CN102617367A - (S)-5-氯-α-（环丙基乙炔）-2-氨基-α-（三氟甲基）苯甲醇晶型的制备 - Google Patents
(S)-5-氯-α-（环丙基乙炔）-2-氨基-α-（三氟甲基）苯甲醇晶型的制备 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇晶型的制备方法，包括：在(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇中加入5倍～15倍的有机溶剂，于0℃～50℃搅拌反应2～8h，真空下干燥即得；其中，有机溶剂为体积比为1∶1～1∶5的甲苯和正己烷的混合溶剂或溶剂为甲苯、正己烷和四氢呋喃的混合溶剂，甲苯的体积百分比含量为30％～70％，四氢呋喃的体积百分比含量为1％～10％，其余为正己烷。本发明工艺简单，成本低，有机溶剂可重复利用，成功制得了依非韦仑手性中间体稳定晶型，使得其更有利于存储，更稳定，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于依非韦仑中间体晶型的制备领域，特别涉及一种(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇晶型的制备方法。
背景技术
化合物(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇是制备依非韦仑的一个关键中间体，在医疗化工领域具有重要的地位。制备这中间体的稳定晶型有助于其运输、存储、以及合成依非韦仑。众所周知，依法韦仑作为一种主要的抗RNA逆转录酶的药物，常常被应来治疗艾滋病、乙型肝炎等。依非韦仑与替诺福韦、恩曲他滨联合使用，在抗艾滋病领域具有举足轻重的作用。随着全球感染艾滋病的人群不断增加，此类药物得到医疗行业的更加广泛、更加深入的关注。几乎文献报导中，合成依非韦仑都使用了这一手性中间体(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇，因此，寻找制备依非韦仑手性中间体稳定晶型的方法，使得其更有利于存储，更稳定，为实现大规模工业化生产依非韦仑提供了技术支持和原料保障。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇晶型的制备方法，该方法工艺简单，成本低，有机溶剂可重复利用，成功制得了依非韦仑手性中间体稳定晶型，使得其更有利于存储，更稳定，具有良好的应用前景。
本发明的一种(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇晶型的制备方法，包括：
在(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇中加入5倍～15倍的有机溶剂，于0℃～50℃搅拌反应2～8h，真空下干燥即得(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇晶型；其中，有机溶剂为体积比为1∶1～1∶5的甲苯和正己烷的混合溶剂或有机溶剂为甲苯、正己烷和四氢呋喃的混合溶剂，甲苯的体积百分比含量为30％～70％，四氢呋喃的体积百分比含量为1％～10％，其余为正己烷。
所述搅拌速度为30～60转/分钟。
采用岛津XRD-6000型X-射线粉末衍射仪测定晶型，条件为：靶向分子为铜，电压为40kV，电流时30mA，扫描角度为2-θ，扫描范围为5～50deg，扫描速度为5deg/min，扫描模式为连续扫描，抽样间距为0.0200deg，预设时间为0.24秒，发射狭缝为1.00000deg，散射狭缝为1.00000deg，接收狭缝为0.30000deg。
取粉末X-粉末衍射图谱中2-theta角位于11.90±0.05，14.58±0.05，17.56±0.05，20.00 ±0.05，20.40±0.05，21.28±0.05，22.30±0.05，23.65±0.05，23.90±0.05，25.60±0.05，27.28±0.05，27.42±0.05，31.38±0.05，31.38±0.05，37.58±0.05。这种晶型的特征还在于在140.82℃熔融，以及用差示扫描量热法测量的吸收峰在228.24℃。
有益效果
本发明工艺简单，成本低，有机溶剂可重复利用，成功制得了依非韦仑手性中间体稳定晶型，使得其更有利于存储，更稳定，具有良好的应用前景。
附图说明
图1为(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇晶型的X-射线粉末衍射图；
图2为(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇的核磁氢谱图(H NMR)；
图3为(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇的TGA-DSC谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
取一2L的四口瓶，投入200g(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇，加入800mL甲苯，升温到50℃，搅拌2小时。控制45℃，滴加1.2L正己烷，1小时滴加完毕。滴加完之后，于45℃，搅拌1小时。降温到5℃，搅拌5分钟。过滤，滤饼用50mL冰正己烷淋洗。滤饼晾干，得192g白色结晶性固体。
实施例2
取一2L的四口瓶，投入200g(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇，加入实施例1的滤液全量，升温到60℃，搅拌4小时。降温到35℃，滴加200mL正己烷，降温到25℃，搅拌8小时。过滤，滤饼用50mL冰正己烷淋洗。滤饼晾干，得195g白色结晶性固体。
实施例3
取一2L的四口瓶，投入200g(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇，加入600mL甲苯，10mL四氢呋喃，600mL正己烷，升温到55℃，搅拌4小时。滴加600mL正己烷，滴加完之后，继续于55℃搅拌半小时。然后降温到30℃，搅拌6小时。过滤，滤饼用50mL冰正己烷淋洗。滤饼晾干，得190g白色结晶性固体。
Claims (2)
1.一种(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇晶型的制备方法，包括：
在(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇中加入5倍～15倍的有机溶剂，于0℃～50℃搅拌反应2～8h，真空下干燥即得(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇晶型；其中，有机溶剂为体积比为1∶1～1∶5的甲苯和正己烷的混合溶剂或有机溶剂为甲苯、正己烷和四氢呋喃的混合溶剂，甲苯的体积百分比含量为30％～70％，四氢呋喃的体积百分比含量为1％～10％，其余为正己烷。
2.根据权利要求1所述的一种(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇晶型的制备方法，其特征在于：所述搅拌速度为30～60转/分钟。
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