KR20010023584A - 2r-[1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-3-사이클로프로필프로핀-2일]-4-클로로아닐린의 광학 순도를 향상시키는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 선택된 유기 용매에서 라세메이트를 거절할 수 있는 부가염의 형성을 포함하는, 2R-[1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-3-사이클로프로필프로핀-2일]-4-클로로아닐린의 순도 향상법에 관한 것이다.
Description
DMP-266으로 공지된 (-)-6-클로로-4-사이클로프로필에티닐-4-트리플루오로메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤조옥사진-2-온인 역전사효소 억제제 합성의 핵심 단계는 키랄을 2-트리플루오로메틸카보닐-4-클로로아닐린에 첨가하여 광학적으로 순수한 형태의 아미노 알콜의 목적하는 에난티오머를 수득하는 것이다.
DMP-266과 구조적으로 유사한 역전사효소 억제제의 합성은 미국 특허 제5,519,021호 및 상응하는 PCT 국제특허출원인 국제공개공보 제95/20389호(공개일: 1995. 8. 3)에 기재되어 있다. 또한, 고 에난티오머선택적인 아세틸라이드 부가 및 폐환 순서에 의한 에난티오머 벤즈옥사지논의 비대칭 합성은 문헌[참조: Thompson et. al., Tetrahedron Letters 1995, 36, 8937-8940]과 PCT 국제공개공보 제96/37457호(공개일: 1996. 11. 28)에 기재되어 있다.
또한, 키랄 알콜을 제조하는 방법(1)[미국 특허원 제60/035,462호(출원일: 1997. 1. 14)]; 키랄 첨가(2)[미국 특허원 제60/034,926호(출원일: 1997. 1. 10), 미국 특허원 제60/042,021호(출원일: 1997. 4. 17), 미국 특허원 제60/045,167호(출원일: 1997. 4. 30)]; 폐환 반응(3)[미국 특허원 제60/037,059호(출원일: 1997. 2. 12)], 항용매 결정화 과정(4)[미국 특허원 제60/037,385호(출원일: 1997. 2. 5) 및 미국 특허원 제60/042,807호(출원일: 1997. 4. 8)], 아연-촉매화된 에난티오머선택적 부가(5)[미국 특허원 제60/046,713호(출원일: 1997. 5. 16)] 및 사이클로프로필아세틸렌의 제조방법(6)[미국 특허원 제60/047,692호(출원일: 1997. 5. 23)]을 포함하는 (-)-6-클로로-4-사이클로프로필-에티닐-4-트리플루오로메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온의 합성의 다양한 양태를 기술한 몇몇의 특허원이 출원되었다.
본 발명은 화학식 1의 아미노 알콜의 광학 순도를 향상시키기 위한 효과적인 방법을 기재한다:
본 방법은 아미노 알콜을 생성하기 위한 합성 경로와 관계없이 아미노 알콜의 광학 순도를 향상시키기 위한 하나의 방법을 제공한다. 선행 방법은 목적하는 R-아미노 알콜의 에난티오머 초과량을 증가시키기 위한 수단으로서 아미노 그룹을 보호하는 데 사용되었다. 보호-탈보호 순서의 가장 최근의 방법의 개선점은 아미노 알콜의 에난티오머 초과량을 증가시킬 수 있는 방법의 필요성이 제거되었다.
발명의 요약
본 발명은 pKa가 3 이하인 산을 사용하여 산 부가염을 형성시키고, 광학 순도를 향상시키기 위하여 적합한 유기 용매를 사용하여 라세미 혼합물로부터 R-아미노 알콜 산 부가염을 선택적으로 결정화시킴을 포함하여, 화학식 1의 R-아미노 알콜의 에난티오머 초과량을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
화학식 1
발명의 상세한 설명
본 발명은, 산 용액 또는 기체를 유기 용매 중의 아미노 알콜 용액에 서서히 가하여 아미노 알콜의 산 부가염의 슬러리를 형성시키는 단계(a),
아미노 알콜의 아미노 알콜 산 부가염의 슬러리를 농축시키는 단계(b),
농축된 아미노 알콜 산 부가염의 슬러리를 유기 용매로 플러슁하여 용매 조성물을 조절하는 단계(c),
아미노 알콜 산 부가염의 슬러리를 주위 온도에서 약 2 내지 약 24시간 동안 시효 경화시키는 단계(d),
아미노 알콜 산 부가염의 시효 경화된 슬러리를 여과하여 아미노 알콜 산 부가염의 습윤 케이크(wetcake)를 분리시키는 단계(e),
아미노 알콜 산 부가염의 습윤 케이크를 차가운 유기 용매를 사용하여 세척하는 단계(f) 및
아미노 알콜 산 부가염의 습윤 케이크를 건조시켜 광학 순도가 향상된 아미노 알콜 산 부가염을 분리시키는 단계(g)를 포함하여, 화학식 1의 R-아미노 알콜의 광학 순도를 향상시키는 방법에 관한 것이다.
화학식 1
산 용액 또는 기체는 pKa가 3 이하, 바람직하게는 1 이하인 산으로서 제한된다. 본 방법에서 유용한 산의 예는, HX{여기서, X는 할라이드(Cl, Br, I 또는 F)이다}, H2SO4, 트리플루오로아세트산(TFA), 트리클로로아세트산 및 RSO3H[여기서, R은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 페닐 또는 나프틸을 나타내는 아릴, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 헤테로 원자로 치환된 5원 또는 6원 환을 나타내는 헤테로아릴을 나타내고, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나 Br, Cl, F, I, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, 시아노, 니트로, 하이드록시, CHO, CO2H, SO3H, COC1-C6알킬, CO2C1-C6알킬, CONR1R2, NR1R2및 NR1COC1-C6알킬{여기서, R1및 R2는 독립적으로 할로(Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6알킬), N(C1-C6알킬)2, CONH2, CONH(C1-C6알킬), CON(C1-C6알킬)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6알킬), NHCON(C1-C6알킬)2, CO2-C1-C6알킬, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬 또는 C1-C6알콕시를 나타내며, C1-C6알킬은 치환되지 않거나 아릴로 치환되며, 아릴은 치환되지 않거나 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, NO2또는 할로(Cl, Br, F, I)로 치환된 페닐 또는 나프틸을 나타낸다}로 이루어진 그룹으로부터 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 치환체로 치환될 수 있다]이다. RSO3H의 예로는 1,5-나프탈렌디설폰산, p-톨루엔설폰산(p-TsOH), CH3SO3H, 트리플산(CF3SO3)H) 및 캄포르설폰산이 포함되지만, 이로써 제한되지는 않는다. 유기산의 용액이 가장 보편적으로 아미노 알콜의 용액에 첨가되지만, 기체 산은 반응 중에 기포를 일으킬 수 있다. 산을 용해시키기 위하여 사용되는 용매는 물, 또는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알칸올이다. 바람직한 산은 HCl, HBr, H2SO4, 1,5-나프탈렌디설폰산 및 p-톨루엔설폰산이다. 가장 바람직한 산은 HCl 및 HBr이다.
