EA001784B1

EA001784B1 - Эффективный синтез 1,4-дигидро 2н-3,1-бензоксазин-2-она

Info

Publication number: EA001784B1
Application number: EA199900736A
Authority: EA
Inventors: Лайза Ф. Фрей; Ричард Д. Тилльер; Эдвард Дж. Дж. Грабовски
Original assignee: Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date: 1997-02-12
Filing date: 1998-02-09
Publication date: 2001-08-27
Also published as: DE69829956D1; AU6152598A; EP0968197B1; AR011128A1; EA199900736A1; SK108999A3; BR9807213A; TW480253B; ES2239798T3; DE69829956T2; ATE294165T1; EP0968197A1; HRP980056A2; WO1998034928A1; CN1073992C; CN1246852A

Abstract

Эффективный способ получения (-)-6-хлор-4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она, известного также под названием DMP-266, являющегося ингибитором обратной транскриптазы, осуществляемый путем реакции циклизации промежуточного продукта, представляющего собой аминоспирт, с алкилхлорформиатом или арилхлорформиатом и основанием.

Description

Ключевой стадией в синтезе ингибитора обратной транскриптазы (ревертазы), (-)-6-хлор4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4дигидро-2Н-3,1 -бензоксазин-2-она, известного также под названием ΏΜΡ-266, является циклизация аминоспирта с помощью фосгена.

Синтез ΏΜΡ-266 и структурно подобных ингибиторов обратной транскриптазы описан в патенте США 5519021 и в соответствующей заявке РСТ АО 95/20389, опубликованной 3 августа 1995 г. Кроме того, асимметричный синтез энантиомерного бензоксазинона путем добавления высокоэнантиоизбирательного ацетилинида и последовательность циклизации описаны Томпсоном и др. (ТЕошрзоп е! а1.) в Те1гаЕебгоп РеИег8 1995, 36, 8937-8940, а также в международной публикации АО 96/37457 от 28 ноября 1 996 г.

Настоящее изобретение описывает эффективный способ циклизации аминоспирта формулы

с помощью хлорформиата и основания в растворителе, для получения 1,4-дигидро-2Н-3,1 бензоксазин-2-она

В этом способе циклизации применяется арил- или алкилхлорформиат и не используется фосген, который представляет собой токсичный и очень опасный газ, требующий особого обращения.

Настоящее изобретение касается эффективного способа циклизации аминоспирта формулы

Настоящее изобретение описывает эффективный способ получения 1,4-дигидро-2Н-3,1 бензоксазин-2-она формулы

включающий в себя следующие стадии:

1) добавление арилхлорформиата к перемешиваемой смеси аминоспирта формулы

в органическом растворителе с основанием при температуре примерно от 0 до 25°С в атмосфере инертного газа для получения промежуточного карбамата формулы

в которой К представляет собой арильную боковую цепь хлорформиата;

2) перемешивание реакционной смеси при температуре примерно от 20 до 25°С в течение примерно от 1 до 6 ч для завершения образования промежуточного карбамата;

3) гашение реакции водой или водным основанием для получения двухфазного раствора, содержащего 1,4-дигидро-2Н-3,1 -бензоксазин-2он в фазе органического растворителя;

4) перемешивание двухфазной смеси при температуре примерно от 20 до 50°С в течение примерно от 1 до 6 ч для завершения циклизации до 1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она, и

5) выделение 1,4-дигидро-2Н-3,1 -бензоксазин-2-она из органической фазы.

Способ получения 1,4-дигидро-2Н-3,1 бензоксазин-2-она, стадии которого перечислены выше, в котором арильная группа арилхлорформиата определяется как фенил или нафтил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (Р, С1, Вг, I), СР₃, СО₂С₁-С₆-алкила и ΝΟ₂. Пример, включающий арилхлорформиаты, применяющиеся в данном способе, определяется как фенилхлорформиат, в котором фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (Р, С1, Вг, I), СР₃и ΝΟ₂. Предпочтительный арилхлорформиат, применяющийся в данном способе, представляет собой 4-нитрофенилхлорформиат.

Способ получения 1,4-дигидро-2Н-3,1бензоксазин-2-она, стадии которого перечислены выше, в котором основание определяется как твердое вещество или раствор КОН, ΝαΟΗ, ЫОН, К₂СОз, Να₂0θ3, Ь1₂СОз, КНСОз, ХаНСОз, Ь1НСО₃ или комбинация указанных оснований. Способ получения 1,4-дигидро-2Н-3,1бензоксазин-2-она, стадии которого перечислены выше, в котором предпочтительное основание определяется как твердое вещество или раствор КОН, ΝαΟΗ, К₂СО₃, Ха₂СО₃, КНСО₃, ХаНСО₃ или комбинация указанных оснований.

Способ получения 1,4-дигидро-2Н-3,1бензоксазин-2-она, стадии которого перечислены выше, в котором органический растворитель выбран из группы, состоящей из метил-ΐбутилового эфира, толуола, тетрагидрофурана, ацетонитрилдиметилацетамида, Ν-метилпирролидинона или комбинации этих растворителей.

Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является способ получения 1,4-дигидро-2Н-3,1 -бензоксазин-2она формулы

включающий в себя следующие стадии:

1) добавление 4-нитрофенилхлорформиата порциями к перемешиваемой смеси аминоспирта формулы

в метилтретбутиловом эфире с водным раствором КНСО₃ при температуре около 25°С в атмосфере азота, при поддерживании значения рН между 8,5 и 4, чтобы получить промежуточный карбамат формулы

2) перемешивание реакционной смеси при температуре примерно от 20 до 25°С в течение примерно 2 ч для завершения образования промежуточного карбамата;

3) гашение реакции водным КОН до рН около 11 и добавление воды для получения двухфазной смеси, содержащей 1,4-дигидро-2Н

3,1-бензоксазин-2-он в фазе органического растворителя;

4) выделение 1,4-дигидро-2Н-3,1бензоксазин-2-она из органической фазы.

