CN1276781A - 用于增加2r－[1－羟基－1－三氟甲基－3－环丙基丙炔－2－基]－4－氯苯胺的光学纯度的方法 - Google Patents

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Abstract

用于增加2R－[1－羟基－1－三氟甲基－3－环丙基丙炔－2－基]－4－氯苯胺的纯度的方法,包括形成能够在所选择的有机溶剂中滤除外消旋物的酸加成盐。

Description

用于增加2R-[1-羟基-1-三氟甲基-3-环丙基 丙炔-2-基]-4-氯苯胺的光学纯度的方法
本发明背景
合成逆转录酶抑制剂(-)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(也称作DMP-266)的关键步骤是手性加成2-三氟甲基羰基-4-氯苯胺，以得到要求的以光学纯形式存在的氨基醇的对映体。
在US专利第5,519,021号和相应的1995年8月3日公开的PCT国际专利申请WO 95/20389中公开了DMP-266和结构上类似的逆转录酶抑制剂的合成。此外，通过高对映选择性乙炔化物的加成和随后的环合来不对称合成对映体的苯并噁嗪酮，这已经被描述在Thompson等，Tetrahedron Letters 1995，36，8937-8940以及1996年11月28日公开的PCT申请WO 96/37457中。
另外，已经递交的几个申请公开了合成(-)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的多个方面，包括：1)1997年1月14日递交的U.S.S.N.60/035,462公开了制备手性醇的方法；2)1997年1月10日递交的U.S.S.N.60/034,926、1997年4月17日递交的U.S.S.N.60/042,021、1997年4月30日递交的U.S.S.N.60/045,167公开了手性加成；3)1997年2月12日递交的U.S.S.N.60/037,059公开了环合反应；4)1997年2月5日递交的U.S.S.N.60/037,385和1997年4月8日递交的U.S.S.N.60/042,807公开了抗溶剂(anti-solvent)的结晶方法；5)1997年5月16日递交的U.S.S.N.60/046,713公开了锌催化的对映选择性加成和6)1997年5月23日递交的U.S.S.N.60/047,692公开了制备环丙基乙炔的方法。
本发明公开了用于增加该氨基醇的光学纯度的有效方法：
该方法使人们增加该氨基醇的光学纯度而不考虑用于制备该氨基醇的合成途径。以前用来保护该氨基基团的方法作为增加所要求的R-氨基醇的对映体过量的方法。在最新方法的进展中，保护脱保护顺序已经消除了对映体过量的氨基醇借以提高品位(upgraded)方法的必要性。
本发明概述
本发明涉及增加R-氨基醇对映体过量的方法，该方法包括用pKa小于或等于3的酸形成酸加成盐，并使用适当的有机溶剂从外消旋混合物中选择性结晶该R-氨基醇酸加成盐以增加其光学纯度。本发明的详细描述
本发明涉及增加下式R-氨基醇光学纯度的方法：
Figure A9881047900062
该方法包括如下步骤：
(a)将酸溶液缓慢加入或气体通入到在有机溶剂中的该氨基醇的溶液中以形成浆状的该氨基醇的酸加成盐；
(b)浓缩该氨基醇的氨基醇酸加成盐的浆状物；
(c)用有机溶剂冲洗浓缩的浆状的该氨基醇的酸加成盐以调整该溶剂组分；
(d)在室温下使该氨基醇酸加成盐的浆状物老化大约2小时至24小时；
(e)过滤该老化的氨基醇酸加成盐的浆状物以分离该氨基醇酸加成盐的湿滤饼；
(f)用冷的有机溶剂洗涤该氨基醇酸加成盐的湿滤饼；和
(g)干燥该氨基醇酸加成盐的湿滤饼以分离作为具有增加光学纯度的固体的氨基醇酸加成盐。
将该酸溶液或气体定义为具有pKa小于或等于3并且优选pKa小于或等于1的酸。用于该方法酸的实例为其中X代表卤素(Cl、Br、I或F)的HX、H2SO4、三氟乙酸(TFA)、三氯乙酸、RSO3H、其中R代表(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、其定义为苯基或萘基的芳基和其定义为以一个或两个选自O、S、N的杂原子取代的5或6-元环的杂芳基，并且(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、芳基或杂芳基能够以一个、两个或三个选自Br、Cl、F、I、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、羟基、CHO、CO2H、SO3H、COC1-C6-烷基、CO2C1-C6-烷基、CONR1R2、NR1R2、NR1COC1-C6-烷基的取代基来取代或未取代，其中将R1和R2独立地定义为：卤素(Cl、Br、F、I)、CF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CON(C1-C6-烷基)2、NHCONH2、NHCONH(C1-C6-烷基)、NHCON(C1-C6-烷基)2、CO2C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基或C1-C6-烷氧基，以至于C1-C6-烷基是未取代的或用芳基取代的，芳基定义为未取代的或以C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NO2或卤素(Cl、Br、F、I)取代的苯基或萘基。