HRP20000120A2 - Process for enhancing the optical purity of 2r-[1-hydroxy-1-trifluoromethyl-3-cyclopropylpropyn-2yl]-4-chloroaniline - Google Patents
Process for enhancing the optical purity of 2r-[1-hydroxy-1-trifluoromethyl-3-cyclopropylpropyn-2yl]-4-chloroaniline Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20000120A2 HRP20000120A2 HR20000120A HRP20000120A HRP20000120A2 HR P20000120 A2 HRP20000120 A2 HR P20000120A2 HR 20000120 A HR20000120 A HR 20000120A HR P20000120 A HRP20000120 A HR P20000120A HR P20000120 A2 HRP20000120 A2 HR P20000120A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- amino alcohol
- alkyl
- acid
- mixture
- optical purity
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title claims description 23
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 title abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 69
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 21
- -1 Nitro, Hydroxy Chemical group 0.000 claims description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 8
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 1,5-naphthalene disulfonic acid Natural products C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N oxolane;toluene Chemical compound C1CCOC1.CC1=CC=CC=C1 GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 19
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 14
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 10
- FZVHJGJBJLFWEX-YPMHNXCESA-N (1r,2r)-1-phenyl-2-pyrrolidin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound C1([C@@H](O)[C@@H](C)N2CCCC2)=CC=CC=C1 FZVHJGJBJLFWEX-YPMHNXCESA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclopropane Chemical group C#CC1CC1 NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N dimethylzinc Chemical compound C[Zn]C AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CCC[CH2-] QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NLRKCXQQSUWLCH-UHFFFAOYSA-N nitrosobenzene Chemical compound O=NC1=CC=CC=C1 NLRKCXQQSUWLCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N dicarbide(2-) Chemical compound [C-]#[C-] VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FOSCDBCOYQJHPN-UHFFFAOYSA-M Cl[Mg] Chemical compound Cl[Mg] FOSCDBCOYQJHPN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- FMCGSUUBYTWNDP-GXSJLCMTSA-N (+)-N-methylpseudoephedrine Chemical compound CN(C)[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N (1R,2S)-2-(dimethylamino)-1-phenyl-1-propanol Chemical compound CN(C)[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZIUAAQNFJPJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydro-3,1-benzoxazin-2-one Chemical compound C1=CC=C2COC(=O)NC2=C1 SYZIUAAQNFJPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOKSRMDODJGCPZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-5-chlorophenyl)-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C(F)(F)F NOKSRMDODJGCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMCGSUUBYTWNDP-UHFFFAOYSA-N N-Methylephedrine Natural products CN(C)C(C)C(O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical class CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- MJDDHOXHJDDWBP-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclopropane Chemical compound [C-]#CC1CC1 MJDDHOXHJDDWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- OSXAEVZRGCKZLH-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethynylcyclopropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[C-]#CC1CC1 OSXAEVZRGCKZLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940073569 n-methylephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 238000010915 one-step procedure Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000006194 pentinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/82—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
- C07C209/86—Separation
- C07C209/88—Separation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Pozadina izuma
Ključni korak u sintezi inhibitora reverzne transkriptaze, (-)-6-kloro-4-ciklopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-ona, također poznatog kao DMP-266, je kiralna adicija u 2-trifluorometilkarbonil-4-kloroanilin da se dobije željeni enantiomer amino alkohola u optički čistoj formi.
Sinteza DMP-266 i strukturalno sličnih inhibitora reverzne transkriptaze opisano je u US Patentu 5,519,021 i odgovarajućem PCT Međunarodnoj Patentnoj Prijavi W0 95/20389, koja je objavljena 3. kolovoza 1995. Dodatno, asimetrična sinteza enantiomeričnog benzoksazinona visoko enantioselektivnom acetilidnom adicijom i ciklizacijom sekvence, koja je opisana u Thompson i dr., Tetrahedron Letters 1995, 36, 8937-8940, kao i u PCT publikaciji, W0 96/37457, koja je objavljena 28. studenoga 1996.
Dodatno, nekoliko prijava je podneseno koje opisuju različite aspekte sinteze (-)-6-kloro-4-ciklopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-ona, uključujući: 1) postupak za pripravu kiralnog alkohola, U.S.S.N. 60/035,462, podnesena 14. siječnja 1997; 2) kiralni aditiv U.S.S.N. 60/034,926, podnesena 10. siječnja 1997, U.S.S.N. 60/042,021, podnesena 17. travnja 1997; U.S.S.N. 60/045,167, podnesena 30. travnja 1997; 3) reakcija ciklizacije, U.S.S.N. 60/037,059, podnesena 12. veljače 1997; 4) postupak kristalizacije protuotapala, U.S.S.N. 60/037,385, podnesena 5. veljače 1997;, U.S.S.N. 60/042,807, podnesena 8. travnja 1997; 5) enantioselektivna adicija katalizirana cinkom, U.S.S.N. 60/046,713, podnesena 16. svibnja 1997; i 6) postupak za pripravu ciklopropil acetilena, U.S.S.N. 60/047,692, podnesena 23. svibnja 1997.