Способ получения 1,4-дигидро-2Н-3,1бензоксазин-2-она формулы

включающий в себя следующие стадии:

в органическом растворителе при температуре примерно от 0 до 25°С в атмосфере инертного газа для получения промежуточного карбамата формулы

3) гашение реакции водным основанием для получения двухфазного раствора, содержащего 1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она, в фазе органического растворителя;

4) перемешивание двухфазной смеси при температуре примерно от 20 до 50°С в течение примерно от 1 до 6 ч для завершения циклизации до 1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она; и

5) выделение 1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она из органической фазы.

Способ получения 1,4-дигидро-2Н-3,1бензоксазин-2-она, стадии которого перечислены выше, в котором арильная группа арилхлорформиата определяется как фенил или нафтил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (Г, С1, Вг, I), СР₃, СО₂С1-С₆-алкила и ΝΟ₂.

Способ получения 1,4-дигидро-2Н-3,1бензоксазин-2-она, стадии которого перечислены выше, в котором основание определяется как твердое вещество или раствор КОН, ΝαΟΗ,

ЕЮН, К₂СОз, ЖСОэ, Ь12СОз, КНСОз, КаНСОз, Ь1НСО₃ или комбинация указанных оснований.

Способ получения 1,4-дигидро-2Н-3,1бензоксазин-2-она, стадии которого перечислены выше, в котором органический растворитель выбран из группы, состоящей из метил-ΐбутилового эфира, толуола или комбинации указанных растворителей.

Способ получения 1,4-дигидро-2Н-3,1бензоксазина-2-она, стадии которого перечислены выше, в котором арильная группа арилхлорформиата определяется как фенилхлорформиат, в котором необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (Г, С1, Вг, I), СР₃ и ΝΟ₂.

Способ получения 1,4-дигидро-2Н-3,1бензоксазин-2-она, стадии которого перечислены выше, в котором основание определяется как твердое вещество или раствор КОН, КаОН, К₂СО₃, Ка₂СО₃, КНСО₃, КаНСО₃ или комбинация указанных оснований.

Способ получения 1,4-дигидро-2Н-3,1бензоксазин-2-она, стадии которого перечислены выше, в котором арильная группа арилхлорформиата определяется как 4-нитрофенилхлорформиат.

Другой предмет настоящего изобретения представляет собой способ получения 1,4дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она формулы

включающий в себя следующие стадии:

1) добавление алкилхлорформиата к перемешиваемой смеси аминоспирта формулы

в первом органическом растворителе с первым основанием при температуре примерно от 0 до 25 °С в атмосфере инертного газа для получения промежуточного карбамата формулы

в которой В представляет собой алкильную боковую цепь хлорформиата;

2) перемешивание реакционной смеси при температуре примерно от 20 до 25 °С в течение примерно от 1 до 30 ч для завершения образования промежуточного карбамата;

3) выделение органической фазы, содержащей алкилкарбамат;

4) дистилляция примерно от 90 до 95% первого органического растворителя в вакууме и добавление противорастворителя для выделения твердого алкилкарбамата;

5) добавление второго органического растворителя к твердому алкилкарбамату для получения раствора алкилкарбамата;

6) осуществление реакции раствора алкилкарбамата со вторым основанием в интервале температур примерно от 20 до 25°С в течение примерно от 2 до 30 ч для получения 1,4дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она;

7) гашение реакционной смеси кислотой для получения двухфазного раствора, содержащего 1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он в фазе органического растворителя;

8) выделение 1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она из органической фазы.

Способ получения 1 ,4-дигидро-2Н-3,1 бензоксазин-2-она, стадии которого перечислены выше, в котором алкильная группа алкилхлорформиата определяется как С₁-С₁₀-алкил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (Г, С1, Вг, I), СР₃, С₃С₇-циклоалкила, СО₂С₁-С₆-алкила и ΝΟ₂. Примерами алкилхлорформиатов, используемых в способе получения 1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она, стадии которого перечислены выше, являются метил- или этилхлорформиат.

Способ получения 1,4-дигидро-2Н-3,1 бензоксазин-2-она, стадии которого перечислены выше, в котором первое основание определяется как твердое вещество или раствор КОН, КаОН. ЕЮН, К2СО3, Ка2СО3, Είζ^, КНСО3, КаНСО₃, Ь1НСО₃ или комбинация указанных оснований. Способ получения 1,4-дигидро-2Н3,1 -бензоксазин-2-она, стадии которого перечислены выше, в котором второе основание определяется как твердое вещество или раствор КОС₁-С₆-алкила, КаОС₁-С₆-алкила, Ь1ОС₁-С₆алкила, КС₁-С₆-алкила, КаС₁-С₆-алкила, Ь1С₁С₆-алкила, КНМБ8, КаНМВ8, ЫНМВЗ, РОЛ или комбинация указанных оснований.

Способ получения 1,4-дигидро-2Н-3,1 бензоксазин-2-она, стадии которого перечислены выше, в котором первый органический растворитель выбран из группы, состоящей из метил-1-бутилового эфира, толуола, тетрагидрофурана, ацетонитрила или комбинации вышеуказанных растворителей. Способ получения 1,4дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она, стадии которого перечислены выше, в котором противорастворитель представляет собой гептан. Способ получения 1 ,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин2-она, стадии которого перечислены выше, в котором второй органический растворитель выбран из группы, состоящей из метил-ΐбутилового эфира, толуола, тетрагидрофурана, С_гС₆-алканола или комбинации вышеуказанных растворителей.