RSO3H的实例包括(但不局限于)1，5-萘二磺酸、对-甲苯磺酸(p-TsOH)、CH3SO3H、三氟磺酸(CF3SO3H)和樟脑磺酸。将该有机酸的溶液最经常地加入到氨基醇的溶液中，然而该气体状酸能够鼓泡进入该反应。所用于溶解该酸的溶剂将为水或如甲醇、乙醇、异丙醇的链烷醇。优选的酸为HCl、HBr、H2SO4、1，5-萘二磺酸和对-甲苯磺酸。最优选的酸为HCl和HBr。
有机溶剂的实例为乙酸异丙酯(IPAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、甲苯、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙腈(ACN)、四氢呋喃(THF)、异丙醇(IPA)和烃溶剂如己烷、戊烷、庚烷等。在有机溶剂的定义范围内也包括所述溶剂的混合物。
增加该R-氨基醇光学纯度的方法的实施方案
Figure A9881047900081
其中所述酸溶液或气体和有机溶剂为HCl和乙酸异丙酯、HBr和乙酸异丙酯或HBr和甲苯-四氢呋喃的混合物。
浓缩该浆状物并用另外的有机溶剂冲洗以调整该溶剂组分以使该溶剂中氨基醇的浓度从大约10％降至约2％的R-氨基醇。
将该浆状物老化大约2小时至大约36小时。以少于或等于20％的原来体积的有机溶剂的柱床体积的有机溶剂洗涤该氨基醇加成盐的湿滤饼。
该术语惰性气体被理解为氩或氮优选为氮的气氛。环境温度被理解代表20℃至大约35℃的温度范围。
根据在此描述的方法以及使用任何其它已知用于其制备的方法，能够制备R-氨基醇(2R-[1-羟基-1-三氟甲基-3-环丙基丙炔-2-基]-4-氯苯胺)。本发明为在合成(-)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮中用于增加该关键中间体光学纯度的方法。先前制备该关键中间体的方法包括用氨基保护基团例如对-硝基苄基、对-甲氧基苄基和三苯甲游基保护该氨基，并且增加所保护的中间体的光学纯度。参见流程1。用于制备该氨基醇的锌偶合方法已经消除了这些保护-脱除保护连续步骤并且需要开发用于增加R-氨基醇光学纯度的方法。然而，正如早期注意的是该方法能够用于增加该化合物的光学纯度而未考虑如何制备它。
本发明化合物具有不对称中心并且本发明包括所有其光学异构体和其混合物。
如在此使用的，术语“烷基”包括那些指明了碳原子数目的直链的、分枝的或环状结构形式的烷基基团。“烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-和叔-丁基、戊基、己基、庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基等等。“烷氧基”代表通过氧桥连接的指明了碳原子数目的烷基基团如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。
“链烯基”和“炔基”打算包括特定碳原子数目的直链的或分枝的构型并且至少具有一个双键或叁键的烃链，该键可出现在沿着该链的任何点上。“链烯基”的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和二甲基戊烯基等等并且在可应用时包括E和Z构型。“炔基”的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和二甲基戊炔基。在此使用的“卤素”意指氟、氯、溴和碘。
该术语“芳基”定义为其任选地用以上列出的取代基在任何可以得到的碳原子上取代的苯基或萘基的环。该芳基也可用包含一个或两个氧的并且剩余的环原子为碳的稠合的5-、6-或7-元环取代，该稠合的5-、6-或7-元环选自：二氧戊环基、二氢呋喃基、二氢吡喃基和二氧六环基。
如在此使用的该术语“杂芳基”打算包括以下用一个或两个选自O、S、N的杂原子取代的5-或6-元环并且以一个、两个或三个选自Br、Cl、F、I、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、羟基、CHO、CO2H、COC1-C6-烷基、CO2C1-C6-烷基、CONR1R2、NR1R2、NR1COC1-C6-烷基的取代基取代或未取代，任何两个相邻的取代基能够相连以形成含有1或2个氧原子并且剩余的为碳原子的5-、6-或7-元稠合环的所述环，或者任何两个相邻的取代基能够连接在一起以形成苯并稠合环。该定义范围内的杂芳基基团包括(但不局限于)：如上定义的取代的或未取代的丫啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、哌嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡咯基。