Predmetni pronalazak opisuje efikasnu metodu za poboljšanje optičke čistoće amino alkohola:
[image]
Predmetna metoda dopušta poboljšanja optičke čistoće amino alkohola, bez obzira na sintetski postupak korišten u pripravi amino alkohola. Prethodne metode korištene su za zaštitu amino grupe što znači za poboljšanje enantiomeričkog suviška željenog R-amino alkohola. U najnovije razvijenim postupcima sekvenca zaštite-protuzaštite je eliminirana otvarajući mogućnost kojom se enantiomerni suvišak amino alkohola može povećati.
Kratki pregled izuma
Predmetni pronalazak odnosi se na postupak za poboljšanje suviška enantiomera R-amino alkohola uključujući formiranje soli kiselom adicijom s time da kiselina ima pKa manje ili jednako 3, i sekvencijalnom kristalizacijom soli R-amino alkohola kiselom adicijom iz racemične smjese korištenjem odgovarajućeg organskog otapala tako da se poboljša optička čistoća.
Detaljni opis izuma
Predmetni pronalazak odnosi se na postupak za poboljšanje optičke čistoće R-amino alkohola formule:
[image]
uključujući slijedeće korake:
(a) polagano dodavanje kisele otopine ili plina u otopinu amino alkohola u organskom otapalu da se formira smjesa kiselo adirane soli amino alkohola.
(b) koncentracija smjese aminoalkohol kiselo adirane soli amino alkohola;
(c) ispiranje ukoncentrirane smjese amino alkohol kiselo adirane soli s organskim otapalom radi podešavanja sastava otopine;
(d) stajanje smjese aminoalkohol kiselo adirane soli na sobnoj temperaturi od oko dva do oko 24 sata;
(e) filtriranje odstajale smjese aminoalkohol kiselo adirane soli da se izdvoji ostatak filtriranja aminoalkohol kiselo adirane soli;
(f) ispiranje ostatka aminoalkohol kiselo adirane soli sa hladnim organskim otapalom, i
(g) sušenje ostatka aminoalkohol kiselo adirane soli radi njenog izdvajanja kao krutine s poboljšanom optičkom čistoćom.
Kisela otopina ili plin je definiran (a) kao kiseo ako ima pKa manji ili jednak 3, a poželjno pKa manji ili jednak 1. Primjeri kiselina korisnih u predmetnom postupku su HX, gdje je X halid (CL, Br, I ili F), H2SO4 trfluoroctena kiselina (TFA), triklorooctena kiselina, RSO3H, gdje R predstavlja (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, aril, koji je definiran kao fenil ili naftil, i heteroaril koji je definiran kao 5-ili 6- člani prsten supstituiran s jednim ili dva heteroatoma odabrana od O, S, N, i (C1-C6)-alkil (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, aril ili heteroaril, koji mogu biti supstituirani ili nesupstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od: Br, Cl, F, I, (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkniil, (C1-C6)-alkoksi, cijano, nitro, hidroksi, CHO, CO2H, SO3H, COC1-C6-alkil, CO2C1-C6-alkil, CONR1R2, NR1R2, NR1COC1-C6alkil, gdje su R1 i R2 neovisno defniirani kao: halo (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-alkil), N(C1-C6-alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6-alkil), CON(C1-C6-alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-alkil), NHCON(C1-C6-alkil)2, CO2-C1-C6-alkil, C1-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil,), C3-C7-cikloalkil, ili C1-C6-alkoksi, tako da je C1-C6-alkil nesupstituiran ili supstituiran sa aril, a aril je definiran kao fenil ili naftil, nesupstituiran ili supstituiran sa C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, NO2, ili halogen (Cl, Br, F, I). Primjeri RSO3H uključuju, ali nisu ograničeni na, 1,5-naftalendisulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina (p-TsOH), CH3SO3H, CF3SO3H, i kamforsulfonska kiselina.
Otopina organske kiseline se najčešće dodaje u otopinu amino alkohola, međutim plinovita kiselina može se upuhavati u reakcijsku smjesu. Otapalo korišteno za otapanje kiseline je voda ili alkohol kao što su metanol, etanol i izopropanol. Poželjne kiseline su: HCl, HBr, H2SO4, 1,5-naftalendisulfonska kiselina, i p-toluensulfonska kiselina. Najpoželjnije kiseline su HCl i HBr.
Primjeri organskih otapala su: izopropil acetat, (IPAc), etil acetat (EtOAc), toluen, metil t-butil eter (MTBE), acetronitril (ACN), tetrahidrofuran (THF), izopropanol (IPA), i ugljikovodična otapala kao što su heksani, pentani, heptani itd. Također pod pojmom organskog otapala je i smjesa spomenutih otapala.
Primjer postupka poboljšanja optičke čistoće R-amino alkohola
[image]
gdje su otopina kiseline ili plin i organsko otapalo HCl i izopropil acetat, HBr i izopropil acetat, ili HBr i smjesa toluena i tetrahidrofurana.
Smjesa je koncentrirana i isprana s dodatnim organskim otapalom da se promjeni sastav otopine tako da je donji nivo koncentracije amino alkohola od 10% do oko 2% R-amino alkohola u otapalu.
Smjesa odstoji od oko 2 sata do oko 36 sati. Ostatak na flltru aminoalkohol kiselo adirane soli se ispere s volumenom organskog otapala manjim ili jednakim 20% od originalnog volumena organskog otapala.