Способ получения 1,4-дигидро-2Н-3,1 бензоксазин-2-она, стадии которого перечислены выше, в котором кислота выбрана из группы, состоящей из НС1, НЫО₃, Н₂8О₄ и СН₃СО₂Н.

Способ получения 1,4-дигидро-2Н-3,1 бензоксазин-2-она, стадии которого перечислены выше, включающий в себя следующую дополнительную стадию: кристаллизация алкилкарбамата, полученного на стадии 4, из толуолагептана или метил-1-бутилового эфира-гептана, для получения кристаллического алкилкарбамата.

Еще одним предметом настоящего изобретения является алкилкарбамат формулы

в которой К представляет собой С₁-С₁₀-алкил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (Е, С1, Вг, I), СЕ₃, С₃С₇-циклоалкила, СО₂С₁-С₆-алкила и ΝΟ₂.

В данном описании термин «алкил» включает в себя алкильные группы с указанным количеством атомов углерода, имеющие либо прямую, либо разветвленную, либо циклическую конфигурацию, которые необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена (Е, С1, Вг, I), СЕ₃, СО₂С₁С₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила и ΝΟ₂. Примеры «алкила» включают в себя метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил и им подобные. Термин «арил» определяется как фенильное или нафтильное кольцо, которое необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, с любым имеющимся количеством атомов углерода, выбранными из группы, состоящей из галогена (Е, С1, Вг, I), СЕ₃, СО₂С₁-С₆-алкила и ΝΟ₂.

Под термином «атмосфера инертного газа» понимают атмосферу аргона или азота, предпочтительно азота.

На схеме 1 показаны ключевые стадии синтеза (-)-6-хлор-4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2Н-3,1 -бензоксазин-2она (ΌΜΡ-266). Стадия хирального добавления позволяет осуществлять энантиоизбирательное добавление циклопропилацетилинида через трифторметилкетон соединения 1. Получают РМВ-защищенный аминоспирт 2, а затем эту защиту снимают и получают аминоспирт 3. Затем этот аминоспирт подвергают циклизации с помощью хлорформиата и основания, в результате чего получают ΌΜΡ-266.

Схема 1

Циклизация аминоспирта 3 для получения 1,4-дигидро-2Н-3,1 -бензоксазин-2-она 4 представлена ниже на схеме 2. Эта реакция может осуществляться в виде одностадийного процесса или, в качестве альтернативы, в виде двухстадийного процесса с возможным выделением промежуточного карбамата 5, в зависимости от используемого хлорформиата. Показано, что арилхлорформиаты образуют менее устойчивые карбаматы, которые при обработке их водным основанием циклизируются до желаемого продукта в течение одностадийного процесса. В противоположность этому, алкилхлорформиат обеспечивает получение алкилкарбамата, ключевого промежуточного продукта, который можно выделить и очистить перед осуществлением стадии циклизации. Основываясь на стабильности алкилкарбаматов, разработали практичный двухстадийный способ получения ΌΜΡ266, который включает в себя образование промежуточного алкилкарбамата 5, вслед за чем осуществляют циклизацию этого карбамата, в результате чего получают желаемый продукт 4.

Схема 2

В табл. 1 перечислены растворители и основания, которые можно использовать при осуществлении одностадийного процесса с применением арилхлорформиата. Кроме того, могут использоваться и были использованы комбинации нижеперечисленных оснований, такие как бикарбонат и гидроксид или бикарбонат и карбонат. Реакция может быть осуществлена в виде однофазной или двухфазной реакционной смеси. Основание можно добавлять в начале добавления хлорформиата или, как альтернатива, после того, как добавление арилхлорформиата завершено. Основание предпочтительно добавляют в начале добавления арилхлорформиата для гашения хлорида водорода по мере его образования.

Таблица 1

Одностадийный процесс

Растворитель	Основание
АСК	карбонаты (т)
	бикарбонаты (т)
	гидроксиды (т)
1)МАС	карбонаты (т)
	бикарбонаты (т)
	гидроксиды (т)
МТВЕ	карбонаты (водн.)
	бикарбонаты (водн.)
	гидроксиды (водн.)
ΝΜΡ	карбонаты (т)
	бикарбонаты (т)
	гидроксиды (т)
ТИР	карбонаты (т)
	бикарбонаты (т)
	гидроксиды (т)
ТОЬ	карбонаты (водн.)
	бикарбонаты (водн.)
	гидроксиды (водн.)

В табл. 2 перечислены растворители и основания, которые можно использовать при осуществлении двухстадийного процесса с применением алкилхлорформиата. Первую стадию этого двухстадийного процесса - образование алкилкарбамата - можно осуществлять в виде однофазной или двухфазной реакционной смеси. Стадию два этого двухфазного процесса замыкание колец алкилкарбамата - можно осуществлять в указанных растворителях с использованием перечисленных оснований.