流程1概述了合成(-)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(DMP-266)的关键步骤。该手性加成步骤允许用于通过1的三氟甲基酮来对映选择性加成环丙基乙炔。然后把所生成的对-甲氧基苄基(PMB)保护的氨基醇2脱除保护得到氨基醇3。然后使用氯甲酸酯和碱环合该氨基醇，得到DMP-266。
流程1
Figure A9881047900111
流程2概述了使用本发明的方法制备DMP-266，该方法为一个手性加成反应。这种新的手性加成反应使得不再使用如在流程1中概述的保护-脱保护连续步骤。
              流程2
流程3描述了本发明的方法，因为其涉及在制备DMP-266中使用的手性中间体的合成。该反应证实使用大约1.2当量的环丙基乙炔和比先前方法少得多的手性加成物进行操作。使用了多种手性加成物并使用市售手性配体如N-吡咯烷基降麻黄碱和N-甲基麻黄碱得到高产率。当形成适当的手性有机锌复合物时，该方法提供了用于引入所要求构型的手性醇的有效方法。
本发明公开了用于形成包含了选择的亲核试剂R6M的手性有机锌复合物的方法。然后使原位生成的该试剂与前手性酮反应以形成手性醇。
醇3的制备需要使用大约1.0至大约1.5当量的手性加成物和亲核试剂；或者优选为大约1.2当量的手性加成物和大约1.0当量的亲核试剂。
与先前方法所要求的低温条件(-65℃)相反，该反应能够在大约-78℃至大约70℃的温度下进行，并且优选在大约-20℃至大约60℃的温度下进行。典型地在大约-20℃至大约0℃的温度下加入二烷基锌。通常在大约环境温度下加入第二个加成物，然后加热该混合物至大约60℃以影响该手性有机锌复合物的形成。在大约室温下将有机金属反应物(R6M)加至该手性有机锌复合物。在室温下向该手性亲核试剂-有机锌复合物加入该前手性酮。
优选的方法包括把二烷基锌溶液缓慢加入到该手性加成物的溶液和第二个加成物的溶液中，以便维持该反应温度在0℃和30℃之间。大约1小时后制备完成有机金属试剂如环丙基乙炔氯化镁，并将其加入到该手性有机锌复合物中。然后，在大约-10℃下把该酮苯胺加入到该手性亲核-有机锌复合物的溶液中。在大约0℃至大约-10℃下将该反应搅拌大约35小时，温热至室温后搅拌大约3小时然后用碱骤冷。
另外，也已经证实该方法提供了催化方法用于制备所要求的手性醇，在那里使用催化量的手性加成物。
                        流程3
Figure A9881047900131
在以下流程4中概述了环合氨基醇3以产生1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮4。依所使用的氯甲酸酯并伴随有利地分离中间体氨基甲酸酯5，该反应能够作为一步反应或者两步反应来进行。已经证实该芳基氯甲酸酯形成不太稳定的氨基甲酸酯以至于当用碱水溶液处理时它们以一步反应即可环合生成产物。或者，在进行环合步骤之前，该烷基氯甲酸酯提供能够被分离和纯化的关键中间体烷基氨基甲酸酯。基于该烷基氨基甲酸酯的稳定性，开发出用于制备DMP-266的有前途的两步法，该方法包括形成烷基氨基甲酸酯中间体5，随后通过环合该氨基甲酸酯以得到所要求的产物4。另外，已经证实也能使用碳酰氯。
应值得一提的是使用通过本发明方法得到的物料将需要另外当量的碱。把具有增加了光学活性的氨基醇作为酸加成盐进行分离，并且将需要在进行该环合步骤之前分解(breaking)该胺盐。这已经通过在环合步骤中简单使用另外当量的碱来完成。
              流程4
Figure A9881047900151
以下实施例的意图是阐明本发明。提出这些实施例是为了举例说明本发明并不构成对本发明范围的限制。
                                实施例1
Figure A9881047900161
分子量  g mL  mmol 当量
酮1a 323.58  4.48  20  1
(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱 205.30  9.85  48  2.4
环丙基乙炔 66.10  2.64  40  2
n-BuLi(2.5M己烷中) 64.06 16  40  2
MeOH(4.94M甲苯中) 9.72  48  2.4
ZnMe2(2.0M甲苯中) 32.01 24  48  2.4
甲苯 80
1M柠檬酸 45
