DE2251097C3

DE2251097C3 - Verfahren zur Gewinnung eines Gemisches von (+)-cis- und (+)-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure

Info

Publication number: DE2251097C3
Application number: DE2251097A
Authority: DE
Inventors: Hajime Tokio Hirai; Akira Nishinomiya Toyoura; Hirosuke Ikeda Yoshioka
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1971-10-19
Filing date: 1972-10-18
Publication date: 1978-10-05
Also published as: FR2156746B1; FR2156746A1; CA980794A; IT972383B; SU457209A3; BE790240A; JPS5437130B2; NL7214118A; DK133972B; DE2251097A1; JPS4848449A; DE2251097B2; DK133972C; US3879451A; GB1369730A; CH572459A5

Description

Es isi bereits ein Verfahren zur Gewinnung der optisch aktiven Chrysanthemummonocarbonsäure in Kombination mit der Razemisierung des Antipoden durch Spaltung des Razemates bekannt. Es ist ferner bekannt, natürliche Alkaloide zur Spaltung der Chrysanthemummonocarbonsäure in die optischen Antipoden zu verwenden. So wird z. B. optisch aktive Chrysanthemummonocarbonsäure mit natürlichen Alkaioiden, wie Chinin, zusammen mit optisch aktivem a-Phenäthylamin gewonnen (vgl. Campbell & Harper, Journal of the Chemical Society, 1945, S. 283, und Campbell & Harper, Journal of the Science of Food and Agriculture, 3 [19521S. 189 bis 192).

Diese bekannten Verfahren haben jedoch folgende Nachteile: Zunächst ist Chinin verhältnismäßig teuer und steht nicht immer zur Verfugung. Ferner beinhaltet das Verfahren komplizierte Verfahrensschritte. Zunächst erhält man das kristalline Chininsalz von ( — J-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure. Zur Gewinnung der ( + )-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure muß die Mutterlauge eingedampft werden. Das verbleibende Chininsalz wird zersetzt, wobei man eine an ( + )-Form reiche trans-Chrysanthemummonocarbonsäure erhält. Die reine ( + )-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure läßt sich erst dadurch erhalten, daß man diese Säure mit ( — )-«-Phenäthylamin in die optischen Antipoden aufspaltet.

Bei dem bekannten Verfahren ist die Kristallisation des Chininsalzes der (—)-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure zeitraubend, da sich dieses Chininsalz schlecht kristallisieren läßt. Außerdem läßt sich das Chinin wegen seiner schlechten Kristallisierbarkeit und der schwierigen Destillation kaum wiedergewinnen.

Aus der FRPS 15 36 458 ist die Spaltung von (±)-trans-Chrysanthemtimnu>nocarbonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel mittels L( + )-ihrco-l-(p-Nilrfiphenyl)-2-dimelhyliiminopropan-l,J-diol bekannt. Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß ein teurer, optisch aktiver llilfsstnff mil /wei asymmetrischen Kohlenstoffatomen verwendet werden muß, der m einem 7sttifigen Verfuhren hergestellt wird und der nur iimstiindlii'h wiedergewonnen werden k.inn.

CH₂-CH
NH,

umsetzt, in der R eine Melhylgruppe oder ein Chloratom bedeutet, aus dem Gemisch der Aminsalze in üblicher Weise durch fraktionierte Kristallisation das ( + )-Aminsalz der ( + )-irans-Chrysanthemummonocarbonsäure abtrennt und dieses in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit einer Säure oder einer Base zersetzt und die in Freiheit gesetzte (-f-)-trans-Chrysantherr.ummonocarbonsäure bzw. deren Salz mit der Base in üblicher Weise isoliert.