Izraz inertna atmosfera znači atmosferu argona ili dušika, poželjno dušika. Sobna temperatura predstavlja temperaturni raspon od oko 20°C do oko 35°C.
R-amino alkohol (2R-[1-hidroksi-1-trifluormetil-3-ciklopropilpropin-2-il]-4-kloroanilin) može biti pripravljen prema ovdje opisanoj proceduri, kao i korištenjem drugih poznatih metoda za njegovo dobivanje. Ovaj izum je metoda za poboljšanje optičke čistoće ovog ključnog međuprodukta u sintezi, (-)-6-kloro-4-ciklopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-ona. Postojeće metode za pripravu ovog ključnog međuprodukta uključuju zaštitu amina sa amino zaštitnom grupom, kao što je p-nitrobenzil, p-metoksibenzil, i tritil grupa, i poboljšava optičku čistoću ovog zaštićenog međuprodukta. Vidjeti Shemu 1. Postupak kupliranja s cinkom korišten za pripravu amino alkohola je eliminirao sekvencu zaštite - protuzaštite i zahtijevao razvoj metode za poboljšanje optičke čistoće R-amino alkohola. Međutim, kako je ranije spomenuto, ovaj postupak može se koristiti za poboljšanje optičke čistoće ovog spoja bez obzira kako je nastao.
Spojevi predmetnog izuma imaju asimetrične centre i ovaj pronalazak uključuje sve optičke izomere i njihove mješavine.
Kako je ovdje korišten, izraz "alkil" uključuje one alkil grupe s određenim brojem ugljikovih atoma u ravnoj, razgranatoj ili cikličkoj konfiguraciji. Primjeri "alkila" uključuju: metil, etil, propil, izopropil, butil, sek- i terc-butil, pentil, heksil, heptil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, norbornil, i slično. "Alkoksi" predstavlja alkil grupu s određenim brojem ugljikovih atoma vezanih preko kisikovog mosta, kao metoksi, etoksi, propoksi, butoksi i pentoksi.
"Alkenil i alkinil" predstavljaju uključivanje lanca ugljikovodika sa određenim brojem ugljikovih atoma u ravnoj ili razgranatoj konfiguraciji, i s najmanje jednom dvostrukom ili trostrukom vezom, koje mogu biti na bilo kojoj točki duž lanca. Primjeri "alkenila" uključuju etenil, propenil, butenil, pentenil, dimetil pentenil, i slično, i uključuju E i Z forme, tamo gdje su primjenjive. Primjeri "alkinila" uključuju etinil, propinil, butinil, pentinil i dimetil pentinil. "Halogeni" kako se ovdje koristi, znači fluoro, kloro, bromo i jodo.
Izraz "aril" definiran je kao fenil ili naftil prsten, koji je po izboru supstituiran sa supstituentima gore nabrojenim, na bilo kojem ugljikovom atomu. Aril može također biti supstituiran sa kondenziranim 5-, 6-, ili 7- članim prstenom, koji sadrži jedan ili dva atoma kisika i preostali atomi prstena su ugljikovi atomi, gdje je kondenzirani 5-, 6-, ili 7-člani prsten odabran od grupe koja se sastoji od: dioksolanil, dihidrofuranil, dihidropiranil, i dioksanil.
Izraz "heteroaril" kako je ovdje korišten uključuje slijedeće 5-, ili 6-člani prsten, supstituiran s jednim ili dva heteroatoma, odabrana od O, S i N, i supstiruiran ili nesupstituiran s jedan, dva ili tri supstituenta odabrana od grupe koja se sastoji od: Br, Cl, F, I, (C1-C6)-alkoksi, cijano, nitro, hidroksi, CHO, CO2H, COC1-C6-alkil, CO2(C1-C6-alkil), CONR1NR2, NR1COC1-C6-alkil i dva susjedna supstituenata mogu udruženi činiti 5-,6-,7-člani kondenzirani prsten a spomenuti prsten sadrži 1 ili 2 kisikova atoma a ostalo su atomi ugljika, ili bilo koja dva susjedna supstituenta koji zajedno čine kondenzirani bezenov prsten. Heteroaril grupe unutar područja ove definicije uključuju ali nisu ograničene na: akridinil, karbazolil, kinolinil, kvinoksalinil, pirazolil, indolil, benzotriazolil, furanil, tienil, benzotienil, benzofuranil, kvinolinil, izokvinolil, pirazinil, piridazinil, piridmil, pirimidinil, i pirolil koji su supstituirani ili nesuostituirani kako je gore definirano.
Shema 1 prikazuje ključne korake u sintezi, (-)-6-kloro-4-ciklopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-ona (DMP-266). Korak kiralne adicije omogućava enantioselektivnu adiciju ciklopropilacetilida preko trifluorometilketona iz 1. p-metoksibenzil (PMB)-zaštićeni amino alkohol, 2, dobiven je a zatim mu je skinuta zaštita da se dobije amino alkohol, 3. Amino alkohol je zatim cikliziran koristeći kloroformat i lužinu da se dobije DMP-266.
[image]
Shema 2 prikazuje pripravu DMP-266 koristeći proces iz ovog izuma a to je reakcija kiralne adicije. Nova reakcija kiralne adicije omogućava eliminaciju zaštitno-protuzaštitne sekvence, kako je prikazano u Shemi 1.