Таблица 2

Двухстадийный процесс

Стадия 1: Образование карбамата	Стадия 2: Замыкание кольца
1-ый растворитель	1-ое основание	2-ой растворитель	2-ое основание
АСК'	карбонаты (т)	спирт	алкоксид
	бикарбонаты (т)	ТНР	алкоксид
	гидроксиды (т)		алкил щелочного металла
ТНР	карбонаты (т)		щелочно-металлический ΗΜΏ8
	бикарбонаты (т)		Б1)А
	гидроксиды (т)	МТВЕ	алкоксид
МТВЕ*	карбонаты (водн.)		алкил щелочного металла
	бикарбонаты (водн.)		щелочно-металлический ΗΜΏ8
	гидроксиды (водн.)		РОА
ТОЬ*	карбонаты (водн.)	ТОЬ	алкоксид
	бикарбонаты (водн.)		алкил щелочного металла
	гидроксиды (водн.)		щелочно-металлический ΗΜΏ8
			БЭА

Примечания к табл.1 и 2:

⁺ использование ацетонитрила в качестве первого основания может потребовать альтернативной процедуры выделения, такой как дистилляция ацетонитрила и охлаждение, чтобы вызвать кристаллизацию карбамата в противоположность дистилляции большинства органических первых растворителей, а затем добавление противорастворителя для того, чтобы кристаллизовать карбамат.

* двухфазные реакционные смеси.

т означает «твердый», когда используют твердое вещество в безводной реакционной смеси, а по окончании реакции ее гасят водой.

водн. означает водный раствор основания.

Сокращенные наименования растворителей: ацетонитрил (ЛСИ); С_гС₆-алкоголь (спирт); диметилацетамид (ЭМАС); метил-1бутиловый эфир (МТВЕ); Ν-метилпирролидинон (ΝΜΡ); тетрагидрофуран (ТИР) и толуол (ТОБ). Кроме того, для оптимизации реакции можно использовать смеси перечисленных растворителей.

Сокращенные наименования оснований: гидроксиды лития, натрия и калия; карбонаты лития, натрия и калия; бикарбонаты лития, натрия и калия; алкил лития, натрия и калия (например, η-бутил лития); гексаметилдисилазид лития, натрия и калия (например, Б1НМЭ8); и диизопропиламид лития (БОЛ).

Следующие ниже примеры служат для иллюстрации настоящего изобретения и ни коим образом не ограничивают его объем.

Пример 1.

	Молекулярная масса	г	мл	ммоль	Эквивалентов
аминоспирт 12	289	7,0		24,2	1
4-нитрофенилхлорформиат	201,6	5,9		29,3	1,2
КНСО3	100	7,26		72,6	3
К2СО3	138	10		72,5	3
Н2О			250
ТНР			100
МТВЕ			100
Е1ОН			45

В трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, линией азота и термопарой, поместили твердый аминоспирт 3, ТНР (100 мл) и твердый КНСО₃. Полученную смесь охладили до +5°С, а затем добавили твердый 4-нитрофенилхлорформиат, одной порцией. Эта реакция является экзотермической. Во время растворения/реакции нитрофенилхлорформиата наблюдался подъем температуры на 4 градуса (окончательная температура составила 9°С). Смесь перемешивали при температуре 2025 °С в течение двух часов. Из порции взяли пробу и разбавили ее ΑСN и 5%-ным №НСО₃, в результате получили желтый однородный раствор. Анализ методом ВЭЖХ при 220 нм показал присутствие нитрофенола (43%), соединения (49%), нитрофенилкарбоната (7%) и нескольких видов примесей с низкой концентрацией (<0,3%). Взятие проб из порций и разбавление их, как указано выше, важно для получения воспроизводимых данных. Если пробу разбавили ΑСN и проанализировали методом ВЭЖХ, то основной пик обусловлен нитрофенилкарбаматом 5. После добавления водного основания он преобразуется в соединение 4.

Реакцию погасили путем добавления водного К₂СО₃ (10 г в 150 мл Н₂О). Полученную двухфазную смесь энергично перемешивали при 25 °С в течение двух часов. Затем добавили МТВЕ (100 мл), разделили слои и органический слой промыли 5%-ным водным К₂СО₃ (2 х 50 мл) и водой (2 х 50 мл). В качестве растворителя поочередно использовали этанол (Е1ОН) или изопропанол (ΙΡΑ), и продукт кристаллизовался из Е1ОН или ΙΡΑ и воды. См. примеры 10 и 11.

Пример 2.

	Молекулярная масса	г	мл	ммоль	Эквивалентов
аминоспирт 12	289	7,0		24,2	1
4-нитрофенилхлорформиат	201,6	5,9		29,3	1,2
К2СО3	138	20		145,2	6
Н2О			370
МТВЕ			100
Е1ОН		45

В трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, линией Ν₂ и термопарой, поместили твердый аминоспирт 12, МТВЕ (100 мл) и водный К2СО3. (10 г в 120 мл Н₂О, 3 эквивалента). Добавили твердый 4нитрофенилхлорформиат, одной порцией, при 25°С. Смесь перемешивали при температуре 2025°С в течение двух часов. В этот момент двух13 фазную смесь нагревали до 50°С более 3 ч, чтобы осуществить превращение нитрофенилкарбоната в нитрофенол. После охлаждения до 25°С разделили слои, и слой МВТЕ экстрагировали с помощью водного К₂СО₃ (10 г в 150 мл Н₂О, двумя порциями по 75 мл), а затем водой (2 х 50 мл). В этот момент смесь поочередно растворяли в ΕΐΘΗ/ΙΡΆ и осуществили кристаллизацию, как описано в примерах 10 и 11.

Пример 3.