在氮气下将(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱(9.85g，48mmol)和二甲基锌(2.0M在甲苯中)加入到干燥甲苯(40mL)中。将该混合物搅拌1小时。加入甲醇(9.72mL，48mmol)。0.5小时后借助加料管将该混合物转移至已经制备妥的正丁基锂(2.5M，16mL)和环丙基乙炔(2.64g，40mmol)在甲苯(40mL)中的浆状物内。0.5小时后加入酮1a的溶液(4.48g，20mmol)。把该混合物搅拌7小时。以水处理并结晶，给出4.8g的白色固体(83％的分离产率和83％的对映体过量)。
                        实施例2
Figure A9881047900171
按照以上实施例1中概述的方法，使用下列指出的第一个手性加成物替代(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱，得到以下测定的产率和对映体过量：
第一手性加成物 测定的产率 对映体过量
N-甲基麻黄碱 90  83
麻黄碱 94  28.2
N，N-二苄基降麻黄碱 95  10.4
降麻黄碱 25.5  41.6
酒石酸二乙酯 26.2  -4
吡咯烷基甲醇 30  16.8
(1R，2R)-伪麻黄碱 63.3  29.8
辛可宁 90  -11.2
(1S，2S)-N-甲基伪麻黄碱 28.6  -43
                        实施例3
Figure A9881047900181
按照以上实施例1中概述的方法，使用(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱作为第一个手性加成物，用以下指出的第二个加成物替代甲醇，得到以下％对映体过量：
第二个手性加成物 对映体过量
 EtOH  55
 i-PrOH  69
 CF3CO2H  76.2
                    实施例4
按照以上实施例1中概述的方法，使用第一个手性加成物(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱并用正丁基氯化镁替代正丁基锂，室温下与以下指出的第二个加成物反应，以如下的％对映体过量生成该手性氨基醇：
第二个加成物 对映体过量
MeOH  87
t-BuOH  89.8
(CH3)3CCH2OH  95.6
(CH3)3CCH2OH  94
(CH3)3CCH(CH3)OH  89
Ph3COH  74.4
Cl3CCH2OH  96
F3CCH2OH  95.7
CH2＝CHCH2OH  90
PhCH2OH  89
(CH3)2NCH2CH2OH  78.2
4-NO2-苯酚  89
CH3CO2H  82
CF3CO2H  89.4
(CH3)CCO2H  71.6
*该反应温度为40℃。
                      实施例5
按照以上实施例4中概述的方法，使用(1S，2S)-N-甲基麻黄碱作为第一个手性加成物以替代(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱，并且第二个加成物为(CH3)3CCH2OH，以65.8％的对映体过量产生该手性氨基醇；
                    实施例6
按照以上实施例4中概述的方法，使用以下指出的金属替代锂，得到以下测定的产率和对映体过量：
M 测定的产率 对映体过量
MgCl  96  87
MgBr  95  53.6
MgI  76.6  50.6
                    实施例7
物料 量 mMol  MW
酮1a 18.63g  83  323.58
(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱3 24.64g  120  205.30
环丙基乙炔2 6.70g  100  66.10
n-BuMgCl(2.0M在THF中) 50mL  100
新戊醇(99％) 7.12g  80  88.15
ZnMe2(2.0M在甲苯中) 50mL  100
THF 100mL
1M柠檬酸 200mL
在烘干的烧瓶中，于氮气下充入筛干的THF(100mL)和(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱(24.64g，120mmol)。将该混合物冷至-20℃并缓慢加入二甲基锌(2.0M在甲苯中，50mL，100mmol)以便足以把该温度维持在0℃下。然后在30分钟后，于环境温度下加入新戊醇(7.12g，80mmol)。在60℃下加热该混合物1小时并冷却至室温。在另一个干燥烧瓶中通过使环丙基乙炔(6.70g，100mmol)和正丁基氯化镁(2.0M在THF中，50mL，100mmol)反应制备环丙基乙炔氯化镁溶液。然后借助加料管把该溶液转移至锌试剂中。20分钟后加入酮苯胺1a(18.63g，8.33mmol)。用己烷(100mL)稀释该反应混合物并在7小时后用1N柠檬酸(200mL)骤冷。分离两层。贮存水层用于回收降麻黄碱。将该有机层浓缩至～50mL并加入甲苯(100mL)。再次把该溶液浓缩至～50mL以除去所有THF。缓慢加入庚烷(80mL)。过滤收集该固体并用庚烷(30mL)洗涤，得到22.62g白色固体的3(94％产率，96％ee)。