[image]
Shema 3 opisuje proces predmetnog izuma koji se odnosi na sintezu kiralnog međuprodukta, korištenog u pripravi DMP-266. Ova reakcija je dokazano uspješna koristeći 1,2 ekvivalenta ciklopropilacetilena i kiralnog aditiva, što je mnogo manje nego u ranijim metodama. Brojni kiralni aditivi su korišteni i daju visoka iskorištenja s komercijalno raspoloživim kiralnim ligandima, kao što su N-pirolidinil norefedrin i N-metil efedrin. Ovaj proces omogućava učinkovitu metodu za uvođenje kiralnog alkohola željene konfiguracije, kada je formiran odgovarajući organocink kompleks.
Predmetni izum opisuje metodu za formiranje kiralnog organocink kompleksa, koji sadrži nukleofil po izboru, R6M. Ovaj reagens generiran in situ je zatim reagirao s prokiralnim ketonom da se formira kiralni alkohol.
Priprava alkohola 3, zahtjeva uporabu od oko 1.0 do oko 1.5 ekvivalenata kiralnog aditiva i nukleofil; ili po mogućnosti oko 1.2 ekvivalenta kiralnog aditiva i oko 1.0 ekvivalenta nukleoflla.
Reakcija može započeti na temperaturi od oko -78°C do oko 70°C, a po mogućnosti na temperaturi od oko -20°C do oko 60°C, u suprotnosti s uvjetima niskih temperatura (-65 °C) potrebnih za prijašnju metodu. Dialkilcink se obično dodaje na temperaturi od oko -20°C do oko 0°C. Drugi aditiv se obično dodaje na sobnoj temperaturi, smjesa se zatim zagrijava do oko 60°C da bi se formirao kiralni organocink kompleks. Organometalni reagens (R6M) se dodaje u kiralni organocink kompleks na sobnoj temperaturi. U ovaj kiralni nukleofil-organocink kompleks se dodaje prokiralni keton na sobnoj temperaturi.
Poželjni postupak sastoji se od polaganog dodavanja otopine dialkilcinka u otopinu otopine kiralnog aditiva i drugog aditiva, tako da se održi temperatura reakcijske smjese od 0°C do 30°C. Nakon otprilike jednog sata, organometalni reagens, kao što je kloromagnezij ciklopropilacetilid, se pripravi i doda u kiralni organocink kompleks. Zatim se dodaje ketoanilin na oko -10°C u ovu otopinu kiralnog nukleofll - organocink kompleksa. Reakcija se miješa oko 35 sati, na oko 0°C do oko 10°C, zagrijava na sobnu temperaturu, miješa još tri sata i zatim gasi lužinom.
Dodatno, ova metoda dokazano omogućava katalitičku metodu za pripravu željenog kiralnog alkohola, gdje se koristi katalizatorska količina kiralnog aditiva.
[image]
Ciklizacija amino alkohola, 3 da se dobije 1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-on, 4 je prikazana na Shemi 4. Reakcija se može izvesti kao postupak u jednom koraku, ili alternativno u dva koraka s potencijalnom izolacijom međuprodukta karbamata, 5 ovisno o korištenom kloroformatu. Dokazano je da su forme aril kloroformata manje stabilni karbamati tako da kada se oni tretiraju s vodenom bazom oni cikliziraju u produkt u postupku s jednim korakom. Alkol kloroformat, alternativno, daje alkil karbamat, ključni međuprodukt koji se može izolirati i pročistiti prije izvođenja koraka ciklizacije. Ovisno o stabilnosti alkil karbamata, razvijen je učinkovit postupak za pripravu DMP-266 u dva koraka koji sadrži forme alkil karbamat međuprodukta, 5 slijedeći ciklizaciju karbamata da se dobije željeni produkt, 4. Dodatno, dokazano je da se može koristiti i fosgen.
Trebalo bi napomenuti da uporaba materijala dobivenih postupkom iz predmetnog izuma, zahtijeva dodatni ekvivalent lužine. Amino alkohol s poboljšanom optičkom čistoćom je izoliran kao kiselo adirana sol, i zahtjeva razbijanje amino soli prije koraka ciklizacije. Ovo je postignuto jednostavnom uporabom dodatnog ekvivalenta lužine u koraku ciklizacije.
[image]
Slijedeći primjeri su ilustracija predmetnog izuma. Ovi primjeri ilustriraju izum, i ne ograničavaju područje ovog izuma.
PRIMJER 1
[image]
[image]
U suhi toluen (40 mL) uvodi se (1R,2S)-N-pirolidinil norefedrin (9.85 g, 48 mmol) i dimetilcink (2.0M u toluenu) pod dušikom. Smjesa se mješa jedan sat. Dodaje se metanol (9.72 mL, 48 mmol). Nakon pola sata, smjesa se prenese u ranije pripravljenu smjesu n-butillitija (2.5M, 16mL) i ciklopropil acetilena (2.64g, 40mmol) u toluenu (40 mL) preko kanile. Otopina ketona 1a (4.48g, 20mmol) se doda nakon pola sata. Smjesa se miješa sedam sati. Uparavanjem i kristalizacijom se dobije 4.8g bijele krutine (iskorištenje 83%, i 83% enantiomerni suvišak).