	Молекулярная масса	г	мл	ммоль	Эквива- лентов
аминоспирт 12	289	100		346	1
4-нитрофенилхлорформиат	201,6	80,2		398	1,15
КНСО3	100	45		450	1,3
2Ν·Ι<()ΙΙ	56		346	692	2,0
Η2Ο			654
МТВЕ			500

В трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, линией азота и термопарой, поместили твердый аминоспирт 3, МТВЕ (500 мл) и водный КНСО₃ (45 г в 654 мл Η₂Ο). Добавили твердый 4-нитрофенилхлорформиат, четырьмя порциями, при 25°С. Во время добавления следили за показателем рН. Показатель рН поддерживали во время реакции между 8,5 и 4, а закончили реакцию при рН 8,0. Смесь перемешивали при температуре 20-25 °С в течение двух часов. В течение 20 мин добавляли водный КОН (2Ν) до тех пор, пока рН водного слоя не достиг 11,0.

Слои отделили друг от друга, и слой МВТЕ промыли буфером с рН 7 (500 мл) и рассолом (500 мл). В этот момент смесь поочередно растворяли в Ε1ΟΗ/ΙΡΆ и осуществили кристаллизацию, как описано в примерах 10 и 11.

Пример 4.

	Молекулярная масса	г	мл	ммоль	Эквивалентов
аминоспирт 3	289	100		346	1
4-нитрофенилхлорформиат	201,6	73,2		363	1,05
КНСО3	100	45		450	1,3
2Ν·Ι<()ΙΙ	56		346	692	2,0
Η2Ο			654
МТВЕ			500

В трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, линией азота и термопарой, поместили твердый аминоспирт

3, МТВЕ (500 мл) и водный КНСО₃ (45 г в 654 мл Н2О). Добавили твердый 4-нитрофенилхлорформиат, четырьмя порциями, при 25°С. Во время добавления отслеживали рН. Показатель рН поддерживали во время реакции между 8,5 и

4, а закончили реакцию при рН 8,0. Смесь перемешивали при температуре 20-25 °С в течение двух часов. Водный КОН (2Ν) добавляли в течение 20 мин до тех пор, пока рН водного слоя не достиг 11,0.

Разделили слои и к слою МВТЕ добавили рассол (500 мл). Добавляли 0,1Ν уксусную кислоту до тех пор, пока показатель рН не достиг 6-7. Разделили слои и органическую фазу промыли рассолом (500 мл). В этот момент смесь поочередно растворяли в Ε1ΟΗ/ΙΡΆ и осуществили кристаллизацию, как описано в примерах 10 и 11.

Пример 5.

5

Стадия А: получение карбамата 5

	Молеку лярная масса	Плотность	ммоль	Количество	Эквива- лентов
12	289,7		35,38	10,25 г
КНСО3	100,12		70,76	7,08 г	2
СП^Ме	94,50	1,223	70,76	5,46 мл	2
МТВЕ				100 мл
Вода				100 мл
Рассол				100 мл
Гептан				300 мл

Трехгорлую круглодонную колбу на 500 мл оснастили установленной через верх мешалкой, датчиком температуры и линией азота. В колбу поместили аминоспирт 3 (35,38 ммоль, 10,25 г) и МТВЕ (100 мл), в результате чего получилась легкая суспензия. Добавили воду (100 мл), а потом бикарбонат калия (2 эквивалента, 7,08 г). С помощью шприца ввели метилхлорформиат (2 эквивалента, 5,46 мл) и полученную двухфазную смесь энергично перемешивали при 20-25°С. Отбирали пробы и анализировали их с помощью метода ВЭЖХ до тех пор, пока осталось <0,5% аминоспирта 3 (примерно 8,5 ч). Разделили слои и органический слой промыли рассолом (100 мл) и высушили над сульфатом магния. После фильтрации осуществили поочередную обработку растворителями (при температуре 50-60°С в условиях вакуума) смеси МТВЕ и гептана (содержащей примерно 5% МТВЕ по объему, что измерялось с помощью ¹Η ЯМР) от общего объема в 102 мл (10 мл/г исходного материала). Во время поочередной обработки растворителями успешно осуществ лялась кристаллизация карбамата 5. После выдержки суспензии при температуре 20-25°С в течение около 30 мин материал профильтровали. Твердое вещество промыли маточными растворами, а затем гептаном, в объеме одного фильтровального осадка. Выделили сухой метилкарбамат 5, выход которого составил 92% (11,32 г). 1-2% были потеряны с маточными растворами.

Стадия В: получение соединения с замкнутым кольцом 4

	Молекулярная масса	Плот- ность	ммоль	Количе- ство	Эквивалентов
5	347,72		32,55	11,32 г
1М-ЬЮ'Ви			32,55	32,6 мл	1
МТВЕ				170 мл
0,5Ы-НС1				150 мл
Рассол				150 мл

Трехгорлую круглодонную колбу на 500 мл оснастили установленной через верх мешалкой, датчиком температуры и линией азота. Метилкарбамат 5 (32,55 ммоль, 11,32 г) растворили в МТВЕ (170 мл). Добавили ЕЮ*Ви (1 эквивалент, 32,6 мл), и реакционная смесь сразу же превратилась в суспензию. Эта суспензия со временем становилась все более жидкой и через 30 мин превратилась в прозрачный желтый раствор. Реакционную смесь выдержали при 2025°С. Реакцию сопровождали отбором проб и анализом их с помощью метода ВЭЖХ. Через 8 ч осталось <1% метилкарбамата 5. Примерно через 16 ч осталось <0,3% метилкарбамата 5. Реакцию погасили с помощью 0,5Ы-НС1 (150 мл). Разделили слои и органический слой промыли рассолом (150 мл), высушили над сульфатом магния и профильтровали. Анализ методом ВЭЖХ показал, что выход соединения 4 составил 96,0%. Материал подвергли поочередной обработке растворителями в препарате Ε1ΘΗ, чтобы осуществить ΕΐΘΗ-водную кристаллизацию. См. примеры 10 и 11.

Пример 6.

