DD285341B5 - Verfahren zur herstellung der reinen enantiomeren des 1-(4-nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan und ihrer salze - Google Patents
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Description
°2N - \ y - O - CH2 - CHOH - CH2 - NH - C — CH- \==/ X cn!
cnoH
CH - 0 - CO -
CH - 0 - CO -
COOH
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der reinen Enantiomeren des 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan der Formel I und ihrer Salze. Diese Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von Arzneimitteln.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die Herstellung der reinen Enantiomeren der Verbindung der Formel I und ihrer Salze wurde in der FI-PS 56374, Beispiel 33, beschrieben. Dabei wird aus (R:S)-I mit Hilfe des (RrR)-Enantiomeren der Dibenzoyloxybernsteinsäure der Formel Il (= [R:R]-II) zunächst das schwerlösliche Salz aus (R)-I und (R:R)-II gebildet und abgetrennt. Aus der Mutterlauge wird dann das Salz aus (S)-I und (RrR)-II isoliert und durch Umkristallisation gereinigt.
Aus den Salzen mit (R:R)-II werden anschließend die reinen Enantiomeren der Verbindung der Formel I mit Basen in Freiheit gesetzt und in die Hydrochloride überführt.
Es wurde auch bereits vorgeschlagen, aus (R:S)-I durch Zugabe eines Unterschusses an (R:R)-II zunächst das aus (R)-I und (R:R)-II bestehende Salz darzustellen und abzutrennen und aus der Mutterlauge (S) I direkt oder nach Zugabe von weiterer (RrR)-II als Salz dieser Säure ru isolieren.
Es wurde weiterhin vorgeschlagen, aus (RrS)-I durch Zugabe eines Unterschusses an (SrS)-II zunächst das aus (S)-I und (SrS)-II bestehende Salz darzustellen und abzutrennen und aus der Mutterlauge (R)-I direkt oder nach Zugabe weiterer (SrS)-II als Salz dieser Säure zu isolieren.
Die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung der reinen Enantiomeren der Verbindung der Formel I beruhen ausschließlich auf Racemattrennungen. Diese sind aufwendig und erfordern den Einsatz kostspieliger chiraler Hilfsstoffe.
Ziel der Erfindung
Durch die Erfindung ist es möglich, aus Enantiomerengemischen der Verbindung der Formel I, welche das eine Enantiomere im Überschuß enthalten, diesen überschüssigen Teil technisch und ökonomisch günstig, ohne Verwendung chiraler Hilfsstoffe i'nd in hoher Ausbeute und Reinheit herzustellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die vorliegende Erfindung hat die Aufgabe, ein Verfahren zur finden, welches es gestattet, aus Enantiomerengomischen der
Verbindung der Formel I, welche das eine Enantiomere im Überschuß enthalten, diesen überschüssigen Teil technisch und ökonomisch günstig, ohne Verwendung chiraler Hilfsstoffe und in hoher Ausbeute und Reinheit herzustellen.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man Gemische, welche die beiden Enantiomeren der Verbindung der Formel I in unterschiedlichen Mengen enthalten und wobei der Anteil des Rncemats im Enantiomerengemisch bis zu etwa 40% betragen kann, aus aromatischen Kohlenwasserstoffen umkristallisiert und das jeweils erhaltene Enantiomere der Verbindung der Formel I erwünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in seine Säureadditionssalze überführt.
Bei dieser Umkristallisation scheidet sich jeweils der überschüssige Teil des einen Enantiomeren ab.
Die Zusammensetzung der in das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzten Enantiomerengomische kann in weiten Grenzen
schwanken. Bevorzugt sind solche Gemische, die das eine Enantiomere in großem Überschuß gegenüber dem anderen Enantiomeren enthalten, zum Beispiel 90% dos einen Enantiomeren und 10%Racemat.
In diesem Falle ist es möglich, das im Überschuß enthaltene Enantiomere in über 80%iger Ausbeute, bezogen auf das eingesetzt Gemisch, oder in nahezu 90%iger Ausbeute, bbzogen auf das gegenüber dem Racemat im Üborschuß enthaltene Enantiomere, zu gewinnen.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung ist es aber auch möglich, Enantiomerengemische einzusetzen, in denen der Enantiomerenüberschuß wesentlich geringer ist. Jedoch sollten derartige Gemische mindestens 60% des einen Enantiomeren neben maximal 40% Racemat enthalten.
Als aromatische Kohlenwasserstoffe können vorzugsweise Toluen, X\ ien, Chlorbenzen, Brombenzen oder Nitrobenzen verwendet werden.
Die Umkristallisation kann so erfolgen, daß man ein Gemisch aus der beiden Enantiomeren der Verbindung der Formel I, dessen Zusammensetzung in den vorstehend beschriebenen Grenzen liegt, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff in der Wärme löst und unter Rühren das reine Enantiomere der Verbindung der Formel I auskristallisieren läßt.
Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, das Enantiomerengemisch in der Wärme zu lösen und die Lösung bei Raumtemperatur stehenzulassen. Außerdem kann es vorteilhaft sein, den Kristallisationsprozeß durch Animpfen mit dem im Gemisch im Überschuß enthaltenen Enantiomeren einzuleiten.
Bei der Umkristallisation läßt man im allgemeinen auf Raumtemperatur abkühlen, bevor man die Kristalle des reinen Enantiomeren der Verbindung der Formel I von der Mutterlauge abtrennt.
Es ist aber auch möglich, vor dem Abtrennen der Kristalle des reinen Enantiomeren auf tiefere Temperaturen als auf Raumtempeiatur abzukühlen, zum Beispiel du. :h Anwendung von Kühlsole oder durch Kristallisation im Kühlschrank.
Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung kann beispielsweise so durchgeführt werden, daß ein Gemisch aus den beiden Enantiomeren der Verbindung der Formel I, in dem ein Enantiomers im Überschuß enthalten ist, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff in der Wärme gelöst wird. Die Lösung wird, gegebenenfalls nach Filtration, mit dem im Überschuß enthaltenen Enantiomeren angeimpft und dann über Nacht der Kristallisation überlassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet.
Die optische Reinheit der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkte kann durch Bestimmung der spezifischen Drehung ermittelt werden. Da die Enantiomeren der Verbindung der Formel I eine relativ niedrige spezifische Drehung besitzen, hat es sich zur Erhöhung der Meßgenauigkeit als zweckmäßig erwiesen, eine Probe des Kristallisats in das Hydrochlorid zu überführen und die spezifische Drehung dieser Verbindung zu ermitteln. Die Hydrochloride der Enantiomeren der Verbindung der Formel I besitzen eine spezifische Drehung [α^νοη 17,75° (c = 4; Methanol).
Bei der Arbeitsweise nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden durch einmalige Umkristallisation Produkte mit einer optischen Reinheit von mindestens 99% erhalten. Sollte in Ausnahmefällen diese Reinheit nicht erzielt werden, ist durch eine Wiederholung der Umkristallisation eine Verbesserung der Qualität möglich.
Bedingt durch die geringe Menge an abzutrennendem Racemat, kann in solchen Fällen die Umkristallisation mit einer vergleichsweise kleinen Menge an Lösungsmittel erfolgen, so daß Substanzverluste außerordentlich gering sind. Zur Vermeidung einer mehrmaligen Umkristallisation setzt man zweckmäßig in Abhängigkeit vom Racematgehalt des eingesetzten Gemisches eine erhöhte Menge an Lösungsmittel in die Umkristallisation ein.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Ergebnisse sind überraschend und waren nicht vorhersehbar. In Houben-Weyl „Methoden der organischen Chemie", Bd. 4/2, Seite 512 findet sich zwar ein Hinweis, daß die Abtrennung einer optisch aktiven Verbindung von einem Racemat möglich ist. Es wird auf eine Arbeit von McKenzie und Mitarb, verwiesen (Biochemische Zeitschrift 250, Seite 376 [1932]). Danach konnten aus Enantiomerengemischen von 2-Methyl-2-(4-methoxyphenyO-glykolsäure die reinen Enantiomeren nur außerordentlich arbeitsaufwendig und verlustreich gewonnen werden.
Bei der Arbeitsweise nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden diese Nachteile vermieden.
Es werden schon durch eine einmalige Umkristallisation Produkte mit mindestens 99% optischer Reinheit erhalten. Das im
Einsatzprodukt im Überschuß enthaltene Enantiomere kann in sehr guter Ausbeute gewonnen werden.
Aus den in der Literatur veröffentlichten Ergebnissen mußte der Fachmann aber schlußfolgern, daß die Gewinnung der reinen Enantiomeren eines Stoffes aus einem Gemisch mit seinem optischen Antipoden ohne Zusatz eines chiralen Hilfsstoffes entweder nicht möglich ist oder nur durch vielfache Wiederholung der Umkristallisation gelingt. Es war daher völlig überraschend, daß die Gewinnung der reinen Enantiomeren der Verbindung der Formel I auf diese einfache Weise möglich ist.