PRIMJER 2
[image]
Prema postupku opisanom u Primjeru 1, koristeći prvi kiralni aditiv, kako je dolje opisano, umjesto (1R, 2S)-N-pirolidinil norefedrina, dobivena su slijedeća pokusna iskorištenja i enantiomerni suvišak:
[image]
PRIMJER 3
[image]
Prema postupku opisanom u Primjeru 1 gore, koristeći kao prvi kiralni aditiv (1R,2S)-N-pirolidinil norefedrin, sa drugim aditivima kako je dolje navedeno, umjesto metanola, dobiven je slijedeći postotak enantiomernog suviška:
[image]
PRIMJER 4
[image]
Prema postupku opisanom u Primjeru 1 gore, koristeći prvi kiralni aditiv (1R,2S)-N-pirolidinil norefedrin, n-butil magnezij klorid umjesto n-butil litija, i drugi aditiv prikazan dolje s reakcijom na sobnoj temperaturi, kiralni amino alkohol je dobiven u sljedećim postocima enantiomernog suviška:
[image]
• Temperatura reakcije 40°C
PRIMJER 5
[image]
Sljedeći postupak opisan u Primjeru 4 gore, koristeći (1S,2S)-N-metil efedrin kao prvi kiralni aditiv umjesto (1R,2S)-N-pirolidinil norefedrina, a drugi aditiv je (CH3)3CCH2OH, kiralni amino alkohol je dobiven s enantiomernim suviškom od 65.8%.
PRIMJER 6
[image]
Sljedeći postupak opisan u Primjeru 4 gore, koristeći metal označen dolje na mjesto litija, sljedeća iskorištenja i enantiomemi suvišci su postignuti:
[image]
PRIMJER 7
[image]
[image]
U osušenu tikvicu se uvodi na situ osušeni THF (100 mL) i (1R, 2S)-N-pirolidinil norefedrin (24.64g, 120 mmol) pod dušikom. Smjesa je ohlađena na -20°C i polako je dodavan dimetil cink (2.0M u toluenu, 50 mL, 100 mmol) tako da se temperatura održi ispod 0°C. Zatim je dodan neopentil alkohol (7.12g, 80 mmol) nakon 30 minuta na sobnoj temperaturi. Smjesa je zagrijavana na 60°C 1 sat, i ohlađena na sobnu temperaturu. U drugoj suhoj tikvici pripravljena je otopina kloromagnezij ciklopropil acetilida reakcijom ciklopropil acetilena (6.70g, 100 mmol) i n-butilmagnezij klorida (2.0M u THF, 50 mL, 100 mmol). Zatim je otopina prebačena u cink reagens preko kanile. Nakon 20 minuta dodan je ketoanilin 1a (18.63g, 8.33 mmol). Reakcijska smjesa je razrijeđena s heksanom (100 mL) i ugašena sa 1N limunskom kiselinom (200 mL) nakon 7 sati. Izdvojena su dva sloja. Vodeni sloj je pohranjen za regeneraciju norefedrina. Organski sloj je ukoncentriran na 50 mL i dodan je toluen (100 mL). Otopina je ponovno ukoncentrirana na 50 mL da se ukloni THF. Zatim je dodan polako heptan (80 mL). Krutina je izdvojena filtracijom i isprana s heptanom (30 mL) da se dobije 22.62g (94% iskorištenja, 96% ee) od 3 kao bijela krutina.
PRIMJER 8
[image]
[image]
U tikvicu osušenu u pećnici unosi se na situ sušeni THF (50 mL) i (1R, 2S)-N-pirolidinil norefedrin (12.32g, 60 mmol) pod dušikom. Smjesa je ohlađena na -20°C i polako je dodavan dimetilcink (2.0 M u toluenu, 25mL, 50 mmol) tako da se održi temperatura ispod 0°C. Neopentil alkohol (3.56g, 40 mmol) je zatim dodan nakon 30 minuta na sobnoj temperaturi. Smjesa je zatim zagrijavana na 60 °C 1 sat, pa ohlađena na sobnu temperaturu. U drugoj suhoj tikvici je pripravljena otopina kloromagnezij ciklopropil acetilida reakcijom ciklopropil acetilena (3.3 Ig, 51 mmol) i n-butilmagnezij klorida (2.0M u THF-u, 25 mL, 50 mmol). Otopina je zatim prebačena preko kanile u cink reagens. Nakon 20 min otopina je ohlađena na 0°C i dodan je ketoanilin 1a (9.32g, 41.7 mmol). Reakcijska smjesa je razrijeđena s heksanom (50 mL) i ugašena s 1N limunskom kiselinom (100 mL) nakon 48 sati. Odijeljena su dva sloja. Vodeni sloj je spremljen za rekuperaciju norefedrina. Organski sloj je ukoncentriran na -25 mL i dodan je toluen (50 mL). Otopina je ponovno ukoncentrirana na -25 mL da se izdvoji sav THF. Zatim je polako dodan heptan (35 mL). Krutina je sakupljana filtracijom i isprana heptanom (10 mL) da se dobije 11.3g (94% iskorištenje, > 99% ee) od 3 kao bijele krutine.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.52 (1H), 7.12 (1H), 6.61 (1H), 4.70 (1H), 4.39 (2H), 1.39 (1H), 0.85 (4H).
13C NMR (CDCl3, 75.5 MHz): δ 143.21, 130.44, 130.04, 123.94, 123.93 (q), 121.11, 120.81,93.51, 74.80 (q), 70.58, 88.59, -0.85.