                            实施例8
物料 数量  mMol  MW
酮1a 9.32g  41.7  323.58
(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱 12.32g  60  205.30
环丙基乙炔 3.31g  50  66.10
n-BuMgCl(2.0M在THF中) 25mL  50
新戊醇(99％) 3.56g  40  88.15
ZnMe2(2.0M在甲苯中) 25mL  50
THF 50mL
1M柠檬酸 100mL
在烘干的烧瓶中，于氮气下充入筛干的THF(50mL)和(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱(12.32g，60mmol)。将该混合物冷至-20℃并缓慢加入二甲基锌(2.0M在甲苯中，25mL，50mmol)以使足以维持该温度在0℃下。然后在30分钟后，于环境温度下加入新戊醇(3.56g，40mmol)。在60℃下加热该混合物1小时并冷却至室温。在另一个干燥烧瓶中通过使环丙基乙炔(3.31g，50mmol)和正丁基氯化镁(2.0M在THF中，25mL，50mmol)反应制备环丙基乙炔氯化镁。然后借助加料管把该溶液转移至锌试剂中。20分钟后将该溶液冷却至0℃并加入酮苯胺1a(9.32g，41.7mmol)。用己烷(50mL)稀释该反应混合物并在48小时后用1N柠檬酸(100mL)骤冷。分离两层。贮存水层用于回收降麻黄碱。将该有机层浓缩至～25mL并加入甲苯(50mL)。把该溶液再次浓缩至～25mL以除去所有THF。缓慢加入庚烷(35mL)。过滤收集该固体并用庚烷(10mL)洗涤，得到11.3g白色固体的3(94％产率，＞99％ee)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.52(1H)，7.12(1H)，6.61(1H)，4.70(1H)，4.39(2H)，1.39(1H)和0.85(4H)。13C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ143.21，130.44，130.04，123.94，123.93(q)，121.11，120.81，93.51，74.80(q)，70.58，88.59和-0.85。
                        实施例9
Figure A9881047900231
物料  数量  Mol  MW
酮1a  1.00kg  4.47  223.58
(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱  1.35kg  6.58  205.30
环丙基乙炔  361.9g  5.47  66.10
n-BuMgCl(2.0M在THF中)  2.68L  5.37
三氟乙醇(99％)  429.5g  4.29  100.04
ZnEt2(0.892M在己烷中)  6.02L  5.37
THF  9.36L
30％K2CO3  550mL
30％柠檬酸  2.0L
甲苯(用于结晶，2mL/g 4)  2.6L
庚烷(用于结晶，4mL/g 4)  5.2L
在0℃下于氮气中向三氟乙醇和(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱在THF(9L)的溶液中缓慢加入二乙基锌在庚烷中的溶液，使之足以将温度维持在30℃以下。室温下把该混合物搅拌0.5～1小时。在另一个干燥烧瓶中如下步骤制备环丙基乙炔氯化镁溶液：在0℃下向粒状的环丙基乙炔中缓慢加入正丁基氯化镁溶液，使之足以将内部温度维持在≤30℃下。在0℃下将该溶液搅拌～40分钟并通过加料管将其转移至锌试剂中，并且用0.36L的THF作为洗涤液。将该混合物冷至-10℃并且加入酮苯胺1a。在-2～-8℃下将混合物搅拌35小时，温热至室温后搅拌大约3小时，然后在1.5小时内用30％碳酸钾骤冷。将该混合物搅拌4小时，过滤除去固体并以THF(2个滤饼体积)洗涤。该潮湿固体仍然含有～18wt％的吡咯烷基降麻黄碱并贮存用于做进一步的研究。合并滤液和洗液并用30％柠檬酸处理。分离两层。以水(1.5L)洗涤有机层。用2.5L甲苯提取合并的水层并用于回收降麻黄碱。把甲苯提取液与有机溶液合并，并浓缩至～2.5L。连续进料并蒸馏直到通过GC检查无THF存在。把最终体积控制在3.9L。1小时内加入庚烷(5.2L)。将该浆状物冷却至0℃，老化1小时并过滤。用庚烷(2个滤饼体积)洗涤晶体并干燥，得到作为白色固体的1.234Kg(95.2％产率)的氨基醇3。该物料为99.8A％纯和99.3％ee。
                      实施例10
Figure A9881047900241