In der Praxis wird dieses Verfahren so durchgeführt, daß man eine Lösung, die etwa 1 Mol des Amins enthält, mit einer Lösung versetzt, die etwa I Mol (±)-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure enthält, und die noch eine geringe Menge an (±)-cis-Chrysanthemummonocarbonsäure enthalten kann. Bei diesem Verfahren erhält man die freie ( + ^trans-Chrysanthcmummonocarbonsäurc in etwa 30prozentigcr Ausbeute und in einer optischen Reinheit von etwa 50 bzw. 95%.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Gewinnung eines Gemisches von (+ )-cis- und ( + J-trans-Chrysanthcmummonocarbonsäure aus dem Gemisch der (±)-cis- und (±)-trans-Chrysanthcimimmonociirbonsäure (Razcmat-Gemisch) durch Behandeln mit ( + H-Phenyl^-p-tolyläthylamin in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Aceton, Methylethylketon, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, deren Gemischen untereinander oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel mit Wasser. Abtrennen der gebildeten füllung des Gemisches der Aminsalze von (+ )-cis- und (+ )-trans-Chrysanthemiiiiimonociirbonsäurc und Freisetzen der (t-)-eis- und ( + Vtrans-ChrysiintheiniimmcmoearbonsÜure durch Zusatz einer waUrigen alkalischen Lösung und anschließendes Ansäuern zu schaffen, das wirtschaftlich durchführbar ist und hei dem die ( f ) eis- und ( ν (trans- Verbindung i" truler Ausheule erhalten werden Diese Anfgiihe wird erfindiin^sgcinält dadurch i/einst, iliil.l ηι·ιιι ills Aiiviüiiigsmatcrial ein Ka/cmnl (ic

misch verwendet, in dem der Anteil des (±)-ciü-l-snincren 10 bis 30 Gewichtsprozent beträgt.

Pns Verfuhren der Frfirfdung wird also mit Gemischen von (±)-cis- und (±)-trans-Chrysanthemummonoearbonsäure mit einem (±)-eis-Chrysanthemummonocarbonsnuregehalt von lü bis 30 Gewichtsprozent durchgeführt. Gegenüber dem aus der FR-PS 20 5J 984 beschriebenen Verfahren wird durch eine Steigerung des cis-lsomerengehaltes im Ausgangsmaterial auf den vorstehend angegebenen Bereich die Bildung und in Abtrennung der Aminsalze mit ( + )-l-Phenyl-2-ptolyläthylamin erleichtert, so daß sowohl die Ausbeulen als auch die optische Reinheit beträchtlich ansteigen.

Bei Zusatz von ( + )-l-Phenyl-2-p-tolyläthylamin zu (±)-cis- und (±)-trans-Chrysanthemummonocarbon- ti säuregemischen in dem erwähnten Mengenverhältnis tritt eine Fällung eines Aminsalzgemisches von ( + )-cis- und ( + J-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure auf. Bei geeignet gewählten Bedingungen ist dabei das cis-trans-Verhältnis der (-f)-Säuren praktisch gleich dem Verhältnis der angesetzten (± )-Säuren.

Das nach einem einzigen Abtrennungsschritt erhaltene ( + )-cis- und ( +)-trans-Chrysanthemummonocarbonsäuregemisch ist häufig bereits optisch so rein, daß keine weitere Reinigung nötig ist. Durch dieses Verfahren lassen sich erstmals ( + )-cis- und (-t-)-trans-Chrysanthemummonocarbonsäuregemische in großtechnischem Maßstab herstellen.

Das im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete ( + )-l-Phenyl-2-p-tolyläthylamin läßt sich beispielsweise folgendermaßen herstellen: Ein durch eine Friedel-Crafts-Acylierung hergestelltes Benzylphenylketon wird durch die Leuckart-Reaktion zum entsprechenden Amin umgesetzt. Das erhalten*: racerttische Amingemisch wird mit Hilfe von Asparaginsäure in die η optischen Antipoden gespalten.