유기 용매의 예는 이소프로필 아세테이트(IPAc), 에틸 아세테이트(EtOAc), 톨루엔, 메틸 t-부틸 에테르(MTBE), 아세토니트릴(ACN), 테트라하이드로푸란(THF), 이소프로판올(IPA) 및, 헥산, 펜탄, 헵탄 등과 같은 탄화수소 용매이다. 또한, 유기 용매의 정의는 당해 용매의 혼합물을 포함한다.
화학식 1의 R-아미노 알콜의 광학 순도를 향상시키기 위한 방법의 양태에서 산 용액 또는 기체 및 유기 용매는 HCl 및 이소프로필 아세테이트, HBr 및 이소프로필 아세테이트 또는 HBr 및 톨루엔-테트라하이드로푸란 혼합물이다.
화학식 1
슬러리를 농축시키고, 추가의 유기 용매로 플러슁하여 용매 조성물을 조절하여 아미노 알콜의 농도를 용매 중의 R-아미노 알콜의 약 2 내지 약 10%로 낮춘다.
슬러리를 약 2 내지 약 36시간 동안 시효 경화시킨다. 아미노 알콜 산 부가염의 습윤 케이크를 유기 용매의 초기 용적의 20% 이하의 유기 용매 상 용적(bed volume)으로 세척한다.
불활성 대기는 아르곤 또는 질소, 바람직하게는 질소 대기로 이해된다. 주위 온도는 약 20 내지 약 35℃의 온도 범위를 나타내는 것으로 이해된다.
R-아미노 알콜(2R-[1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-3-사이클로프로필프로핀-2-일]-4-클로로아닐린)은 본 발명에서 기재한 과정에 따라 제조할 뿐만 아니라, 이를 제조하기 위해 기타 모든 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명은 (-)-6-클로로-4-사이클로프로필에티닐-4-트리플루오로메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온의 합성에서 중요한 중간생성물의 광학 순도를 향상시키는 방법이다. 중요한 중간생성물을 제조하기 위한 선행 방법은 p-니트로벤질, p-메톡시벤질 및 트리틸 그룹과 같은 아민 보호 그룹을 사용하여 아민을 보호시켜, 이들 보호된 중간생성물의 광학 순도를 향상시키는 것에 관한 것이다(반응식 1 참조). 아미노 알콜을 제조하는 데 사용되는 아연 커플링 방법은 보호-탈보호 순서 단계를 제거하고, R-아미노 알콜의 광학 순도를 향상시키기 위한 방법의 개발이 요구된다. 그러나, 앞에서 기재한 방법은 제조방법에 관계없이, 본 화합물의 광학 순도를 향상시키는 데 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가지며, 본 발명은 모든 광학 이성체와 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명에서 사용한 용어 "알킬"은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 배열의 지정된 탄소수의 알킬 그룹을 포함한다. "알킬"의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 노르보르닐 등을 포함한다. "알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시와 같은 산소 브릿지를 통해 결합된 지정된 탄소수의 알킬 그룹을 포함한다.
"알케닐 및 알키닐"은 직쇄 또는 측쇄 배열의 특정 탄소수의 탄화수소 쇄 및 쇄를 따라 특정 지점에서 발생할 수 있는 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함한다. "알케닐"의 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 디메틸 펜테닐 등을 포함하며, 경우에 따라, E 및 Z 형태를 포함한다. "알키닐"의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 디메틸 펜티닐을 포함한다. 본 발명에서 사용한 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
용어 "아릴"은 위에서 기재한 모든 가능한 탄소원자에서 나열된 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 환이다. 아릴은 한 개 또는 두 개의 산소를 함유하는 융합된 5원, 6원 또는 7원 환으로 치환될 수도 있으며, 잔여 환 원자는 탄소이고, 융합된 5원, 6원 또는 7원은 디옥솔라닐, 디하이드로푸라닐, 디하이드로피라닐 및 디옥사닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에서 사용한 용어 "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 헤테로 원자로 치환되고, 치환되지 않거나 Br, Cl, F, I, (C1-C6)알콕시, 시아노, 니트로, 하이드록시, CHO, CO2H, COC1-C6알킬, CO2C1-C6알킬, CONR1R2, NR1R2및 NR1COC1-C6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 치환체로 치환된 5원 또는 6원 환을 포함하며, 두 개의 인접한 치환체는 결합하여 한 개 또는 두 개의 산소원자를 함유하고 나머지는 탄소원자로 5원, 6원 또는 7원의 융합된 환을 형성하며, 두 개의 인접한 치환체는 함께 결합하여 벤조 융합된 환을 형성한다. 이러한 정의의 범주내의 헤테로아릴 그룹은 위에서 기재한 바와 같이 치환되거나 치환되지 않은 아크리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피롤릴을 포함하지만, 이로써 한정되지는 않는다.
반응식 1은 (-)-6-클로로-4-사이클로프로필에티닐-4-트리플루오로메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온(DMP-266) 합성의 주요 단계를 도시한 것이다. 키랄 첨가 단계는 트리플루오로메틸케톤(1)을 거치는 사이클로프로필아세틸라이드의 에난티오머선택적인 첨가를 위하여 수행된다. 이어서, p-메톡시벤질(PMB)-보호된 아미노 알콜(2)은 탈보호되어 아미노 알콜(3)을 제공한다. 이어서, 클로로포르메이트 및 염기를 사용하여 아미노 알콜을 폐환시켜 DMP-266을 수득한다.