物料 数量  mMol  MW
酮1a 1.68g  7.0  323.58
(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱 0.18g  .88  205.30
环丙基乙炔 0.66g  10  66.10
n-BuLi(2.5M在己烷中) 4.0mL  10
甲醇(99％) 0.81mL  20  32.01
ZnMe2(2.0M在甲苯中) 5.0mL  10
甲苯 5mL
1M柠檬酸 10mL
将甲醇和甲苯充入干燥甲苯中。将该混合物冷却至-78℃并在氮气下加入二甲基锌。把混合物温热至室温并搅拌1小时。加入(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱。0.5小时以后，借助加料管将预先制备的正丁基锂和环丙基乙炔在甲苯(40mL)中的浆状物与该混合物混合。0.5小时后，加入酮1。将该混合物搅拌7小时，并用过量的1M柠檬酸骤冷该混合物。该有机溶液的试验表明具有83％的产率和20％ee。
                         实施例11
分子量  g   mL  mmol  当量
 氨基醇3 289  100  346  1
 4-硝基苯基氯甲酸酯 201.6  73.2  363  1.05
 KHCO3 100  45  450  1.3
 2N KOH 56  346  692  2.0
 H2O  654
 MTBE  500
向配备了机械搅拌器、氮气管和热电偶的三颈圆底烧瓶加入固体氨基醇3、MTBE(500mL)和KHCO3水溶液(在645mL H2O中有45g)。在25℃下分为四批加入固体的4-硝基苯基氯甲酸酯。在加料期间监控该溶液的pH。反应期间将pH维持在8.5和4之间并终止在8.0。在20-25℃下把该混合物搅拌2小时。20分钟内加入KOH的水溶液(2N)直到该水层的pH达到11.0。
分离这些层并将500mL盐水加入到MTBE层。加入0.1N乙酸直到该pH达到6-7。分离这些层并用盐水(500mL)洗涤有机相。这时该混合物的溶剂转变为EtOH/IPA，并如在实施例13和14中再次引用的那样进行结晶。
                    实施例12A
分子量  g  mL  mmol 当量
氨基醇3a 289  100  346  1
碳酰氯(20wt％在甲苯中) 99  41  216  415  1.2
KHCO3 100  86.5  865  2.5
H2O  500
甲苯  500
向配备了机械搅拌器、氮气管和热电偶的三颈圆底烧瓶加入固体氨基醇3a、甲苯(500mL)和KHCO3水溶液(在500mL H2O中含有86.5g)。在25℃下加入在甲苯中的碳酰氯溶液。并在20-25℃下把该混合物搅拌2小时。
分离这些层并用盐水(500mL)洗涤有机相。这时该混合物的溶剂转变为EtOH/IPA，并且如在实施例13和14中列举的那样进行结晶。
                    实施例12B
Figure A9881047900271
分子量  g  mL  mmol 当量
氨基醇3a 289  100  346  1
碳酰氯(气体) 99
KHCO3 100  86.5  865  2.5
H2O  500
MTBE  500
向配备了机械搅拌器、氮气管和热电偶的三颈圆底烧瓶加入固体氨基醇3a、MTBE(500mL)和KHCO3水溶液(在500mL H2O中含有86.5g)。在25℃下把碳酰氯气体缓慢通入到该溶液中直到反应完全。
分离这些层并用盐水(500mL)洗涤有机相。这时该混合物的溶剂转变为EtOH/IPA，并且如在实施例13和14中列举的那样进行结晶。
                    实施例13在400g规模上使用控制抗溶剂加入，使用比例为每克DMP-266为15mL溶剂从含有30％2-丙醇的水中结晶DMP-266
将400g.的DMP-266原料溶于1.8L的2-丙醇中。过滤该溶液除去多余的杂质。在30至60分钟内把1.95L的脱离子水(DI)加入到该溶液中。将10g.至20g.的DMP-266晶种(来自II的湿滤饼)加入到该溶液中。该晶种床老化1小时。优选使用Intermig搅拌器使该浆状物混合。如果要求的话(通过出现极长结晶或厚的浆状物)，使该浆状物湿研磨15-60秒。在4至6小时内把2.25L的DI水加入到该浆状物中。如果要求的话(通过出现极长结晶或厚的浆状物)，在加料期间使该浆状物湿研磨15-60秒。把浆状物老化2至16小时直到在上清液中该产物的浓度保持恒定。过滤该浆状物以分离结晶湿滤饼。用在水中1至2个床体积的30％的2-丙醇水溶液洗涤湿滤饼并然后每一次用1个床体积的DI水洗涤两次。所洗涤的湿滤饼在50℃下真空干燥。
                     实施例14在400g规模上使用半连续过程，使用比例为每克DMP-266为15mL溶剂从含有30％2-丙醇的水中结晶DMP-266