Uci der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden das (±)-cis- und (±)-trans-Chrysanthcimnnmonocarbonsäurcgcmisch und der optisch aktive Milfssioff getrennt voneinander im Lösungsmittel, -in gegebenenfalls unter Erwärmen, gelöst, und die erhaltenen Lösungen werden miteinander vermischt. Die Kristallisation der Aminsalze kann auf übliche Weise durchgeführt werden, z. B. unter Ausnutzung der Unterschiede der Lösungs- und Kristallisationstcmpcra- r> türen, oder unter Verwendung eines weiteren Lösungsmittels, in dem die Aminsalze schwer löslich sind. Der optisch aktive Hilfssloff wird vorzugsweise in fast iiqiiimolarcn Mengen dem (±)-cis- und (±)-irans-Chrysanthcmummonocarbonsäuregcmisch zugesetzt. Die "><> Konzentration des .Säuregemisches in der Lösung beirägl I bis 20, vorzugsweise etwa 10 Gewichtsprozent. Die erhaltenen Aminsalze können nach üblichen Verfahren /ersetzt werden, beispielsweise durch Zusatz einer wäßrigen, alkalischen Lösung und anschließendes ίί Ansäuern.

Die Beispieleerläiilerudie Erfindung.

Beispiel I

Eine Lösung von 12,0 g eines (±)-cis- und (±)-lrans- w» Chrysaniheinuminonoearbonsäuregemisches (cis-trans-Vcrniiiinis M : K¹V) in ^l)7 ml Hipro/eni'igeiii Methanol wird bei 4"> bis WC tropfenweise mit einer Lösung von ll.il μ( f ) ll'henYl-2-p-lolvliilhylainin in Jimlftfpro-/cniigcm Mcihaiiol versei/i. Die erhaltene Lösung wird hi mit dem Sill/dieses ( t ) Amins und el c r ( f (Irans-C luv sa η ι heim ι ninii in< ica rbonsai ire auge impft. Λ lisch McIk'iid und die I (isMiij! inner heftigem Ruinen innerhalb '--ni zwei Stunden auf 20"C abgekühlt und sodann weiterefünf Stunden gerührt. Pie ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet, Soditnn wird dns erhaltene Salz mit lOpmzentiger Nuiriumhydroxidlftsung zersetzt. Anschließend wird das freie (+ )-Amiu mit Toluol extrahiert, die wäßrige Phase angesäuert, mit Petroläther extrahiert und anschließend eingedampft. Man erhält optisch aktive Chrysanthemuninionocarbonsäure.

Ausbeute: 67 Prozent der Theorie,

bezogen auf eingesetzte

(+ J-Chrysanthemummonocarbonsäure

(im Razemat)
cis-trans-

Verhdltnis: 9,7/90,3
[λ]?: +23,62"(CHCI₁)

Optische
Reinheit: 72 Prozent

Das vorstehend erhaltene Salz kann auch auf übliche Weise durch Umkristallisieren gereinigt und anschließend auf die vorstehend beschriebene Weise in die freie ( + )-Säure übergeführt werden. Dabei erhält man reine optisch aktive Chrysanthenuimmonocarbonsäure.

Beispiel 2

12,0 g eines (±)-cis- und (±)-trans-Chrysanthemummonocarbonsäuregemischrs (eis- trans- Verhältnis

15:85) wird gemäß Beispiel I umgesetzt. Man verwendet 113Ig des gleichen ( + )-Amins wie im Beispiel 1 und ein Gesamtvolumen von 122 ml 85prozentigem Methanol. Man erhält optisch aktive Chrysanthemummonocarbonsäure.

Ausbeute: 72 Prozent der Theorie,

bezogen auf eingesetzte

( + J-Chrysanthemummonoearbonsäiire

(im Razemat)
eis-transVerhältnis: 12.5/87.5
[*]'„': +26,73-(CHCh)

Optische
Reinheit: 78 Prozent

Beispiel 3

12,0 g eines (±)-cis- und ( ±)-trans-Chrysanlheniiimmonocarbonsäuregemisches (eis-trans-Verhältnis

20:80) wird gemäß Beispiel I umgesetzt. Man verwendet 11,31 g des gleichen Amins wie in Beispiel I und ein Gesamtvolumen von 122 ml 85pro/cntigcm Methanol. Man erhält optisch aktive Chrysanthemummonocarbonsäure.