Стадия А: получение карбамата 5

Процедура повторяет ту, что описана в примере 5, стадия А, за исключением того, что в качестве растворителя использовали толуол, а карбамат выделяли из смеси толуола и гептана.

Процедура повторяет ту, что описана в примере 5, стадия В, за исключением того, что в качестве растворителя использовали толуол, а продукт 4 выделяли путем кристаллизации из смеси толуола и гептана.

Пример 7.

Стадия А: получение карбамата 5

	Молекулярная масса	Плот- ность	ммоль	Количе- ство	Эквива- лентов
3	289,7		35,38	10,25 г
КНСО3	100,12		70,76	7,08 г	2
С1СО2Е1	108,52	1,135	70,76	6,76 мл	2
МТВЕ				100 мл
Вода				100 мл
Рассол				100 мл
Гептан				300 мл

Трехгорлую круглодонную колбу на 500 мл оснастили установленной через верх мешалкой, датчиком температуры и линией азота. В колбу поместили аминоспирт 3 (35,38 ммоль, 10,25 г) и МТВЕ (100 мл), в результате получилась легкая суспензия. Добавили воду (100 мл), а потом бикарбонат калия (2 эквивалента, 7,08 г). С помощью шприца ввели этилхлорформиат (2 эквивалента, 6,76 мл) и полученную двухфазную смесь энергично перемешивали при 2025°С. Отбирали пробы и анализировали их с помощью метода ВЭЖХ до тех пор, пока осталось <2% аминоспирта 3 (примерно 30 ч). Разделили слои, органический слой промыли рассолом (100 мл) и высушили над сульфатом магния. После фильтрации осуществили поочередную обработку растворителями (при температуре 50-60°С в условиях вакуума) в смеси МТВЕ и гептана (содержащей примерно 5% МТВЕ, что измерялось с помощью ¹Н ЯМР) от общего объема в 102 мл (10 мл/г исходного материала). Во время поочередной обработки растворителями легко кристаллизовался этилкарбамат 5. После выдержки суспензии при температуре 20-25°С в течение около 30 мин материал профильтровали. Твердое вещество промыли маточными растворами, а затем гептаном в объеме одного фильтровального осадка. Сухой этилкарбамат 5 выделили с выходом 92% (11,77 г). 1-2% было потеряно с маточными растворами.

	Молекулярная масса	Плотность	ммоль	Количе- ство	Эквива- лентов
5	361,75		32,55	11,77 г
1М-ЫО'Вц			32,55	32,6 мл	1
МТВЕ				170 мл
0,5Ы-НС1				150 мл
Рассол				150 мл

Трехгорлую круглодонную колбу на 500 мл оснастили установленной через верх мешалкой, датчиком температуры и линией азота. Этилкарбамат 5 (32,55 ммоль, 11,32 г) растворили в МТВЕ (170 мл). Добавили ЕЮ*Ви (1 эквивалент, 32,6 мл), и реакционная смесь сразу же превратилась в суспензию. Эта суспензия со временем становилась все более жидкой и через 30 мин превратилась в прозрачный желтый раствор. Реакционную смесь выдержали при 2025°С. Реакцию сопровождали отбором проб и анализом их с помощью метода ВЭЖХ. Через 26 ч осталось <1% этилкарбамата 5. Реакцию погасили с помощью 0,5Ν НС1 (150 мл). Разделили слои и органический слой промыли рассолом (150 мл), высушили над сульфатом магния и профильтровали. Анализ методом ВЭЖХ показал, что выход соединения 4 составил 96,0%. Материал подвергли поочередной обработке растворителями в препарате ΕΐΟΗ для осуществления ΕΐΟΗ-водной кристаллизации. См. примеры 10 и 11.

Прмер 8.

5 4

Стадия А: получение карбамата 5

Процедура повторяет ту, что описана в примере 7, стадия А, за исключением того, что в качестве растворителя использовали толуол, а карбамат выделяли из смеси толуола и гептана.

Процедура повторяет ту, что описана в примере 7, стадия В, за исключением того, что в качестве растворителя использовали толуол, а продукт 4 выделяли путем кристаллизации из смеси толуола и гептана.

Стадия А: получение карбамата 5 Процедура повторяет ту, что описана в примере 7, стадия А.

	Молекулярная масса	Плотность	ммоль	Количество	Эквивалентов
15	361,75		32,55	11,77 г
2,5М-пВиЬ1			32,55	13,0 мл	1
МТВЕ				170 мл
Буферный раствор с рН 7				150 мл
Рассол				150 мл

Трехгорлую круглодонную колбу на 500 мл оснастили установленной через верх мешалкой, датчиком температуры и линией азота. Этилкарбамат 5 (32,55 ммоль, 11,32 г) растворили в МТВЕ (170 мл). Добавили пВиБ1 (1 эквивалент, 13,0 мл) и реакционную смесь выдержали при 20-25°С. Реакцию сопровождали отбо ром проб и анализом их с помощью метода ВЭЖХ. Через 30 ч осталось <1% этилкарбамата

5. Реакцию погасили с помощью буферного раствора с рН 7 (150 мл). Разделили слои и органический слой промыли рассолом (150 мл), высушили над сульфатом магния и профильтровали. Анализ методом ВЭЖХ показал, что выход соединения 4 составил 96,0%. Материал подвергли поочередной обработке растворителями в препарате ΕΐΟΗ для осуществления ΕΐΟΗводной кристаллизации. См. примеры 10 и 11.

Пример 10. Процесс кристаллизации, контролируемый путем добавления противорастворителя.