PRIMJER 9
[image]
[image]
U otopinu trifluoroetanola i (1R, 2S)-N-pirolidinil norefedrina u THF-u (9L) pod dušikom polako je dodana otopina dietil cinka u heksanu na 0°C, tako da se održi temperatura ispod 30°C. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi od 0.5 do 1 sata. U drugoj suhoj tikvici pripravljena je otopina kloromagnezij ciklopropil acetilena, kako slijedi: čistom ciklopropil acetilenu na 0°C dodana je otopina n-butilmagnezij klorida, polako tako da se održi unutrašnja temperatura ≤ 30 °C. Otopina je miješana na 0°C oko 40 min. i prenesena u cink reagens preko kanile s 0.36 L THF-a kao ispirača. Smjesa je ohlađena na -10°C i dodan je ketoanilin 1a. Smjesa je miješana na -2 do -8 °C, 35 sati, zagrijana do sobne temperature, miješana 3 sata, i ugašena s 30% kalij karbonatom, u trajanju 1.5h. Smjesa je miješana 4 sata i filtracijom je izdvojena krutina, i isprana s THF-om (2 volumena). Mokra krutina još sadržava oko 18 tt% pirolidinil norefedrina i čuva se za daljnje testove. Filtrat i isprani dio su kombinirani i tretirani s 30% limunskom kiselinom. Odijeljena su dva sloja. Organski sloj je ispran s vodom (1.5 L). Kombinirani vodeni slojevi su ekstrahirani s 2.5 L toluena i pohranjeni za rekuperaciju norefedrina. Toluenski ekstrakt je kombiniran s organskom otopinom i ukoncentriran na -2.5 L. Toluen se kontinuirano dodaje i destilira, sve dok THF nije moguće detektirati plinskom kromatografijom. Konačni volumen je kontroliran na 3.9 L. Heptan (5.2 L)je dodavan u trajanju 1 h. Otopina je ohlađena na 0°C, odstajala 1 h, i filtrirana. Krutina je isprana s heptanom (2 volumena) i osušena da se dobije 1.234 kg (95.2% iskorištenje) amino alkohola 3, kao bijelih kristala. Materijal je 99.8% čist i 99.3% ee.
PRIMJER 10
[image]
[image]
U suhi toluen uveden je metanol i toluen. Smjesa je ohlađena na -78°C i dodan je dimetil cink pod dušikom. Smjesa je zagrijavana do sobne temperature i miješana 1 h. (1R, 2S)-N-pirolidinil norefedrin je dodan. Nakon 0.5 h smjesa je miješana s prethodno pripravljenom otopinom n-butillitija i ciklopropilacetilena u toluenu (40 mL) preko kanile. Keton 1 je dodan nakon pola sata. Smjesa je miješana sedam sati i ugašena sa suviškom 1M limunske kiseline. Testovi organske otopine pokazali su 83% iskorištenje i 20% ee.
PRIMJER 11
[image]
[image]
U tikvicu s tri grla i okruglim dnom, opremljenu s mehaničkom miješalicom, dušikovom linijom i termočlankom, uvođen je kruti amino alkohol 3, MTBE (500 mL), i vodeni KHCO3 (45g u 654 mL vode). Dodan je kruti 4-nitrofenil kloroformat u 4 obroka, na 25°C. Za vrijeme adicije praćen je pH otopine. pH je održavan između 8.5 i 4 za vrijeme reakcije i završio je na 8. Smjesa je miješana na 20-25°C 2 sata. Vodeni KOH (2N) dodavan je tijekom 20 minuta, dok pH vodenog sloja nije dostigao 11.0.
Slojevi su odijeljeni i dodano je 500 mL slane otopine u MTBE sloj. 0.1 N octena kiselina je dodavana dok pH nije dostigao 6-7. Slojevi su odijeljeni i organska faza je isprana s 500 mL slane otopine. U ovom trenutku promijenjeno je otapalo smjese na EtOH/IPA i kristalizirano kako je opisano u Primjeru 13 i 14.
PRIMJER 12A
[image]
[image]
U tikvicu s tri grla i okruglim dnom, opremljenu s mehaničkom miješalicom, dušikovom linijom i termočlankom, uvođen je kruti amino alkohol 3a, toluen (500 mL), i vodeni KHCO3 (86.5g u 500 mL vode). Dodana je otopina fosgena u toluenu, na 25°C i smjesa je miješana na 20-25 °C 2 sata.
Slojevi su odijeljeni i organska faza je isprana s 500 mL slane otopine. U ovom trenutku promijenjeno je otapalo smjese na EtOH/IPA i kristalizirano kako je opisano u Primjeru 13 i 14.
PRIMJER 12B
[image]
[image]
U tikvicu s tri grla i okruglim dnom, opremljenu s mehaničkom miješalicom, dušikovom linijom i termočlankom, uvođen je kruti amino alkohol 3a, MTBE (500 mL), i vodeni KHCO3 (86.5g u 500 mL vode). Polako je uvođen fosgen plin u otopinu na 25°C do završetka reakcije.
Slojevi su odijeljeni i organska faza je isprana s 500 mL slane otopine. U ovom trenutku promijenjeno je otapalo smjese na EtOH/IPA i kristalizirano kako je opisano u Primjeru 13 i 14.