반응식 2는 키랄 첨가 반응인 본 발명의 방법을 사용한 DMP-266의 제조를 도시한 것이다. 신규한 키랄 첨가 반응은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 보호-탈보호 순서를 제거한다.
반응식 3은 DMP-266의 제조에서 사용되는 키랄 중간체의 합성과 관련된 본 발명의 방법을 기술한 것이다. 이러한 반응은 선행 방법보다 매우 낮은 약 1.2 당량의 사이클로프로필아세틸렌 및 키랄 첨가제를 사용하여 수행됨이 증명되었다. 수많은 키랄 첨가제가 사용되었으며, N-피롤리디닐 노르에페드린 및 N-메틸 에페드린과 같은 시판되는 키랄 리간드를 사용하여 고수율을 수득한다. 이러한 방법은 적합한 키랄 유기 아연 복합체가 형성되는 경우, 목적하는 배열의 키랄 알콜을 도입하기 위한 효과적인 방법을 제공한다.
본 발명은 친핵성의 R6M을 함유하는 키랄 유기 아연 복합체를 형성하기 위한 방법을 기재한다. 이어서, 동일 위치에서 발생되는 이러한 시약을 프로키랄 케톤과 반응시켜 키랄 알콜을 형성한다.
알콜(3)의 제조에는 약 1.0 내지 약 1.5당량의 키랄 첨가제 및 친핵제, 또는 바람직하게는 약 1.2당량의 키랄 첨가제 및 약 1.0당량의 친핵제의 사용이 필요하다.
반응은 선행 방법에 의해 요구되는 저온 조건(-65℃)과 대조적으로 약 -78 내지 약 70℃의 온도, 바람직하게는 약 -20내지 약 60℃의 온도에서 수행할 수 있다. 다알킬아연은 전형적으로 약 -20 내지 약 0℃의 온도에서 첨가된다. 2차 첨가제는 전형적으로 대략 주위 온도에서 첨가하며, 이어서 혼합물을 키랄 유기 아연 복합체의 형성에 효과적인 약 60℃로 가열한다. 유기 금속 시약(R6M)을 대략 실온에서 키랄 유기 아연 복합체에 첨가한다. 프로키랄 케톤을 실온에서 키랄 친핵성-유기 아연 복합체에 첨가한다.
바람직한 방법은 반응 온도를 0 내지 30℃로 유지시키기 위하여 디알킬아연 용액을 키랄 첨가제 용액과 2차 첨가제에 서서히 첨가하는 것이다. 약 1시간 후, 클로로마그네슘 사이클로프로필아세틸라이드와 같은 유기 금속 시약을 제조하고, 키랄 유기 아연 복합체에 첨가한다. 이어서, 케토아닐린을 약 -10℃에서 키랄 친핵성-유기 아연 복합체 용액에 가한다. 반응물을 약 35시간 동안 약 0 내지 약 10℃에서 교반하고, 실온으로 가온시킨 다음, 약 3시간 동안 교반하고, 염기를 사용하여 급랭시킨다.
또한, 이러한 방법은 키랄 첨가제의 촉매량을 사용하여 목적하는 키랄 알콜을 제조하기 위한 촉매적 방법을 제공함이 증명되었다.
아미노 알콜(3)을 폐환시켜 1,4-디하이드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온(4)을 생성시키는 과정이 반응식 4에 기재되어 있다. 반응은 1단계 공정 또는 사용되는 클로로포르메이트에 좌우되는 중간체 카바메이트(5)의 잠재적인 분리와 함께 2단계 공정으로 수행된다. 아릴 클로로포르메이트는 1단계 공정에서 덜 안정한 카바메이트를 형성하여 수성 염기로 처리할 경우, 생성물로 폐환됨이 증명되었다. 또는, 알킬 클로로포르메이트는 폐환 단계 전에 미리 분리되고 정제 가능한 중요한 중간생성물인 알킬 카바메이트를 제공한다. 알킬 카바메이트의 안정성을 기준으로 하여, 알킬 카바메이트 중간생성물을 형성하고, 카바메이트(5)를 폐환시켜 목적하는 생성물(4)을 수득함을 포함하는 DMP-266을 제조하기 위한 실행 가능한 2단계 공정이 개발되었다. 또한, 포스겐도 사용될 수 있음이 증명되었다.
본 발명의 방법으로 수득된 물질의 사용은 추가 당량의 염기가 요구됨이 기재되어 있다. 광학 순도가 향상된 아미노 알콜은 산 부가염으로서 분리되며, 폐환 공정을 수행하기 전에 아민 염의 차단을 요구한다. 이것은 폐환 단계에서 추가 당량의 염기를 사용하여 간단하게 성취된다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이다. 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이고, 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
실시예 1
FW | g | mL | mmol | 당량 | |
케톤(1a) | 323.58 | 4.48 | 20 | 1 | |
(1R, 2S)-N-피롤리디닐 노르에페드린 | 205.30 | 9.85 | 48 | 2.4 | |
사이클로프로필아세틸렌 | 66.10 | 2.64 | 40 | 2 | |
n-BuLi(헥산 중 2.5M) | 64.06 | 16 | 40 | 2 | |
MeOH (톨루엔 중 4.94M) | 9.72 | 48 | 2.4 | ||
ZnMe2(톨루엔 중 2.0M) | 32.01 | 24 | 48 | 2.4 | |
톨루엔 | 80 | ||||
1M 시트르산 | 45 |
무수 톨루엔(40㎖)에 (1R,2S)-N-피롤리디닐 노르에페드린(9.85g, 48mmol)과 디메틸 아연(톨루엔 중 2.0M)을 질소하에 충전시킨다. 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 메탄올(9.72㎖, 48mmol)을 가한다. 0.5시간 후, 혼합물을 캐뉼러(cannula)를 경유하여 톨루엔(40㎖) 중의 n-부틸리튬(2.5M, 16㎖) 및 사이클로프로필아세틸렌(2.64g, 40mmol)의 예비제조한 슬러리에 옮긴다. 0.5시간 후에 케톤(1a) 용액(4.48g, 20mmol)을 가한다. 혼합물을 7시간 동안 교반한다. 수성 상을 후처리하고 결정화시켜 백색 고체(분리 수율 83%, 에난티오머 초과량 83%) 4.8g을 수득한다.
