analysiert wird, ist der Hauptpeak der, der von Nitrophenylcarbamat 5 stammt. Dieses wird bei der Zugabe von wäßriger Base in 4 umgewandelt.
Die Reaktion wurde durch Zugabe von wäßr. K₂CO₃ (10 g in 150 ml H₂O) gequencht. Die resultierende zweiphasige Mischung wurde zwei Stunden lang kräftig bei 25°C gerührt. Anschließend wurde MTBE (100 ml) zugegeben, die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit 5%igem wäßrigem K₂CO₃ (2 × 50 ml) und H₂O (2 × 50 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde auf Ethanol (EtOH) oder Isopropanol (IPA) umgestellt und das Produkt aus EtOH oder IPA und Wasser umkristallisiert. Siehe die Beispiele 10 und 11.
BEISPIEL 2
In einen Dreihals-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einer N₂-Leitung und einem Thermoelement ausgestattet war, wurden der feste Aminoalkohol 12, MTBE (100 ml) und wäßr. K₂CO₃ (10 g in 120 ml H₂O, 3 Äquiv.) zugegeben. Festes 4-Nitrophenylchlorformiat wurde bei 25°C in einer einzigen Charge zugegeben. Die Mischung wurde zwei Stunden lang bei 20–25°C gerührt. An diesem Punkt wurde die zweiphasige Mischung 3 Stunden lang auf 50°C erhitzt, um die Umwandlung von Nitrophenylcarbonat in Nitrophenol zu bewirken. Nach dem Abkühlen auf 25°C wurden die Schichten getrennt, und die MTBE-Schicht wurde mit wäßr. K₂CO₃ (10 g in 150 ml H₂O in zwei 75-ml-Portionen) und anschließend mit Wasser (2 × 50 ml) extrahiert. An diesem Punkt wurde das Lösungsmittel der Mischung auf EtOH/IPA umgestellt und die Mischung wie in den Beispielen 10 und 11 angegeben kristallisiert.
BEISPIEL 3
In einen Dreihals-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einer Stickstoffleitung und einem Thermoelement ausgestattet war, wurden der feste Aminoalkohol 3, MTBE (500 ml) und wäßriges KHCO₃ (45 g in 654 ml H₂O) zugegeben. Festes 4-Nitrophenylchlorformiat wurde in 4 Chargen bei 25°C zugegeben. Während der Zugabe wurde der Lösungs-pH überwacht. Der pH-Wert wurde während der Reaktion zwischen 8,5 und 4 gehalten und lag schließlich bei 8,0. Die Mischung wurde zwei Stunden lang bei 20–25°C gerührt. Wäßriges KOH (2 N) wurde innerhalb von 20 Minuten zugegeben, bis der pH-Wert der wäßrigen Schicht 11,0 erreichte.
Die Schichten wurden getrennt, und die MTBE-Schicht wurde mit pH-7-Puffer (500 ml) und Salzlösung (500 ml) gewaschen. An diesem Punkt wurde das Lösungsmittel der Mischung auf EtOH/IPA umgestellt und die Mischung wie in den Beispielen 10 und 11 wiedergegeben kristallisiert.
BEISPIEL 4
In einen Dreihals-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einer Stickstoffleitung und einem Thermoelement ausgestattet war, wurden der feste Aminoalkohol 3, MTBE (500 ml) und wäßriges KHCO₃ (45 g in 654 ml H₂O) zugegeben. Festes 4-Nitrophenylchlorformiat wurde in 4 Chargen bei 25°C zugegeben. Während der Zugabe wurde der Lösungs-pH überwacht. Der pH-Wert wurde während der Reaktion zwischen 8,5 und 4 gehalten und betrug schließlich 8,0. Die Mischung wurde zwei Stunden lang bei 20–25°C gerührt. Wäßriges KOH (2 N) wurde innerhalb von 20 Minuten zugegeben, bis der pH-Wert der wäßrigen Schicht 11,0 erreichte.
Die Schichten wurden getrennt, und zu der MTBE-Schicht wurden 500 ml Salzlösung hinzugegeben. 0,1 N Essigsäure wurde zugegeben, bis der pH-Wert 6–7 betrug. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase mit Salzlösung (500 ml) gewaschen. An diesem Punkt wurde das Lösungsmittel der Mischung auf EtOH/IPA umgestellt und die Mischung wie in den Beispielen 10 und 11 wiedergegeben kristallisiert.