Ausbeute: 68,2 Prozent der Theorie.

bezogen auf eingesetzte

(+ J-Chrysanihemummonocarbonsiiure

(im Razemai)
cistrans-

Verhällnis: 18,0/82,0
Ni,': + 31.84"(CHCh)

Optische
Reinheit: 84.2 Pro/ein

I) e i s ρ i e I t

12.0 g eines ( h) eis- und ( > ) Irans-Chrysanilicmum miinocarhiinsäuregemiselies (eis-Irans Verhüll ims

-'"i:7")) wird geiiiiil! Beispiel I unigcsel/l. M.in \eiwendel ILM μ des gleichen Amins wie in Beispiel I

iinl fin (iesiimtvoltimen von 122 ml p Methanol, Mim filiiili optisch reine chrysanihemumnonocarbonsiiiire.

\ushctite: 68,2 Prozent eier Theorie,

bc/ogcn auf eingesetzte

(+ J-Chrysanihcnuimmonocnrbonsiiure

(im Razemat)
•istrans-

Vcrhnitnis: 25,9/74,1
λ];,⁴: + 35,86° (CHCI₁)

)plische
leinheil: 84,1 Prozent

Beispiel 5

12.0 g eines (±)-cis- und (±)-irans-ChrysantheniiimnonDcarbonsäuregemisches (cis-trans- Verhältnis

20:80) wird geniiiU Beispiel I umgesetzt. Man verwendet 11,31 g des gleichen Amins wie in Beispiel I und ein Gesamtvolumen von 111 inI 85prozcntigem Methanol. Die ausgefallenen Kristalle werden mit -, kaltem, SOprozentigem Methanol gewaschen. Nach Aufarbeitung gemä'ü Beispiel I erhält man optisch aktive Chrysanlhemummonocarbonsiiure.

Ausbeute: 66 Prozent der Theorie,
κι bezogen auf eingesetzte

( + J-Chrysanthcmuninioriocarbonsäure
(im Razemat)
cis-trans-

Verhältnis: 17,3/82,7
π [λ]'_ο ⁴: +36,05' (CHd₁)

Optische
Reinheit: 96 Prozent.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Gewinnung eines Gemisches von ( + )-cis- und ( + J-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure aus dem Gemisch der (±)-cis- und (±)-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure (Razemat-Gemisch) durch Behandeln mit( + )-l-Phenyl-2-p-tolyläthylamin in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Aceton, Melhyläthylketon, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, deren Gemischen untereinander oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel mit Wasser, Abtrennen der gebildeten Fällung des Gemisches der Aminsalze von (+)-cis- und (-i-)-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure und Freisetzen der ( + )-cis- und (+ J-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure durch Zusatz einer wäßrigen alkalischen Lösung und anschließendes Ansäuern, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial ein Razernat-Gernisch verwendet, in dem der Anteil des (± )-cis-Isomeren 10 bis 30 Gewichtsprozent beträgt.

Chrysuntht-'mummonocarbonsiiure lädt sich jedoch sehr günstig als Gemisch der (±)-cis- und (±)-trans-Chrysanthenuimmonociirbonsäure (Rnzemat-Geiniseh) erhalten, dessen Spaltung schwierig ist.
> Es ist bisher kein Verfahren zur Gewinnung der Gemische von (-t-)-cis- und (-f)-trans-Chrysanthemummonacarbonsäure aus dem Gemisch der (±)-cis- und (±)-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure in technischem Maßstab bekannt. Beispielsweise wird in Beispiel

in 2 der FR-PS 15 36 458 ein Gemisch der (±)-cis- und (± J-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure (cis-trans-Verhältnis 3:7) mit Hilfe von D(—)-threo-l-p-Nitrophcnyl-2-dimethyl-amino-1,3-propandiol gespalten. Man erhält dabei nur(+)-trans-Chrysanthemummono-

Ii carbonsäure und keine ( + J-cis-Chrysantherr.ummonocarbonsäure.

Aus der FR-PS 20 53 984 bzw. der entsprechenden DT-OS 20 32 097 ist ein Verfahren zur Abtrennung von ( +J-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure aus

JIi (±)-trans-Chrysantneniunnnonocarbonsäure bekannt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die(±)-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure in an sich bekannter Weise in einem Lösungsmittel mit einem ( + )-<x-Benzylbenzyl-amin der allgemeinen Formel