실시예 2
(1R,2S)-N-피롤리디닐 노르에페드린 대신에 아래에 기재한 1차 키랄 첨가제를 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 다음과 같은 검정 수율 및 에난티오머 초과량을 수득한다:
1차 키랄 첨가제 | 검정 수율 | 에난티오머 초과량 |
N-메틸 에페드린 | 90 | 83 |
에페드린 | 94 | 28.2 |
N,N-디벤질 노르에페드린 | 95 | 10.4 |
노르에페드린 | 25.5 | 41.6 |
디에틸 타르트레이트 | 26.2 | -4 |
피롤리딘메탄올 | 30 | 16.8 |
(1R,2S)-슈도에페드린 | 63.3 | 29.8 |
신코닌 | 90 | -11.2 |
(1S,2S)-N-메틸슈도에페드린 | 28.6 | -43 |
실시예 3
1차 키랄 첨가제로서 (1R,2S)-N-피롤리디닐 노르에페드린을 사용하고 메탄올 대신에 아래에 기재한 2차 첨가제를 사용하여 실시예 1에 기재한 방법에 따라, 다음과 같은 에난티오머 초과량을 수득한다:
2차 첨가제 | 에난티오머 초과량 |
EtOH | 55 |
i-PrOH | 69 |
CF3CO2H | 76.2 |
실시예 4
실온에서 1차 키랄 첨가제로서 (1R,2S)-N-피롤리디닐 노르에페드린을 사용하고, n-부틸 리튬 대신에 n-부틸 마그네슘 클로라이드를 사용하며, 아래에 기재한 2차 첨가제를 사용하여 실시예 1에 기재한 방법에 따라, 에난티오머 초과량이 다음과 같은 키랄 아미노 알콜을 생성한다:
2차 첨가제 | 에난티오머 초과량 |
MeOH | 87 |
t-BuOH | 89.8 |
(CH3)3CCH2OH | 95.6 |
(CH3)3CCH2OH | 94* |
(CH3)3CCH(CH3)OH | 89 |
Ph3COH | 74.4 |
Cl3CCH2OH | 96 |
F3CCH2OH | 95.7 |
CH2=CHCH2OH | 90 |
PhCH2OH | 89 |
(CH3)2NCH2CH2OH | 78.2 |
4-NO20-페놀 | 89 |
CH3CO2H | 82 |
CF3CO2H | 89.4 |
(CH3)CCO2H | 71.6 |
* 반응 온도는 40℃이다.
실시예 5
1차 키랄 첨가제로서 (1R,2S)-N-피롤리디닐 노르에페드린 대신에 (1S,2S)-N-메틸 에페드린을 사용하고, 2차 첨가제는 (CH3)3CCH2OH를 사용하여 실시예 4에 기재한 방법에 따라, 에난티오머 초과량이 65.8%인 키랄 아미노 알콜을 생성한다.
실시예 6
리튬 대신에 아래에 기재한 금속을 사용하여 실시예 4에 기재한 방법에 따라, 다음과 같은 검정 수율 및 에난티오머 초과량을 수득한다.
M | 검정 수율 | 에난티오머 초과량 |
MgCl | 96 | 87 |
MgBr | 95 | 53.6 |
MgI | 76.6 | 50.6 |
실시예 7
물질 | 양 | mMol | MW |
케톤(1a) | 18.63g | 83 | 323.58 |
(1R,2S)-N-피롤리디닐 노르에페드린 3 | 24.64g | 120 | 205.30 |
사이클로프로필 아세틸렌(2) | 6.70g | 100 | 66.10 |
n-BuMgCl (THF 중 2.0M) | 50㎖ | 100 | |
네오펜틸 알콜(99%) | 7.12g | 80 | 88.15 |
ZnMe2(톨루엔 중 2.0M) | 50㎖ | 100 | |
THF | 100㎖ | ||
1M 시트르산 | 200㎖ |
오븐 건조 플라스크에 체 건조된 THF(100㎖)와 (1R,2S)-N-피롤리디닐 노르에페드린(24.64g, 120mmol)을 질소하에 충전시킨다. 혼합물을 -20℃까지 냉각시키고, 디메틸아연(톨루엔 중 2.0M, 50㎖, 100mmol)을, 0℃ 미만으로 온도가 충분히 유지되도록 서서히 가한다. 주위 온도에서 30분 후, 네오펜틸 알콜(7.12g, 80mmol)을 가한다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨다. 또 다른 건조 플라스크에서 사이클로프로필 아세틸렌(6.70g, 100mmol)과 n-부틸마그네슘 클로라이드(THF 중 2.0M, 50㎖, 100mmol)를 반응시켜 클로로마그네슘 사이클로프로필 아세틸리드의 용액을 제조한다. 이어서, 당해 용액을 캐뉼러를 경유하여 아연 시약으로 옮긴다. 20분 후, 케토아닐린(1a)(18.63g, 8.33mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 헥산(100㎖)으로 희석시키고, 7시간 후 1N 시트르산(200㎖)을 사용하여 냉각시킨다. 두 개의 층을 분리시킨다. 수성 층을 노르에페드린 회수를 위하여 저장한다. 유기 층을 약 50㎖로 농축시키고, 톨루엔(100㎖)을 가한다. 용액을 다시 약 50㎖로 농축시켜 모든 THF를 제거한다. 헵탄(80㎖)을 서서히 가한다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 헵탄(30㎖)을 사용하여 세척한 다음, 백색 고체로서 화합물(3)을 22.62g(수율 94%, 에난티오머 초과량 96%) 수득한다.