BEISPIEL 5
Schritt A: Herstellung des Carbamats 5
Ein 500-ml-Dreihals-Rundkolben wurde mit einem über Kopf angebrachten Rührer, einem Temperaturfühler und einer Stickstoffleitung ausgestattet. Der Aminoalkohol 3 (35,38 mmol, 10,25 g) und MTBE (100 ml) wurden zugegeben, wobei eine helle Aufschlämmung gebildet wurde. Das Wasser (100 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Kaliumhydrogencarbonat (2 Äquiv., 7,08 g). Methylchlorformiat (2 Äquiv., 5,46 ml) wurde durch eine Spritze zugegeben, und die zweiphasige Mischung wurde bei 20–25°C kräftig gerührt. Proben wurden durch HPLC untersucht, bis < 0,5% Aminoalkohol 3 verblieben waren (etwa 8,5 Stunden). Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Salzlösung (100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde eine Lösungsmittelumstellung (50–60°C unter Vakuum) hin zu einer MTBE-Heptan-Mischung (etwa 5 Vol.-% MTBE, gemessen durch ¹H-NMR) mit einem Gesamtvolumen von 102 ml (10 ml/g Ausgangsmaterial) durchgeführt. Das Methylcarbamat 5 kristallisierte während der Lösungsmittelumstellung leicht aus. Nach der etwa 30 minütigen Alterung der Aufschlämmung bei 20–25°C wurde das Material abfiltriert. Der Feststoff wurde mit den Stammlösungen und anschließend mit einem Filterkuchenvolumen Heptan gewaschen. Das trockene Methylcarbamat 5 wurde in 92%iger Ausbeute isoliert (11,32 g). 1–2% gingen an die Stammlösungen verloren.
Schritt B: Herstellung der ringgeschlossenen Verbindung 4
Ein 500-ml-3-Hals-Rundkolben wurde mit einem über Kopf angebrachten Rührer, einem Temperaturfühler und einer Stickstoffleitung ausgestattet. Das Methylcarbamat 5 (32,55 mmol, 11,32 g) wurde in MTBE (170 ml) gelöst. LiO^tBu (1 Äquiv., 32,6 ml) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde sofort eine Aufschlämmung. Die Aufschlämmung dünnte mit der Zeit aus und war nach 30 Minuten eine klare gelbe Lösung. Die Reaktionsmischung wurde bei 20–25°C gealtert. Die Reaktion wurde durch HPLC beobachtet. Nach 8 Stunden waren < 1% Methylcarbamat 5 verblieben. Nach etwa 16 Stunden waren weniger als 0,3% Methylcarbamat 5 verblieben. Die Reaktion wurde in 0,5 N HCl (150 ml) gequencht. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Salzlösung (150 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die HPLC-Analysenausbeute betrug 96,0% 4. Das Lösungsmittel des Materials wurde zur Vorbereitung einer EtOH-Wasser-Kristallisation auf EtOH umgestellt. Siehe die Beispiele 10 und 11.
BEISPIEL 6
Schritt A: Herstellung des Carbamats 5
Nacharbeiten des wie in Beispiel 5, Schritt A, wiedergegebenen Verfahrens, wobei jedoch Toluol als das Lösungsmittel verwendet wird, und Isolierung des Carbamats aus einer Toluol-Heptan-Mischung.
Schritt B: Herstellung der ringgeschlossenen Verbindung 4
Nacharbeiten des wie in Beispiel 5, Schritt B, wiedergegebenen Verfahrens, wobei jedoch Toluol als das Lösungsmittel verwendet wird, und Isolierung des Produkts 4 durch Kristallisation aus einer Toluol-Heptan-Mischung.