400 г исходного материала ΌΜΡ-266 растворяют в 2,400 л этанола. Раствор фильтруют, чтобы удалить посторонние вещества. К раствору добавляют 2,088 л деионизированной (ДИ) воды в течение 30-60 мин. Затем к раствору добавляют 20 г затравочного ΌΜΡ-266. Затравочный слой выдерживают в течение 1 ч. Для размешивания суспензий предпочтительно использовать мешалки модели Интермиг. Если требуется (что определяется наличием чрезмерно длинных кристаллов или слишком густой суспензии), суспензию подвергают мокрому размолу в течение 15-60 с. К суспензии добавляют 1,512 л ДИ воды, в течение 4-6 ч. Если требуется (что определяется наличием чрезмерно длинных кристаллов или слишком густой суспензии), суспензию подвергают мокрому размолу в течение 15-60 с во время добавления воды. Суспензию выдерживают в течение от 1 до 3 ч, а затем охлаждают до 10°С в течение 3 ч. Суспензию выдерживают в течение от 2 до 16 ч до тех пор, пока концентрация продукта в надосадочном слое станет постоянной. Суспензию фильтруют, чтобы выделить влажный кристаллический фильтровальный осадок. Этот влажный фильтровальный осадок промывают 40% раствором этанола в воде в количестве, равном 1-2 объемам слоя, а затем дважды промывают ДИ водой, по 2 л в каждой порции. Промытый влажный фильтровальный осадок высушивают в условиях вакуума при 50°С.

Пример 11. Полупериодический процесс донной кристаллизации.

400 г исходного материала ΌΜΡ-266 растворяют в 2,400 л этанола. Путем размешивания 20 г ΌΜΡ-266 в 0,3 л 40%-ого (по объему) раствора этанола в воде получают придонную суспензию. Растворенную порцию и 3,6 л ДИ воды одновременно добавляют к придонной суспензии с постоянной скоростью в течение 6 ч, чтобы поддерживать постоянный состав растворителя в кристаллизаторе. Для размешивания во время кристаллизации предпочтительно использовать мешалки модели Интермиг. Во время этого добавления суспензию подвергают мокрому размолу, когда длина кристаллов становится чрезмерно большой или когда суспензия становится слишком густой. Суспензию охлаж дают до около 10°С в течение 3 ч. Суспензию выдерживают в течение от 2 до 16 ч до тех пор, когда концентрация продукта в надосадочном слое станет постоянной. Суспензию фильтруют, чтобы выделить влажный кристаллический фильтровальный осадок. Этот влажный фильтровальный осадок промывают 40% раствором этанола в воде в количестве, равном 1-2 объемам слоя, а затем дважды промывают ДИ водой, по 2 л в каждой порции. Промытый влажный фильтровальный осадок высушивают в условиях вакуума при 50°С.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения 1,4-дигидро-2Н-3,1бензоксазин-2-она формулы включающий следующие стадии:

1) добавление арилхлорформиата к перемешиваемой смеси аминоспирта формулы в органическом растворителе с основанием при температуре примерно от 0 до 25°С, в атмосфере инертного газа для получения промежуточного карбамата формулы где К представляет собой арильную боковую цепь хлорформиата, которую определяют как фенил или нафтил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (Р, С1, Вг, I), СР₃, СО₂С1-С₆-алкила и ΝΟ₂;
2) перемешивание реакционной смеси при температуре примерно от 20 до 25 °С в течение примерно от 1 до 6 ч для завершения образования промежуточного карбамата;
3) гашение реакции водой или водным основанием для получения двухфазного раствора, содержащего 1,4-дигидро-2Н-3,1 -бензоксазин-2он в фазе органического растворителя;
4) перемешивание двухфазной смеси при температуре примерно от 20 до 50°С в течение примерно от 1 до 6 ч для завершения циклизации до 1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она; и
5) выделение 1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она из органической фазы.

2. Способ по п.1, где основание определяют как твердое вещество или раствор КОН, ИаОН, ЬЮН, К₂СО₃, Νβ₂ΟΟ₃, Е1₂СО₃, КНСО₃, ИаНСОз, иНСОз или комбинацию указанных оснований.

3. Способ по п.2, где органический растворитель выбирают из группы, состоящей из метил-Ебутилового эфира, толуола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметил ацетамида, Νметилпирролидинона или комбинации указанных растворителей.

4. Способ по п.З, где арильную группу арилхлорформиата определяют как фенилхлорформиат, в котором фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (Р, С1, Вг, I), СР₃ и ΝΟ₂.

5. Способ по п.4, где основание определяют как твердое вещество или раствор КОН, ИаОН, К₂СО₃, Иа₂СОз, КНСО₃, №НСО₃ или комбинацию указанных оснований.

6. Способ по п.5, где арильную группу арилхлорформиата определяют как 4нитрофенилхлорформиат.

7. Способ получения 1,4-дигидро-2Н-3,1бензоксазин-2-она формулы включающий следующие стадии:

1) добавление 4-нитрофенилхлорформиата порциями к перемешиваемой смеси аминоспирта формулы в метилтретбутиловом эфире с водным раствором КНСО₃ при температуре около 25°С в атмосфере азота при поддержании рН между 8,5 и 4 для получения промежуточного карбамата формулы

С> О-4-НИТРОФЕНИЛ

2) перемешивание реакционной смеси при температуре примерно от 20 до 25°С около 2 ч для завершения образования промежуточного карбамата;

3) гашение реакции водным КОН до рН около 11 и добавление воды для получения двухфазной смеси, содержащей 1,4-дигидро-2Н

3,1-бензоксазин-2-он в фазе органического растворителя;

4) выделение 1,4-дигидро-2Н-3,1бензоксазин-2-она из органической фазы.