실시예 8
물질 | 양 | mMol | MW |
케톤(1a) | 9.32g | 41.7 | 323.58 |
(1R,2S)-N-피롤리디닐 노르에페드린 | 12.32g | 60 | 205.30 |
사이클로프로필 아세틸렌 | 3.31g | 50 | 66.10 |
n-BuMgCl (THF 중 2.0M) | 25㎖ | 50 | |
네오펜틸 알콜(99%) | 3.56g | 40 | 88.15 |
ZnMe2(톨루엔 중 2.0M) | 25㎖ | 50 | |
THF | 50㎖ | ||
1M 시트르산 | 100㎖ |
오븐 건조 플라스크에 체 건조된 THF(50㎖)와 (1R,2S)-N-피롤리디닐 노르에페드린(12.32g, 60mmol)을 질소하에 충전시킨다. 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 디메틸아연(톨루엔 중 2.0M, 25㎖, 50mmol)을, 0℃ 이하의 온도가 충분히 유지되도록 서서히 가한다. 주위 온도에서 30분 후 네오펜틸 알콜(3.56g, 40mmol)을 가한다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨다. 또 다른 건조 플라스크에서 사이클로프로필 아세틸렌(3.31g, 50mmol)과 n-부틸마그네슘 클로라이드(THF 중 2.0M, 25㎖, 50mmol)를 반응시켜 클로로마그네슘 사이클로프로필 아세틸리드의 용액을 제조한다. 이어서, 용액을 캐뉼러를 경유하여 아연 시약으로 옮긴다. 20분 후, 용액을 0℃로 냉각시키고, 케토아닐린(1a)(9.32g, 41.7mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 헥산(50㎖)으로 희석시키고, 48시간 후 1N 시트르산을 사용하여 냉각시킨다. 두 개의 층을 분리시킨다. 수성 층을 노르에페드린 회수를 위하여 저장한다. 유기 층을 약 25㎖로 농축시키고, 톨루엔(50㎖)을 가한다. 용액을 다시 약 25㎖로 농축시켜 모든 THF를 제거한다. 헵탄(35㎖)을 서서히 가한다. 여과시켜 고체를 수집하고, 헵탄(10㎖)을 사용하여 세척하여, 백색 고체로서 화합물(3)을 11.3g(수율 94%, 에난티오머 초과량 〉99%) 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ 7.52(1H), 7.12(1H), 6.61(1H), 4.70(1H), 4.39(2H), 1.39(1H), 0.85(4H).
13C NMR(CDCl3, 75.5MHz) δ 143.21, 130.44, 130.04, 123.94, 123.93(q), 121.11, 120.81, 93.51, 74.80(q), 70.58, 88.59, -0.85.
실시예 9
물질 | 양 | Mol | MW |
케톤(1a) | 1.00 kg | 4.47 | 223.58 |
(1R,2S)-N-피롤리디닐 노르에페드린 | 1.35 kg | 6.58 | 205.30 |
사이클로프로필 아세틸렌 | 361.9g | 5.47 | 66.10 |
n-BuMgCl (THF 중 2.0M) | 2.68ℓ | 5.37 | |
트리플루오로에탄올(99%) | 429.5g | 4.29 | 100.04 |
ZnEt2(헥산 중 0.892M) | 6.02ℓ | 5.37 | |
THF | 9.36ℓ | ||
K2CO330% | 550㎖ | ||
30% 시트르산 | 2.0ℓ | ||
톨루엔(결정화를 위한, 화합물(4) 2㎖/g) | 2.6ℓ | ||
헵탄(결정화를 위한, 화합물(4) 2㎖/g) | 5.2ℓ |
질소 하에 THF(9ℓ) 중의 트리플루오로에탄올 및 (1R,2S)-N-피롤리디닐 노르에페드린의 용액에 0℃의 헥산 중의 디에틸아연의 용액을, 온도가 30℃ 미만으로 유지되도록 천천히 가한다. 혼합물을 실온에서 0.5 내지 1시간 동안 교반한다. 또 다른 건조 플라스크에서 클로로마그네슘 사이클로프로필 아세틸리드 용액을 다음과 같이 제조한다: 0℃의 순수한 사이클로프로필 아세틸렌에 n-부틸마그네슘 클로라이드 용액을, 내부 온도가 30℃ 이하로 유지되도록 서서히 가한다. 용액을 0℃에서 약 40분 동안 교반하고, 세척제로서 THF 0.36ℓ를 사용하여 캐뉼러를 경유하여 아연 시약으로 옮긴다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 케토아닐린(1a)을 가한다. 혼합물을 -2 내지 -8℃에서 35시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시킨 다음, 3시간 동안 교반하고, 30% 탄산칼륨을 사용하여 1.5시간 동안 냉각시킨다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 여과하여 고체를 제거한 다음, THF(케이크 두 개의 용적)를 사용하여 세척한다. 습윤 고체가 피롤리디닐 노르에페드린 18중량% 이하를 함유하게 되면, 추가의 연구를 위하여 저장한다. 여과물과 세척액을 배합하고, 30% 시트르산으로 처리한다. 두 개의 층을 분리시킨다. 유기 층을 물(1.5ℓ)로 세척한다. 배합된 수성 층을 톨루엔 2.5ℓ를 사용하여 추출하고, 노르에페드린 회수를 위하여 저장한다. 톨루엔 추출물을 유기 용액과 배합하고, 약 2.5ℓ로 농축시킨다. 톨루엔을 계속적으로 공급하고, GC에 의해 THF가 검출되지 않을 때까지 증류시킨다. 최종 용적을 3.9ℓ로 조절한다. 헵탄(5.2ℓ)을 1시간 동안 가한다. 슬러리를 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 시효 경화시킨 다음, 여과한다. 고체를 헵탄(케이크 두 개의 용적)을 사용하여 세척하고, 건조시켜 백색 결정체로서의 아미노 알콜(3)을 1.234kg(수율 95.2%) 수득한다. 물질은 순도 99.8% 및 에난티오머 초과량 99.3%이다.