Daß die Gewinnung der reinen Enantiomeren der Verbindung der Formel I aus einem Enantiomerengemisch ohne Zusatz eines chiralen Hilfsstoffes nicht naheliegend war, geht auch aus der DE-OS 3 229046 hervor. Gegenstand dieses Patentes ist die Umkehr der Konfiguration bei 1-(subst.-Phenoxy)-2-hydroxy-3-alkylaminopropanen. In den Patentbeispielen wurden Gemische erhalten, die die Enantiomeren des 1 -(2-Cyclopentylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan in unterschiedlichen Mangen enthielten. Diese Enantiomerengemische wurden anschließend der Racematspaltung mit (-!-Mandelsäure unterworfen. Es
findet sich an keiner Stelle dieser DE-OS ein Hinweis, daß Versuche unternommen wurden, das im Überschuß enthaltene Enantiomere ohne Zusatz eines chiralen Hilfsstoffes zu isolieren. Die Wahl der Versuchsbedingungen läßt nur den Schluß zu, daß din Gewinnung der reinen Enantiomeren aus dem Gemisch ohne Zusatz eines chiralen Hilfsstoffos für unmöglich erachtet wurde, was andererseits die überraschenden Ergebnisse der vorliegenden Patentanmeldung unterstreicht. Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht vor allem in der Einsparung teurer chiraler Hilfsstoffe, wie sie für die Gewinnung von reinen Enantiomeren eines Stoffes in der Regol benöt'gt werden. So wur Jen bisher die reinen Enantiomeren der Verbindung der Formel I aus dem Racemat nur unter Zuhilfenahme von (R:R)-II bzw. (S;S)-II gewonnen. Das erfindungsgemäße Verfahren bietet eine neue, ökonomisch günstige Möglichkeit zur Gewinnung dieser Ve Windungen.
Ausführungsbeispiele
50g 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan (38,4g (R)-Enantiomeres und 11,6g Racemat) wurden in 200ml Toluen in der Wärme gelöst. Die Lösung wurde auf 3O0C abgekühlt, mit dem reinen (R)-Enantiomeren angeimpft und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wurden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt, mit 30ml Toluen gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 28,6g (R)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan; Fp.: 88-90cC.
(aliSe des hieraus hergestellten Hydrochlorids: +17,63° (r = 4; Methanol), das entspricht einer optischen Reinheit von 99,3%.
50g 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan (38,8g |S]-Enantiomeres,11,2g Racemat) wurden in 250ml Toluen in der Wärme gelöst. Die Lösung wurde auf 3O0C augekühlt, mit dem reinen (S)-Enantiomeren angeimpft und 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt, mit 30ml Toluen gewaschun und getrocknet.
Ausbeute: 25,5g (S)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan; Fp.: 87-88°C.
Aus der Mutterlauge schieden sich nach mehrstündigem Stehen bei 20°C weitere 6g Kristalle mit einem Fp. von 83-870C ab.
Beide Kristallfraktionen wurden in die Hydrochloride überführt, die folgende Meßergebnisse brachten:
I.Fraktion: [0)546 -17,63° (c = 4; Methanol). Das entspricht einer optischen Reinheit von 99,3%.
2. Fraktion: [als« -16,5°(c = 4; Methanol). Das entspricht einer optischen Reinheit von 93%.
100g 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan (76,8g (R)-Enantiomeres, 23,2g Racemat) wurden in 500 ml Toluen in der Wärme gelöst. Die Lösung wurde nach dem Abkühlen auf 30°C mit dem reinen (R)-Enantiomeren angeimpft und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt, mit 50ml Toluen gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 59g (R)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan; Fp.: 83-890C.
[αΐωβ des hieraus hergestellten Hydrochlorids: +16,5°, (c = 4; Methanol), das entspricht einer optischen Reinheit von 93%.
Durch Wiederholung der Umkristallisation gemäß Beispiel 1 wurde ein Produkt mit 100%iger optischer Reinheit erhalten.
Gleiche Ergebnisse wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben werden erhalten, wenn Xylen, Chlorbenzen, Brombenzen oder Nitrobenzen an Stelle von Toluen für die Reinigung eingesetzt werden.
50g 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan (30g [R)-Enantiomeres und 20g Racemat) wurden in 345ml Toluen in der Wärme gelöst. Die Lösung wurde auf 350C bDgekühlt, mit dem reinen (R)-Enantiomeren angeimpft und 45 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt, mit 30ml Toluen gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 16,2g (R)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan, Fp.: 81-910C.
(alsSe des hieraus hergestellten Hydrochlorids: +17,0 (c = 4; Methanol), das entspricht einer optischen Reinheit von 95,8%.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung der reinen Enantiomeren des 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert,-butylaminopropan der Formel I und ihrer Salze aus Gemischen, welche die beiden Enantiomeren der Verbindung der Formel I in unterschiedlichen Mengen enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man Enantiomerengemische, die bis zu etwa 40% Racemat der Verbindung der Formel I enthalten, aus aromatischen Kohlenwasserstoffen umkristallisiert und das jeweilige erhaltene Enantiomere der Verbindung der Formel I erwünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in seine Säureadditionssalze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als aromatische Kohlenwasserstoffe Toluen, Xylen, Chlorbenzen, Brombenzen oder Nitrobenzen eingesetzt werden.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß zu Beginn der Kristallisation mit dem im Gemisch im Überschuß enthaltenen Enantiomeren angeimpft wird.
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