BEISPIEL 7
Schritt A: Herstellung des Carbamats 5
Ein 500-ml-3-Hals-Rundkolben wurde mit einem über Kopf angebrachten Rührer, einem Temperaturfühler und einer Stickstoffleitung ausgestattet. Der Aminoalkohol 3 (35,38 mmol, 10,25 g) und MTBE (100 ml) wurden zugegeben, wobei sich eine helle Aufschlämmung bildete. Das Wasser (100 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Kaliumhydrogencarbonat (2 Äquiv., 7,08 g). Ethylchlorformiat (2 Äquiv., 6,76 ml) wurde durch eine Spritze zugegeben, und die zweiphasige Mischung wurde bei 20–25°C kräftig gerührt. Proben wurden durch HPLC analysiert, bis < 2% Aminoalkohol 3 verblieben waren (etwa 30 Stunden). Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Salzlösung (100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde eine Lösungsmittelumstellung (50–60°C unter Vakuum) hin zu einer MTBE-Heptan-Mischung (etwa 5 Vol.-% MTBE, gemessen durch ¹H-NMR) mit einem Gesamtvolumen von 102 ml (10 ml/g Ausgangsmaterial) durchgeführt. Das Ethylcarbamat 5 kristallisierte während der Lösungsmittelumstellung leicht aus. Nach der etwa 30 minütigen Alterung der Aufschlämmung bei 20–25°C wurde das Material abfiltriert. Der Feststoff wurde mit den Stammlösungen und anschließend mit einem Filterkuchenvolumen Heptan gewaschen. Das trockene Ethylcarbamat 5 wurde in 92%iger Ausbeute isoliert (11,77 g). 1–2% gingen an die Stammlösungen verloren.
Schritt B: Herstellung der ringgeschlossenen Verbindung 4
Ein 500-ml-3-Hals-Rundkolben wurde mit einem über Kopf angebrachten Rührer, einem Temperaturfühler und einer Stickstoffleitung ausgestattet. Das Ethylcarbamat 5 (32,55 mmol, 11,32 g) wurde in MTBE (170 ml) gelöst. LiO^tBu (1 Äquiv., 32,6 ml) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde sofort eine Aufschlämmung. Die Aufschlämmung dünnte mit der Zeit aus und war nach 30 Minuten eine klare gelbe Lösung. Die Reaktionsmischung wurde bei 20–25°C gealtert. Die Reaktion wurde durch HPLC beobachtet. Nach 26 Stunden waren < 1% Ethylcarbamat 5 verblieben. Die Reaktion wurde in 0,5 N HCl (150 ml) gequencht. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Salzlösung (150 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die HPLC-Analysenausbeute betrug 96,0% 4. Das Lösungsmittel des Materials wurde zur Vorbereitung einer EtOH-Wasser-Kristallisation auf EtOH umgestellt. Siehe die Beispiele 10 und 11.
BEISPIEL 8
Schritt A: Herstellung des Carbamats 5
Nacharbeiten des wie in Beispiel 7, Schritt A, wiedergegebenen Verfahrens, wobei jedoch Toluol als das Lösungsmittel verwendet wird, und Isolierung des Carbamats aus einer Toluol-Heptan-Mischung.
Schritt B: Herstellung der ringgeschlossenen Verbindung 4
Nacharbeiten des wie in Beispiel 7, Schritt B, wiedergegebenen Verfahrens, wobei jedoch Toluol als das Lösungsmittel verwendet wird, und Isolierung des Produkts 4 durch Kristallisation aus einer Toluol-Heptan-Mischung.
BEISPIEL 9
Schritt A: Herstellung des Carbamats 5
Nacharbeiten des wie in Beispiel 7, Schritt A, wiedergegebenen Verfahrens.
Schritt B: Herstellung der ringgeschlossenen Verbindung 4
Ein 500-ml-3-Hals-Rundkolben wurde mit einem über Kopf angebrachten Rührer, einem Temperaturfühler und einer Stickstoffleitung ausgestattet. Das Ethylcarbamat 5 (32,55 mmol, 11,32 g) wurde in MTBE (170 ml) gelöst. nBuLi (1 Äquiv., 13,0 ml) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei 20–25°C gealtert. Die Reaktion wurde durch HPLC beobachtet. Nach 30 Stunden waren < 1% Ethylcarbamat 5 verblieben. Die Reaktion wurde in pH-7-Pufferlösung (150 ml) gequencht. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Salzlösung (150 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die HPLC-Analysenausbeute betrug 96,0% 4. Das Lösungsmittel des Materials wurde zur Vorbereitung einer EtOH-Wasser-Kristallisation auf EtOH umgestellt. Siehe die Beispiele 10 und 11.