실시예 10
물질 | 양 | mMol | MW |
케톤(1a) | 1.68g | 7.0 | 323.58 |
(1R,2S)-N-피롤리디닐 노르에페드린 | 0.18g | .88 | 205.30 |
사이클로프로필 아세틸렌 | 0.66g | 10 | 66.10 |
n-BuLi(헥산 중 2.5M) | 4.0㎖ | 10 | |
메탄올 | 0.81㎖ | 20 | 32.01 |
ZnMe2(톨루엔 중 2.0M) | 5.0㎖ | 10 | |
톨루엔 | 5㎖ | ||
1M 시트르산 | 10㎖ |
무수 톨루엔에 메탄올과 톨루엔을 충전시킨다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 디메틸아연을 질소하에 가한다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반한다. (1R,2S)-N-피롤리디닐 노르에페드린을 가한다. 0.5시간 후, 혼합물을 캐뉼러를 경유하여 톨루엔(40㎖) 중의 n-부틸리튬과 사이클로프로필아세틸렌의 미리 제조된 슬러리와 혼합한다. 0.5시간 후에 케톤(1)을 가한다. 혼합물을 7시간 동안 교반하고, 과량의 시트르산 1M을 사용하여 냉각시킨다. 유기 용매의 검정은 수율 83% 및 에난티오머 초과량 20%를 나타낸다.
실시예 11
FW | g | ㎖ | mmol | 당량 | |
아미노 알콜(3) | 289 | 100 | 346 | 1 | |
4-니트로페닐클로로포르메이트 | 201.6 | 73.2 | 363 | 1.05 | |
KHCO3 | 100 | 45 | 450 | 1.3 | |
2N KOH | 56 | 346 | 692 | 2.0 | |
H2O | 654 | ||||
MTBE | 500 |
기계적 교반기, 질소 라인 및 열전쌍이 장착된 삼구 환저 플라스크에 고체 아미노 알콜(3), MTBE(500㎖) 및 수성 KHCO3(H2O 654㎖ 중 45g)을 충전시킨다. 고체 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 25℃에서 4개의 뱃치에 가한다. 용액을 가하는 동안 pH를 모니터링한다. 반응 동안에 pH를 4 내지 8.5로 유지시키고, 8.0에서 종결한다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반한다. 수성 층의 pH가 11.0에 도달할 때까지 수성 KOH(2N)를 20분 동안 가한다.
층을 분리시키고, MTBE에 염수 500㎖를 가한다. pH가 6 내지 7이 될 때까지 0.1N 아세트산을 가한다. 층을 분리시키고, 유기 상을 염수(500㎖)로 세척한다. 이때, 혼합물은 EtOH/IPA로 바뀌고, 실시예 13 및 실시예 14에서 기재한 바와 같이 결정화된 용매이다.
실시예 12A
FW | g | ㎖ | mmol | 당량 | |
아미노 알콜(3a) | 289 | 100 | 346 | 1 | |
포스겐 (톨루엔 중 20중량%) | 99 | 41 | 216 | 415 | 1.2 |
KHCO3 | 100 | 86.5 | 865 | 2.5 | |
H2O | 500 | ||||
톨루엔 | 500 |
기계적 교반기, 질소 라인 및 열전쌍이 장착된 삼구 환저 플라스크에 고체 아미노 알콜(3), 톨루엔(500㎖) 및 수성 KHCO3(H2O 500㎖ 중 86.5g)을 충전시킨다. 톨루엔 중의 포스겐 용액을 25℃에서 가하고, 혼합물을 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반한다.
층을 분리하고, 유기 상을 염수(500㎖)로 세척한다. 이때, 혼합물은 EtOH/IPA로 바뀌고, 실시예 13 및 실시예 14에서 기재한 바와 같이 결정화된 용매이다.
실시예 12B
FW | g | ㎖ | mmol | 당량 | |
아미노 알콜(3a) | 289 | 100 | 346 | 1 | |
포스겐(기체) | 99 | ||||
KHCO3 | 100 | 86.5 | 865 | 2.5 | |
H2O | 500 | ||||
MTBE | 500 |
기계적 교반기, 질소 관 및 열전쌍이 장착된 삼구 환저 플라스크중에 고체 아미노 알콜(3), MTBE(500㎖) 및 수성 상 KHCO3(H2O 500㎖ 중 86.5g)을 충전시킨다. 포스겐 기체를 반응이 종료될 때까지 25℃에서 용액에 서서히 가한다.
층을 분리시키고, 유기 상을 염수(500㎖)로 세척한다. 이때, 혼합물은 EtOH/IPA로 바뀌고, 실시예 13 및 실시예 14에서 기재한 바와 같이 결정화된 용매이다.
실시예 13
1g당 15㎖의 비율로 DMP-266을 사용하고, 항용매 첨가제 400g을 사용하여 물 중의 30% 2-프로판올로부터 DMP-266을 결정화시킨다.
DMP-266 출발 물질 400g을 2-프로판올 1.8ℓ에 용해시킨다. 용액을 여과하여 불순물을 제거한다. 탈이온(DI)수 1.95ℓ를 용액에 30 내지 60분 동안 가한다. DMP-266 원료(형태 II 습윤 케이크) 10 내지 20g을 용액에 가한다. 원료 상(bed)을 1시간 동안 시효 경화시킨다. 인터미그(Intermig) 교반기를 사용하여 슬러리를 혼합하는 것이 바람직하다. 경우에 따라(대단히 긴 결정 또는 농후한 슬러리의 존재에 의해), 슬러리를 약 15 내지 60초 동안 습윤 분쇄시킨다. 탈이온수 2.25ℓ를 슬러리에 4 내지 6시간 동안 가한다. 경우에 따라(대단히 긴 결정 또는 농후한 슬러리의 존재에 의해), 가하는 동안에 슬러리를 15 내지 60초 동안 습윤 분쇄시킨다. 슬러리를 부유물 중의 생성물 농도가 일정하게 될 때까지 2 내지 16시간 동안 시효 경화시킨다. 슬러리를 여과하여 결정 습윤 케이크를 분리시킨다. 습윤 케이크를 물 중의 30% 2-프로판올 1 내지 2상 용적으로 세척하고, 이어서 각각 탈이온수 1상 용적으로 2회 세척한다. 세척된 습윤 케이크를 진공하에 50℃에서 건조시킨다.