将400g.的DMP-266原料溶于1.8L的2-丙醇中。通过使20g.的II型DMP-266混合在0.3L含有30％(v/v)的2-丙醇的水中或者通过保留来自先前结晶器中的结晶作用的部分浆状物来生成剩余(heel)的浆状物。在6小时内以恒定的速率把该溶解的批号和4.2L的DI水同时加入到该剩余的浆状物中，以在结晶器中维持恒定的溶剂组分。在结晶期间使用Intermig搅拌器是优选的。在加料期间，当结晶长度变得过长或浆状物变得太厚时，将该浆状物湿研磨。把浆状物老化2至16小时直到在上清液中该产物的浓度保持恒定。过滤该浆状物以分离结晶湿滤饼。用1至2个床体积的含有30％的2-丙醇的水洗涤湿滤饼，并然后每一次用1个床体积的DI水洗涤两次。所洗涤的湿滤饼在50℃下真空干燥。
                        实施例152R-[1-羟基-1-三氟甲基-3-环丙基丙炔-2-基]-4-氯苯胺盐酸盐
物料  数量  mMol  MW
氨基醇(98.4％ee)  10g  34.5  289.7
4.25N HCl在IPA中  8.5mL  36.1  36.5
IPAc  250mL
在环境温度下向在IPAc(150mL)中的氨基醇溶液滴加入IPA中的HCl，形成白色浆状物。真空下浓缩该浆状物至～100mL，在此期间其用2×50mL的IPAc冲洗。在环境温度下使该浆状物老化18小时并过滤。用庚烷(10mL)洗涤该湿的滤饼并干燥，并得到11.0g(97.7％回收率，99.8％ee)的白色固体的氨基醇·HCl盐。
                        实施例162R-[1-羟基-1-三氟甲基-3-环丙基丙炔-2-基]-4-氯苯胺盐酸盐
Figure A9881047900301
物料  数量  mMol  MW
氨基醇(96％ee)  10.4g  35.9  289.7
12N aq HCl  3.29mL  39.5  36.5
IPAc  250mL
在环境温度下向在IPAc(150mL)中的氨基醇溶液滴加入HCl水溶液，形成白色浆状物。真空下浓缩该浆状物至～100mL，在此期间其用2×50mL的IPAc冲洗。在环境温度下使该浆状物老化24小时并过滤。用IPAc(30mL)洗涤该湿的滤饼并干燥，并得到10.5g(90％回收率，100％ee)的白色固体的氨基醇·HCl盐。
                         实施例172R-[1-羟基-1-三氟甲基-3-环丙基丙炔-2-基]-4-氯苯胺氢溴酸盐
物料  数量  mMol  MW
氨基醇(96％ee)  10.4g  35.9  289.7
48％aq HBr  4.1mL  35.9  81
甲苯  210mL
THF  15mL
在环境温度下向在甲苯(150mL)和THF(50mL)中的氨基醇溶液滴加入aq HBr，形成清澈溶液。真空下浓缩该溶液至～120mL以得到浆状物。用甲苯将体积加至大约140mL并然后加入15mL的THF。在环境温度下使该浆状物老化10小时并过滤。用甲苯(30mL)洗涤该湿的滤饼并干燥，并得到12.35g(95％回收率，99.6％ee)的白色固体的氨基醇·HBr盐。
                        实施例182R-[1-羟基-1-三氟甲基-3-环丙基丙炔-2-基]-4-氯苯胺氢溴酸盐
 物料  数量  mMol  MW
 氨基醇(96％ee)  10.4g  35.9  289.7
 48％aq HBr  4.1mL  35.9  81
 IPAC  200
在环境温度下向在IPAC(200mL)中的氨基醇溶液滴加入HBr水溶液，形成清澈溶液。真空下浓缩该溶液至～100mL以得到浆状物。在环境温度下使该浆状物老化10小时并过滤。用IPAC(30mL)洗涤该湿的滤饼并干燥，并得到12.35g(95％回收率，99.3％ee)的白色固体的氨基醇·HBr盐。
                  实施例192R-[1-羟基-1-三氟甲基-3-环丙基丙炔-2-基]-4-氯苯胺盐酸盐
Figure A9881047900321
物料  数量  mMol  MW
氨基醇(99.3％ee)  5.78g  20  289.7
6N HCl  3.67mL  22  36.5
IPAc  50mL
在环境温度下向在IPAc(50mL)中的氨基醇溶液滴加入6NHCl，得到溶液。真空下浓缩该溶液至～50mL，在此期间其用2×50mL的IPAc冲洗。在环境温度下使该生成的浆状物老化12小时并过滤。用15mL的IPAc/庚烷(1/2)洗涤该湿的滤饼并干燥，并得到6.31g(99.9％ee，97.5％回收率)的白色固体的HCl盐。
               实施例202R-[1-羟基-1-三氟甲基-3-环丙基丙炔-2-基]-4-氯苯胺半硫酸盐
Figure A9881047900331
物料  数量  mMol  MW
氨基醇(96％ee)  5.2g  18  289.7
50W％H2SO4  1.76mL  20  98
IPAc  100mL