PRIMJER 13
Kristalizacija DMP-266 iz 30% 2-propanola u vodi, koristeći omjer od 15 mL otapala po gramu DMP-266 koristeći kontroliranu anti-solvent adiciju na skali od 400g.
400 g DMP-266 početnog materijala je otopljeno u 1.8 L 2-propanola. Otopina je filtrirana da se izdvoje strane supstance. 1.95 L deionizirane (DI) vode je dodano u otopinu u trajanju 30 - 60 minuta. 10 - 20 g klice kristala DMP-266 (forma II) je dodano u otopinu. Otopina je odstajala jedan sat. Korištene su Intermig miješalice. Po potrebi (u slučaju ekstremno dugih kristala ili guste smjese), otopina je mljevena 15-60 sekundi. 2.25 L DI vode je dodano u smjesu tijekom 4 do 6 sati. Po potrebi (u slučaju ekstremno dugih kristala ili guste smjese), otopina je mljevena 15-60 sekundi, za trajanja adicije. Otopina je odstajala od dva do šesnaest sati, dok koncentracija produkta u supernatantu ne ostane stalna. Otopina je filtrirana da se izdvoji mokra kristalna masa. Kristalna masa se ispire s 1 do 2 volumena 30% 2-propanola u vodi i zatim dvaput s jednim volumenom DI vode. Oprana kristalna masa je osušena pod vakuumom, na 50 °C.
PRIMJER14
Kristalizacija DMP-266 iz 30% 2-propanola u vodi, koristeći omjer od 15 mL otapala po gramu DMP-266 koristeći polukontinuirani postupak na skali od 400g.
400 g DMP-266 početnog materijala je otopljeno u 1.8 L 2-propanola. Preostala smjesa je proizvedena miješanjem 20 g forme II a DMP-266 u 0.3 L 30% (v/v) 2-propanola u vodi, ili zadržavanjem djela smjese od prethodne kristalizacije u kristalizeru. Otopljena šarža i 4.2 L DI vode se simultano unose u preostalu smjesu pri stalnim omjerima, u trajanju od 6 sati, da se održi konstantan sastav otapala u kristalizeru. Preferira se uporaba Intermig miješalica za vrijeme kristalizacije. Za vrijeme adicije smjese se melje, ukoliko su kristali postali predugački, ili je smjesa pregusta. Smjesa odstoji 2 do 16 sati, dok koncentracija produkta u supernatantu ne postane stalna. Otopina je filtrirana da se izdvoji mokra kristalna masa. Kristalna masa se ispire s 1 do 2 volumena 30% 2-propanola u vodi, a zatim dvaput s jednim volumenom DI vode. Oprana kristalna masa je osušena pod vakuumom, na 50 °C.
PRIMJER 15
2R-[1-hidroksi-1-trifluorometil-3-ciklopropilpropin-2-il]-4-kloro-anilin hidroklorid
[image]
[image]
U otopinu amino alkohola u IPAc (150 mL) na sobnoj temperaturi je dodan HCl u IPA u kapima, formirajući bijelu smjesu. Smjesa je ukoncentrirana u vakuumu, do oko 100 mL, za koje je vrijeme ispirana s 2 x 50 mL IPAc. Smjesa je odstajala na sobnoj temperaturi 18 sati, pa filtrirana. Ostatak na filtru je ispran s heptanom (10 mL) i osušen da se dobije 11.0 g (97.7% povrata, 99.8% ee) amino alkohol HCl soli, kao bijele krutine.
PRIMJER 16
2R-[l-hidroksi-l-trifluorometil-3-ciklopropilpropin-2-il]-4-kloro-anilin hidroklorid
[image]
[image]
U otopinu amino alkohola u IPAc (150 mL) na sobnoj temperaturi je dodan vodeni HCl u kapima, formirajući bijelu smjesu. Smjesa je ukoncentrirana u vakuumu, do oko 100 mL, za koje je vrijeme ispirana s 2 x 50 mL IPAc. Smjesa je odstajala na sobnoj temperaturi 24 sata, pa filtrirana. Ostatak na filtru je ispran s hladnim IPAc (30 mL) i osušen da se dobije 10.5 g (90% povrata, 100% ee) amino alkohol HCl soli, kao bijele krutine.
PRIMJER 17
2R-[1-hidroksi-1-trifluorometil-3-ciklopropilpropin-2-il]-4-kloro-anilin hidrobromid
[image]
[image]
U otopinu amino alkohola u toluenu (150 mL) i THF-a (50 mL) na sobnoj temperaturi je dodan vodeni HBr u kapima, formirajući bistru otopinu. Otopina je ukoncentrirana u vakuumu, do 120 mL, da se dobije smjesa. Volumen je naravnan s toluenom, do otprilike 140 mL, a zatim je dodano 15 mL THF. Smjesa je odstajala na sobnoj temperaturi 10 sati, pa filtrirana. Ostatak na filtru je ispran s toluenom (30 mL) i osušen da se dobije 12.35 g (95% povrata, 99.6% ee) amino alkohol HBr soli, kao bijele krutine.