실시예 14
1g당 15㎖의 비율로 DMP-266을 사용하고, 항용매 첨가제 400g을 사용하여 물 중의 30% 2-프로판올로부터 DMP-266을 결정화시킨다.
DMP-266 출발 물질 400g을 2-프로판올 1.8ℓ에 용해시킨다. 물 중의 30%(v/v) 2-프로판올 0.3ℓ에 형태 II DMP-266 20g을 혼합하거나, 결정화기 속에 미리 결정화된 슬러리의 일부를 유지시켜 경사 슬러리를 생성한다. 용해된 뱃치 및 탈이온수 4.2ℓ를 경사 슬러리로 결정화기에 일정한 용매 조성물을 유지시키기 위하여 6시간 동안 일정한 비율로 동시에 충전시킨다. 결정화 동안에 인터미그 교반기를 사용하는 것이 바람직하다. 결정의 길이가 매우 길거나, 슬러리가 너무 농후하게 되는 경우, 슬러리를 첨가하는 동안 습윤 분쇄시킨다. 슬러리를 부유물 중의 생성물 농도가 일정하게 될 때까지 2 내지 16시간 동안 시효 경화시킨다. 슬러리를 여과하여 결정 습윤 케이크를 분리시킨다. 습윤 케이크를 물 중의 30% 2-프로판올 1 내지 2상 용적으로 세척하고, 이어서 각각 탈이온수 1상 용적으로 2회 세척한다. 세척된 습윤 케이크를 진공하에 50℃에서 건조시킨다.
실시예 15
2R-[1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-3-사이클로프로필프로핀-2-일]-4-클로로-아닐린 하이드로클로라이드
물질 | 양 | mMol | MW |
아미노 알콜(에난티오머 초과량 98.4%) | 10g | 34.5 | 289.7 |
IPA 중 4.25N HCl | 8.5㎖ | 36.1 | 36.5 |
IPAc | 250㎖ |
IPAc(150ml) 중의 아미노 알콜 용액에 IPA 중의 HCl을 주위 온도에서 적가하여, 백색 슬러리를 형성한다. 슬러리를 약 100㎖로 진공하에 농축시키는 동안, IPAc 50㎖로 2회 플러슁시킨다. 슬러리를 주위 온도에서 18시간 동안 시효 경화시키고, 여과한다. 헵탄(10㎖)을 사용하여 습윤 케이크를 세척하고, 건조시켜 백색 고체로서의 아미노 알콜 HCl 염을 11.0g 수득한다(회수율 97.7%, 에난티오머 초과량 99.8%).
실시예 16
2R-[1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-3-사이클로프로필프로핀-2-일]-4-클로로-아닐린 하이드로클로라이드
물질 | 양 | mMol | MW |
아미노 알콜(에난티오머 초과량 96%) | 10.4g | 35.9 | 289.7 |
12N 수성 HCl | 3.29㎖ | 39.5 | 36.5 |
IPAc | 250㎖ |
IPAc 중의 아미노 알콜 용액에 수성 HCl을 주위 온도에서 적가하여, 백색 슬러리를 형성한다. 슬러리를 약 100㎖로 진공하에 농축하는 동안, IPAc 50㎖로 2회 플러슁시킨다. 슬러리를 주위 온도에서 24시간 동안 시효 경화시키고, 여과한다. 냉 IPAc(30㎖)를 사용하여 습윤 케이크를 세척하고, 건조시켜 백색 고체로서의 아미노 알콜 HCl 염을 10.5g 수득한다(회수율 90%, 에난티오머 초과량 100%).
실시예 17
2R-[1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-3-사이클로프로필프로핀-2-일]-4-클로로-아닐린 하이드로브로마이드
물질 | 양 | mMol | MW |
아미노 알콜(에난티오머 초과량 96%) | 10.4g | 35.9 | 289.7 |
48% 수성 HBr | 4.1㎖ | 35.9 | 81 |
톨루엔 | 210㎖ | ||
THF | 15㎖ |
톨루엔(150㎖)과 THF(50㎖) 중의 아미노 알콜 용액에 수성 HBr을 주위 온도에서 적가하여, 투명한 용액을 형성한다. 용액을 진공하에 약 120㎖로 농축시켜, 슬러리를 수득한다. 톨루엔을 사용하여 용적을 대략적으로 140㎖로 맞추고, 이어서 THF 15㎖를 가한다. 슬러리를 주위 온도에서 10시간 동안 시효 경화시키고, 여과한다. 톨루엔(30㎖)을 사용하여 습윤 케이크를 세척하고, 건조시켜 백색 고체로서의 아미노 알콜 HBr 염을 12.35g 수득한다(회수율 95%, 에난티오머 초과량 99.6%).
실시예 18
2R-[1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-3-사이클로프로필프로핀-2-일]-4-클로로-아닐린 하이드로브로마이드
물질 | 양 | mMol | MW |
아미노 알콜(에난티오머 초과량 96%) | 10.4g | 35.9 | 289.7 |
48% 수성 HBr | 4.1㎖ | 35.9 | 81 |
IPAc | 200 |
IPAC(200㎖)과 아미노 알콜 용액에 수성 HBr을 주위 온도에서 적가하여, 투명한 용액을 형성한다. 용액을 진공하에 약 100㎖로 농축시켜, 슬러리를 수득한다. 슬러리를 주위 온도에서 10시간 동안 시효 경화시키고, 여과한다. 냉 IPAc(30㎖)를 사용하여 습윤 케이크를 세척하고, 건조시켜 백색 고체로서의 아미노 알콜 HBr 염을 12.35g 수득한다(회수율 95%, 에난티오머 초과량 99.3%).