BEISPIEL 10
Kontrolliertes Anti-Lösungsmittel-Zugabe-Kristallisationsverfahren
400 g DMP-266-Ausgangsmaterial werden in 2,400 l Ethanol gelöst. Die Lösung wird filtriert, um Fremdstoffe zu entfernen. 2,088 l entionisiertes (EI) Wasser werden innerhalb von 30 bis 60 Minuten zu der Lösung hinzugegeben. 20 g DMP-266-Impfmaterial werden zu der Lösung hinzugegeben. Das Impfbett wird 1 Stunde lang gealtert. Zur Vermischung der Aufschlämmung ist die Verwendung von Intermig-Rührern bevorzugt. Falls erforderlich (durch die Gegenwart von extrem langen Kristallen oder einer dicken Aufschlämmung) wird die Aufschlämmung 15–60 Sekunden lang naß gemahlen. 1,512 l EI Wasser werden innerhalb von 4 bis 6 Stunden zu der Aufschlämmung hinzugegeben. Falls erforderlich (durch die Gegenwart von extrem langen Kristallen oder einer dicken Aufschlämmung) wird die Aufschlämmung 15 bis etwa 60 Sekunden lang während der Zugabe naß gemahlen. Die Aufschlämmung wird 1 bis 3 Stunden lang gealtert, bevor sie innerhalb von 3 Stunden auf 10°C abgekühlt wird. Die Aufschlämmung wird 2 bis 16 Stunden lang gealtert, bis die Produktkonzentration im Überstand konstant bleibt. Die Aufschlämmung wird filtriert, um einen kristallinen nassen Filterkuchen zu isolieren. Der nasse Filterkuchen wird mit 1 bis 2 Bettvolumen 40%igem Ethanol in Wasser und anschließend zweimal mit jeweils 2 l EI Wasser gewaschen. Der gewaschene nasse Filterkuchen wird unter Vakuum bei 50°C getrocknet.
BEISPIEL 11
Halbkontinuierliches Rückstandskristallisationsverfahren
400 g DMP-266-Ausgangsmaterial werden in 2,400 l Ethanol gelöst. Eine Rückstandsaufschlämmung wird durch Vermischen von 20 g DMP-266 in 0,3 l 40%igem (Vol./Vol.) Ethanol in Wasser erzeugt. Die gelöste Charge und 3,6 l EI Wasser werden gleichzeitig mit konstanten Geschwindigkeiten innerhalb von 6 Stunden zu der Rückstandsaufschlämmung hinzugegeben, um im Kristallisator eine konstante Lösungsmittelzusammensetzung aufrechtzuerhalten. Die Verwendung von Intermig-Rührern während der Kristallisation ist bevorzugt. Während dieser Zugabe wird die Aufschlämmung naß gemahlen, wenn die Länge der Kristalle zu lang wird oder die Aufschlämmung zu dick wird. Die Aufschlämmung wird innerhalb von 3 Stunden auf etwa 10°C abgekühlt. Die Aufschlämmung wird 2 bis 16 Stunden lang gealtert, bis die Produktkonzentration in dem Überstand konstant bleibt. Die Aufschlämmung wird filtriert, um einen kristallinen nassen Filterkuchen zu isolieren. Der nasse Filterkuchen wird mit 1 bis 2 Bettvolumen 40%igem Ethanol in Wasser und dann zweimal mit jeweils 2 l EI Wasser gewaschen. Der gewaschene nasse Filterkuchen wird bei 50°C unter Vakuum getrocknet.

Claims

Ein Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons der Formel
umfassend die Schritte: 1) Zugabe eines Arylchlorformiats zu einer gerührten Mischung eines Aminoalkohols der Formel
in einem organischen Lösungsmittel mit einer Base bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 25°C unter einer inerten Atmosphäre, um ein Carbamat-Zwischenprodukt der Formel
zu erzeugen, wobei R die Arylseitenkette des Chlorformiats bedeutet, die als Phenyl oder Naphthyl definiert ist, das gegebenenfalls substituiert ist mit ein, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (F, Cl, Br, I), CF₃, CO₂C₁-C₆-Alkyl und NO₂, 2) Rühren der Reaktionsmischung bei etwa 20°C bis etwa 25°C etwa 1 bis etwa 6 Stunden lang, um die Bildung des Carbamat-Zwischenprodukts zu vervollständigen, 3) Quenchen der Reaktion mit Wasser oder einer wäßrigen Base, um eine zweiphasige Lösung zu erzeugen, die das 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on in der organischen Lösungsmittelphase enthält, 4) Rühren der zweiphasigen Mischung bei etwa 20°C bis etwa 50°C etwa 1 bis etwa 6 Stunden lang, um die Cyclisierung zum 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on zu vervollständigen, und 5) Isolieren des 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons aus der organischen Phase.
Das wie in Anspruch 1 wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, bei dem die Base definiert ist als ein Feststoff oder eine Lösung aus KOH, NaOH, LiOH, K₂CO₃, Na₂CO₃, Li₂CO₃, KHCO₃, NaHCO₃, LiHCO₃ oder eine Kombination der genannten Basen.