8. Способ получения 1,4-дигидро-2Н-3,1бензоксазин-2-она формулы включающий следующие стадии:

1) добавление арилхлорформиата к перемешиваемой смеси аминоспирта формулы в органическом растворителе при температуре примерно от 0 до 25°С в атмосфере инертного газа для получения промежуточного карбамата формулы где К представляет собой арильную боковую цепь хлорформиата, которую определяют как фенил или нафтил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (Е, С1, Вг, I), СЕ₃, СО₂С₁-С₆-алкила и ΝΟ₂;

2) перемешивание реакционной смеси при температуре примерно от 20 до 25°С примерно от 1 до 6 ч для завершения образования промежуточного карбамата;

3) гашение реакции водным основанием для получения двухфазного раствора, содержащего 1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он в фазе органического растворителя;

4) перемешивание двухфазной смеси при температуре примерно от 20 до 50°С в течение примерно от 1 до 6 ч для завершения циклизации до 1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она; и

5) выделение 1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она из органической фазы.

9. Способ по п.8, где основание определяют как твердое вещество или раствор КОН, ΝαΟΗ, ЬЮН, К2СО3, ЖСО3, Ы2СО3, КНСО3, №НСО₃, Ь1НСО₃ или комбинацию указанных оснований.

10. Способ по п.9, где органический растворитель выбирают из группы, состоящей из метил-1-бутилового эфира, толуола или комбинации указанных растворителей.

11. Способ по п.10, где арильную группу арилхлорформиата определяют как фенилхлорформиат, в котором фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (Е, С1, Вг, I), СЕ₃ и ΝΟ₂.

12. Способ по п.11, где основание определяют как твердое вещество или раствор КОН, ΝαΟΗ, К2СО3, ЖСО3, КНСО3, ХаНСС или комбинацию указанных оснований.

13. Способ по п.12, где арильную группу арилхлорформиата определяют как 4нитрофенилхлорформиат.

14. Способ получения 1,4-дигидро-2Н-3,1бензоксазин-2-она формулы включающий следующие стадии:

1) добавление алкилхлорформиата к перемешиваемой смеси аминоспирта формулы в первом органическом растворителе с первым основанием при температуре примерно от 0 до 25°С в атмосфере инертного газа для получения промежуточного карбамата формулы где К представляет собой алкильную боковую цепь хлорформиата, который определяют как С1-С10-алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (Е, С1, Вг, I), СЕ₃, С₃-С₇циклоалкила, СО₂С]-С₆-алкила и ΝΟ2;

2) перемешивание реакционной смеси при температуре примерно от 20 до 25°С в течение примерно от 1 до 30 ч для завершения образования промежуточного карбамата;

3) выделение органической фазы, содержащей алкилкарбамат;

4) отгонка в вакууме примерно от 90 до 95% первого органического растворителя и добавление противорастворителя для выделения твердого алкилкарбамата;

5) добавление второго органического растворителя к твердому алкилкарбамату для получения раствора алкилкарбамата;
6) взаимодействие раствора алкилкарбамата со вторым основанием в интервале температур примерно от 20 до 25°С в течение примерно от 2 до 30 ч для получения 1,4-дигидро-2Н-3,1бензоксазин-2-она;
7) гашение реакционной смеси кислотой для получения двухфазного раствора, содержащего 1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он в фазе органического растворителя;
8) выделение 1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она из органической фазы.

15. Способ по п.14, где первое основание определяют как твердое вещество или раствор КОН, ΝαΟΗ, ЫОН, К₂СО₃, Ыа₂СО₃, Ь1₂СО₃, КНСО₃, ЫаНСО₃, Ь1НСО₃ или комбинацию указанных оснований.

16. Способ по п. 15, где первый органический растворитель выбирают из группы, состоящей из метил-1-бутилового эфира, толуола, тетрагидрофурана, ацетонитрила или комбинации указанных растворителей.

17. Способ по п. 16, где противорастворитель представляет собой гептан.

18. Способ по п.17, где второй органический растворитель выбирают из группы, состоящей из метил-1-бутилового эфира, толуола, тетрагидрофурана, С₄-С₆-алканола или комбинации указанных растворителей.

19. Способ по п.18, где второе основание определяют как твердое вещество или раствор

КОС1-С₆-алкила, ЫаОС1-С₆-алкила, Ь1ОС1-С₆алкила, КС1-С₆-алкила, ЫаС1-С₆-алкила, ЫС1С₆-алкила, КНМБ8, N111X11)8. ЫНМБ8, 1.1)А или комбинацию указанных оснований.

20. Способ по п.19, где кислоту выбирают из группы состоящей из НС1, НЫО₃, Н₂8О₄ и СН3СО2Н.

21. Способ по п. 20, включающий дополнительно стадию кристаллизации алкилкарбамата, полученного на стадии 4, из смесей толуолагептана или метил-1-бутилового эфира-гептана с образованием желаемого кристаллического алкилкарбамата.

22. Способ по п.21, где алкилхлорформиат определяют как метилхлорформиат или этилхлорформиат.

23. Способ по п.22, где органический растворитель (или смесь растворителей) выбирают из группы, состоящей из метил-1-бутилового эфира; метил-1-бутилового эфира и тетрагидрофурана; и метил-1-бутилового эфира и этанола.

24. Способ по п.23, где основание определяют как твердое вещество или раствор КНСО₃и КОН, КНСО₃ и К₂СО₃ или КНСО₃ и ЫО‘Вц.

25. Способ по п. 14, где В, представляющий собой алкильную боковую цепь хлорформиата, является незамещенным С₄-С1₀-алкилом.