在环境温度下向在IPAc(100mL)中的氨基醇溶液滴加入50W％H2SO4，得到溶液。真空下浓缩该溶液至～50mL，在此期间其用2×50mL的IPAc冲洗。在环境温度下使该生成的浆状物老化12小时并过滤。用15mL冷却的IPAc洗涤该湿的滤饼并干燥，并得到4.20g(99.9％ee，72％回收率)的白色固体的半硫酸盐。
                       实施例212R-[1-羟基-1-三氟甲基-3-环丙基丙炔-2-基]-4-氯苯胺盐酸盐
Figure A9881047900332
物料  数量  mMol  MW
氨基醇(97.6％ee)  11.5g  39.7  289.7
12N HCl  3.64mL  43.7  36.5
IPAc  50mL
在环境温度下向在THF、庚烷和甲苯的混合物(150mL)中的氨基醇溶液滴加入6N HCl，得到溶液。真空下浓缩该溶液至～70mL，在此期间其用2×50mL的IPAc冲洗。在环境温度下使该生成的浆状物老化12小时并过滤。用30mL的IPAc/庚烷(1/2)洗涤该湿的滤饼并干燥，得到11.8g(99.9％ee，92％回收率)的白色固体的HCl盐。

Claims (9)

1.增加下式R-氨基醇的光学纯度的方法：该方法包括以下步骤：
(a)向在有机溶剂中的所述氨基醇溶液缓慢加入酸溶液或通入气体以形成浆状的该氨基醇的酸加成盐；
(b)浓缩该氨基醇的氨基醇酸加成盐的浆状物；
(c)用有机溶剂冲洗浓缩的浆状的该氨基醇的酸加成盐以调整该溶剂的组分；
(d)在室温下使该氨基醇的酸加成盐的浆状物老化大约2小时至大约24小时；
(e)过滤老化的氨基醇的酸加成盐的浆状物以分离该氨基醇的酸加成盐的湿滤饼；
(f)用冷的有机溶剂洗涤该氨基醇的酸加成盐的湿滤饼；和
(g)干燥该氨基醇的酸加成盐的湿滤饼以分离作为具有增加光学纯度固体的该氨基醇的酸加成盐。
2.权利要求1中所述的增加所述R-氨基醇光学纯度的方法，其中所述酸具有小于或等于3的pKa。
3.权利要求2中所述的增加该R-氨基醇的光学纯度的方法，其中所述有机溶剂选自：乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、烃溶剂和它们的混合物。
4.权利要求3中所述的增加该R-氨基醇的光学纯度的方法，其中所述酸具有小于或等于1的pKa。
5.权利要求4中所述的增加该R-氨基醇的光学纯度的方法，其中所述有机溶剂选自：乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、烃溶剂和它们的混合物。
6.权利要求5中所述的增加该R-氨基醇的光学纯度的方法，其中所述酸选自：其中X定义为卤化物(Cl、Br、I或F)的HX、H2SO4、三氟乙酸、三氯乙酸、RSO3H、其中R代表(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、其定义为苯基或萘基的芳基和其定义为以一个或两个选自O、O、N的杂原子取代的5或6-元环的杂芳基，并且(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、芳基或杂芳基能够以一个、两个或三个选自Br、Cl、F、I、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、羟基、CHO、CO2H、SO3H、COC1-C6-烷基、CO2C1-C6-烷基、CONR1R2、NR1R2、NR1COC1-C6-烷基的取代基取代或未取代，其中R1和R2独立地定义为卤素(Cl、Br、F、I)、CF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CON(C1-C6-烷基)2、NHCONH2、NHCONH(C1-C6-烷基)、NHCON(C1-C6-烷基)2、CO2-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基或C1-C6-烷氧基，这样C1-C6-烷基由芳基取代或未取代，芳基定义为由C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NO2或卤代(Cl、Br、F、I)取代的或未取代的苯基或萘基。
7.权利要求6中所述的增加该R-氨基醇的光学纯度的方法，其中所述有机溶剂选自：乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇和烃溶剂和它们的混合物。
8.权利要求7中所述的增加该R-氨基醇的光学纯度的方法，其中所述酸溶液或气体选自：1，5-萘二磺酸、对-甲苯磺酸、CH3SO3H、三氟磺酸和樟脑磺酸、HCl、HBr、H2SO4。
9.权利要求8中所述的增加该R-氨基醇的光学纯度的方法，其中所述酸溶液或气体和有机溶剂为HCl和乙酸异丙酯、HBr和乙酸异丙酯或者HBr和甲苯-四氢呋喃的混合物。
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