Das wie in Anspruch 2 wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, bei dem das organische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Methyl-t-butylether, Toluol, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidinon oder einer Kombination aus den genannten Lösungsmitteln.
Das wie in Anspruch 3 wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, bei dem die Arylgruppe des Arylchlorformiats definiert ist als Phenylchlorformiat, wobei das Phenyl gegebenenfalls substituiert ist mit ein, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (F, Cl, Br, I), CF₃ und NO₂.
Das wie in Anspruch 4 wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, bei dem die Base definiert ist als ein Feststoff oder eine Lösung aus KOH, NaOH, K₂CO₃, Na₂CO₃, KHCO₃, NaHCO₃ oder eine Kombination aus diesen Basen.
Das wie in Anspruch 5 wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, bei dem die Arylgruppe des Arylchlorformiats als 4-Nitrophenylchlorformiat definiert ist.
Ein Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons der Formel
umfassend die Schritte: 1) Zugabe von 4-Nitrophenylchlorformiat chargenweise zu einer gerührten Mischung eines Aminoalkohols der Formel
in Methyl-tert.-butylether mit einer wäßrigen KHCO₃-Lösung bei einer Temperatur von etwa 25°C unter einer Stickstoffatmosphäre, wobei ein pH-Wert von etwa 8,5 bis 4 aufrechterhalten wird, um ein Carbamat-Zwischenprodukt der Formel
zu erzeugen, 2) Rühren der Reaktionsmischung bei etwa 20°C bis etwa 25°C etwa 2 Stunden lang, um die Bildung des Carbamat-Zwischenprodukts zu vervollständigen, 3) Quenchen der Reaktion mit wäßriger KOH bis zu einem pH-Wert von etwa 11 und Zugabe von Wasser, um eine zweiphasige Mischung zu erzeugen, die das 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on in der organischen Lösungsmittelphase enthält, 4) Isolieren des 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons aus der organischen Phase.
Ein Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons der Formel
umfassend die Schritte: 1) Zugabe eines Arylchlorformiats zu einer gerührten Mischung eines Aminoalkohols der Formel
in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 25°C unter einer inerten Atmosphäre, um ein Carbamat-Zwischenprodukt der Formel
zu erzeugen, wobei R die Arylseitenkette des Chlorformiats bedeutet, die als Phenyl oder Naphthyl definiert ist, das gegebenenfalls substituiert ist mit ein, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (F, Cl, Br, I), CF₃, CO₂C₁-C₆-Alkyl und NO₂, 2) Rühren der Reaktionsmischung bei etwa 20°C bis etwa 25°C etwa 1 bis etwa 6 Stunden lang, um die Bildung des Carbamat-Zwischenprodukts zu vervollständigen, 3) Quenchen der Reaktion mit einer wäßrigen Base, um eine zweiphasige Lösung zu erzeugen, die das 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on in der organischen Lösungsmittelphase enthält, 4) Rühren der zweiphasigen Mischung bei etwa 20°C bis etwa 50°C etwa 1 bis etwa 6 Stunden lang, um die Cyclisierung zum 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on zu vervollständigen, und 5) Isolieren des 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons aus der organischen Phase.
Das wie in Anspruch 8 wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, bei dem die Base definiert ist als ein Feststoff oder eine Lösung aus KOH, NaOH, LiOH, K₂CO₃, Na₂CO₃, Li₂CO₃, KHCO₃, NaHCO₃, LiHCO₃ oder eine Kombination der genannten Basen.
Das wie in Anspruch 9 wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, bei dem das organische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Methyl-t-butylether, Toluol oder einer Kombination aus den genannten Lösungsmitteln.
Das wie in Anspruch 10 wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, bei dem die Arylgruppe des Arylchlorformiats definiert ist als Phenylchlorformiat, wobei das Phenyl gegebenenfalls substituiert ist mit ein, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen (F, Cl, Br, I), CF₃ und NO₂.
Das wie in Anspruch 11 wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, bei dem die Base definiert ist als ein Feststoff oder eine Lösung aus KOH, NaOH, K₂CO₃, Na₂CO₃, KHCO₃, NaHCO₃ oder eine Kombination aus diesen Basen.
Das wie in Anspruch 12 wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, bei dem die Arylgruppe des Arylchlorformiats als 4-Nitrophenylchlorformiat definiert ist.