실시예 19
2R-[1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-3-사이클로프로필프로핀-2-일]-4-클로로-아닐린 하이드로클로라이드
물질 | 양 | mMol | MW |
아미노 알콜(에난티오머 초과량 99.3%) | 5.78g | 20 | 289.7 |
6N HCl | 3.67㎖ | 22 | 36.5 |
IPAc | 50㎖ |
IPAc(50㎖) 중의 아미노 알콜 용액에 6N HCl을 주위 온도에서 적가하여 충전시켜 용액을 수득한다. 용액을 약 50㎖로 진공하에 농축시키는 동안, IPAc 50㎖로 2회 플러슁시킨다. 생성된 슬러리를 주위 온도에서 12시간 동안 시효 경화시키고, 여과한다. IPAc/헵탄(1/2) 15㎖를 사용하여 습윤 케이크를 세척하고, 건조시켜 백색 고체로서의 HCl 염을 6.31g 수득한다(에난티오머 초과량 99.9%, 회수율 97.5%).
실시예 20
2R-[1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-3-사이클로프로필프로핀-2-일]-4-클로로아닐린 헤미설페이트
물질 | 양 | mMol | MW |
아미노 알콜(에난티오머 초과량 96%) | 5.2g | 18 | 289.7 |
H2SO450중량% | 1.76g | 20 | 98 |
IPAc | 100㎖ |
IPAc(100㎖) 중의 아미노 알콜 용액에 H2SO450중량%를 주위 온도에서 적가하여 충전시켜 용액을 수득한다. 용액을 약 50㎖로 진공하에 농축시키는 동안, IPAc 50㎖로 2회 플러슁시킨다. 생성된 슬러리를 주위 온도에서 12시간 동안 시효 경화시키고, 여과한다. 냉 IPAc 15㎖를 습윤 케이크를 사용하여 세척하고, 건조시켜 백색 고체로서의 헤미설페이트 염을 4.20g 수득한다(에난티오머 초과량 99.9%, 회수율 72%).
실시예 21
2R-[1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-3-사이클로프로필프로핀-2-일]-4-클로로-아닐린 하이드로클로라이드
물질 | 양 | mMol | MW |
아미노 알콜(에난티오머 초과량 97.6%) | 11.5g | 39.7 | 289.7 |
12N HCl | 3.64㎖ | 43.7 | 36.5 |
IPAc | 50㎖ |
THF, 헵탄 및 톨루엔의 혼합물(150㎖) 중의 아미노 알콜 용액에 6N HCl을 주위 온도에서 적가하여 충전시켜 용액을 수득한다. 용액을 약 70㎖로 진공하에 농축시키는 동안, IPAc 50㎖로 2회 플러슁시킨다. 생성된 슬러리를 주위 온도에서 12시간 동안 시효 경화시키고, 여과한다. IPAc/헵탄(1/2) 30㎖를 사용하여 습윤 케이크를 세척하고, 건조시켜 백색 고체로서의 HCl 염을 11.8g 수득한다(에난티오머 초과량 99.9%, 회수율 92%).
Claims (9)
- 산 용액 또는 기체를 유기 용매 중의 아미노 알콜의 용액에 서서히 가하여 아미노 알콜의 산 부가염의 슬러리를 형성시키는 단계(a),아미노 알콜의 아미노 알콜 산 부가염의 슬러리를 농축시키는 단계(b),아미노 알콜 산 부가염의 농축된 슬러리를 유기 용매로 플러슁하여 용매 조성물을 조절하는 단계(c),아미노 알콜 산 부가염의 슬러리를 주위 온도에서 약 2 내지 약 24시간 동안 시효 경화시키는 단계(d),아미노 알콜 산 부가염의 시효 경화된 슬러리를 여과하여 아미노 알콜 산 부가염의 습윤 케이크를 분리시키는 단계(e),아미노 알콜 산 부가염의 습윤 케이크를 차가운 유기 용매를 사용하여 세척하는 단계(f) 및아미노 알콜 산 부가염의 습윤 케이크를 건조시켜 광학 순도가 향상된 아미노 알콜 산 부가염을 분리시키는 단계(g)를 포함하여, 화학식 1의 R-아미노 알콜의 광학 순도를 향상시키는 방법.화학식 1
- 제1항에 있어서, 산의 pKa가 3 이하인 방법.
- 제2항에 있어서, 유기 용매가 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 메틸 t-부틸 에테르, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 탄화수소 용매 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제3항에 있어서, 산의 pKa가 1 이하인 방법.
- 제4항에 있어서, 유기 용매가 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 메틸 t-부틸 에테르, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 탄화수소 용매 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제5항에 있어서, 산이 HX{여기서, X는 할라이드(Cl, Br, I 또는 F)이다}, H2SO4, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산 및 RSO3H[여기서, R은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 페닐 또는 나프틸을 나타내는 아릴, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 헤테로 원자로 치환된 5원 또는 6원 환을 나타내는 헤테로아릴을 나타내고, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나 Br, Cl, F, I, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, 시아노, 니트로, 하이드록시, CHO, CO2H, SO3H, COC1-C6알킬, CO2C1-C6알킬, CONR1R2, NR1R2및 NR1COC1-C6알킬{여기서, R1및 R2는 독립적으로 할로(Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6알킬), N(C1-C6알킬)2, CONH2, CONH(C1-C6알킬), CON(C1-C6알킬)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6알킬), NHCON(C1-C6알킬)2, CO2-C1-C6알킬, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬 또는 C1-C6알콕시를 나타내며, C1-C6알킬은 치환되지 않거나 아릴로 치환되며, 아릴은 치환되지 않거나 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, NO2또는 할로(Cl, Br, F, I)로 치환된 페닐 또는 나프틸을 나타낸다}로 이루어진 그룹으로부터 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 치환체로 치환될 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제6항에 있어서, 유기 용매가 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 메틸 t-부틸 에테르, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 탄화수소 용매 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제7항에 있어서, 산 용액 또는 기체가 1,5-나프탈렌디설폰산, p-톨루엔설폰산, CH3SO3H, 트리플산, 캄포르설폰산, HCl, HBr 및 H2SO4로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제8항에 있어서, 산 용액 또는 기체와 유기 용매가 HCl 및 이소프로필 아세테이트, HBr 및 이소프로필 아세테이트 또는 HBr 및 톨루엔-테트라하이드로푸란 혼합물인 방법.
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US4085138A (en) * | 1976-08-03 | 1978-04-18 | Exxon Research & Engineering Co. | Process for optical resolution of crude trans-1,2-cyclohexanediamine |
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