Ein Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons der Formel
umfassend die Schritte: 1) Zugabe eines Arylchlorformiats zu einer gerührten Mischung eines Aminoalkohols der Formel
in einem ersten organischen Lösungsmittel mit einer ersten Base bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 25°C unter einer inerten Atmosphäre, um ein Carbamat-Zwischenprodukt der Formel
zu erzeugen, wobei R die Alkylseitenkette des Chlorformiats bedeutet, die als C₁-C₁₀-Alkyl definiert ist, gegebenenfalls substituiert mit ein, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: CF₃, C₃-C₇-Cycloalkyl, CO₂C₁-C₆-Alkyl und NO₂, 2) Rühren der Reaktionsmischung bei etwa 20°C bis etwa 25°C etwa 1 bis etwa 30 Stunden lang, um die Bildung des Carbamat-Zwischenprodukts zu vervollständigen, 3) Isolieren der organischen Phase, die das Alkylcarbamat enthält, 4) Abdestillieren von etwa 90% bis etwa 95% des ersten organischen Lösungsmittels im Vakuum und Zugabe eines Gegenlösungsmittels, um das feste Alkylcarbamat zu isolieren, 5) Zugabe eines zweiten organischen Lösungsmittel zu dem festen Alkylcarbamat, um eine Alkylcarbamatlösung zu bilden, 6) Umsetzung der Alkylcarbamatlösung mit einer zweiten Base bei einem Temperaturbereich von etwa 20°C bis etwa 25°C etwa 2 Stunden bis etwa 30 Stunden lang, um das 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on zu erzeugen, 7) Quenchen der Reaktionsmischung mit einer Säure, um eine zweiphasige Lösung zu erzeugen, die das 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on in der organischen Lösungsmittelphase enthält, 8) Isolieren des 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons aus der organischen Phase.
Das wie in Anspruch 14 wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, bei dem die erste Base definiert ist als ein Feststoff oder eine Lösung aus KOH, NaOH, LiOH, K₂CO₃, Na₂CO₃, Li₂CO₃, KHCO₃, NaHCO₃, LiHCO₃ oder eine Kombination der genannten Basen.
Das wie in Anspruch 15 wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, bei dem das erste organische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Methyl-t-butylether, Toluol, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder einer Kombination aus den genannten Lösungsmitteln.
Das wie in Anspruch 16 wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, bei dem das Gegenlösungsmittel Heptan ist.
Das wie in Anspruch 17 wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, bei dem das zweite organische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Methyl-t-butylether, Toluol, Tetrahydrofuran, C₁-C₆-Alkanol oder einer Kombination aus den genannten Lösungsmitteln.
Das wie in Anspruch 18 wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, bei dem die zweite Base definiert ist als ein Feststoff oder eine Lösung aus KOC₁-C₆-Alkyl, NaOC₁-C₆-Alkyl, LiOC₁-C₆-Alkyl, KC₁-C₆-Alkyl, NaC₁-C₆-Alkyl, LiC₁-C₆-Alkyl, KHMDS, NaHMDS, LiHMDS, LDA oder eine Kombination aus den genannten Basen.
Das wie in Anspruch 19 wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, bei dem die Säure ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: HCl, HNO₃, H₂SO₄ und CH₃CO₂H.
Das wie in Anspruch 20 wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, umfassend den zusätzlichen Schritt: Umkristallisation des in Schritt 4 erzeugten Alkylcarbamats aus Toluol-Heptan oder Methyl-t-butylether-Heptan, um das erwünschte kristalline Alkylcarbamat zu erzeugen.
Das wie in Anspruch 21 wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, bei dem das Alkylchlorformiat definiert ist als Methyl- oder Ethylchlorformiat.
Das wie in Anspruch 22 wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, bei dem das organische Lösungsmittel (oder die Lösungsmittelmischung) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Methyl-t-butylether, Methyl-t-butylether und Tetrahydrofuran, und Methyl-t-butylether und Ethanol.
Das wie in Anspruch 23 wiedergegebene Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons, bei dem die Base definiert ist als ein Feststoff oder eine Lösung aus KHCO₃ und KOH, KHCO₃ und K₂CO₃, oder KHCO₃ und LiO^tBu.
Ein Alkylcarbamat der Formel
wobei R C₁-C₁₀-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls substituiert ist mit ein, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: CF₃, C₃-C₇-Cycloalkyl, CO₂C₁-C₆-Alkyl und NO₂.