PRIMJER 18
2R-[1-hidroksi-1-trifluorometil-3-ciklopropilpropin-2-il]-4-kloro-anilin hidrobromid
[image]
[image]
U otopinu amino alkohola u IPAc (200 mL) na sobnoj temperaturi je dodan vodeni HBr u kapima, formirajući bistru otopinu. Otopina je ukoncentrirana u vakuumu, do oko 100 mL, da se dobije smjesa. Smjesa je odstajala na sobnoj temperaturi 10 sati, pa filtrirana. Ostatak na filtru je ispran s hladnim IPAc (30 mL) i osušen da se dobije 12.35 g (95% povrata, 99.3% ee) amino alkohol HBr soli, kao bijele krutine.
PRIMJER 19
2R-[l-hidroksi-l-trifluorometil-3-ciklopropilpropin-2-il]-4-kloro-anilin hidroklorid
[image]
[image]
U otopinu amino alkohola u IPAc (50 mL) na sobnoj temperaturi je dodan 6N HCl u kapima, da se dobije otopina. Smjesa je ukoncentrirana u vakuumu, do oko 50 mL, za koje je vrijeme ispirana s 2 x 50 mL IPAc. Rezultirajuća smjesa je odstajala na sobnoj temperaturi 12 sati, pa filtrirana. Ostatak na filtru je ispran s 15 mL IPAc/heptan (1/2) i osušen, da se dobije 6.31 g (99.9% ee, 97.5% povrata) HCl soli, kao bijele krutine.
PRIMJER 20
2R-[1-hidroksi-1-trifluorometil-3-ciklopropilpropin-2-il]-4-kloro-anilin hemisulfat
[image]
[image]
U otopinu amino alkohola u IPAc (100 mL) na sobnoj temperaturi je dodan vodeni 50t% H2SO4 u kapima, da se dobije otopina. Otopina je ukoncentrirana u vakuumu, do oko 50 mL, za koje je vrijeme ispirana s 2 x 50 mL IPAc. Rezuiltirajuća smjesa je odstajala na sobnoj temperaturi 12 sati, pa filtrirana. Ostatak na filtru je ispran s 15 mL hladnog IPAc i osušen, da se dobije 4.20 g (72% povrata, 99.9% ee) hemisulfat soli, kao bijele krutine.
PRIMJER 21
2R-[1-hidroksi-1-trifluorometil-3-ciklopropilpropin-2-il]-4-kloro-anilin hidroklorid
[image]
[image]
U otopinu amino alkohola u smjesi THF-a, heptana i toluena (150 mL) na sobnoj temperaturi, dodan je 6N HCl u kapima, da se dobije otopina. Otopina je ukoncentrirana u vakuumu, do oko 70 mL, za koje je vrijeme ispirana s 2 x 50 mL IPAc. Rezultirajuća smjesa je odstajala na sobnoj temperaturi 12 sati, pa filtrirana. Ostatak na filtru je ispran s 30 mL IPAc/heptan (1/2) i osušen, da se dobije 11.8 g (92% povrata, 99.9% ee) HCl soli, kao bijele krutine.
Claims (9)
1. Postupak za poboljšanje optičke čistoće R-amino alkohola formule:
[image]
naznačen time, da se sastoji od sljedećih koraka:
a) polagano dodavanje kisele otopine ili plina, u otopinu amino alkohola u organskom otapalu, da se formira smjesa kiselo adirane soli amino alkohola;
b) koncentriranje smjese amino alkohol kiselo adirane soli amino alkohola;
c) ispiranje koncentrirane smjese amino alkohol kiselo adirane soli, sa organskim otapalom, da se podesi sastav otapala;
d) stajanje smjese amino alkohol kiselo adirane soli na sobnoj temperaturi od oko 2 sata do oko 24 sata;
e) filtriranje odstajale smjese amino alkohol kiselo adirane soli da se izolira kristalna masa amino alkohol kiselo adirane soli;
f) ispiranje te mase amino alkohol kiselo adirane soli s hladnim organskim otapalom; i
g) sušenje kristalne mase amino alkohol kiselo adirane soli, da se izolira amino alkohol kiselo adirana sol, kao krutina sa poboljšanom optičkom čistoćom.
2. Postupak za poboljšanje optičke čistoće R-amino alkohola, kako je spomenuto u zahtjevu 1, naznačen time, da kiselina ima pKa od manje ili jednako 3.
3. Postupak za poboljšanje optičke čistoće R-amino alkohola, kako je spomenuto u zahtjevu 2, naznačen time, da je organsko otapalo odabrano od grupe koja se sastoji od: izopropil acetat, etil acetat, toluen, metil t-butil eter, acetonitril, tetrahidrofuran, metanol, etanol, izopropanol, ugljikovodična otapala, i njihovih smjesa.
4. Postupak za poboljšanje optičke čistoće R-amino alkohola, kako je spomenuto u zahtjevu 3, naznačen time, da kiselina ima pH manji ili jednak 1.
5. Postupak za poboljšanje optičke čistoće R-amino alkohola, kako je spomenuto u zahtjevu 4, naznačen time, da je organsko otapalo odabrano od grupe koja se sastoji od: izopropil acetat, etil acetat, toluen, metil t-butil eter, acetonitril, tetrahidrofuran, metanol, etanol, izopropanol, ugljikovodična otapala, i njihovih smjesa.
6. Postupak za poboljšanje optičke čistoće R-amino alkohola, kako je spomenuto u zahtjevu 5, naznačen time, da je kiselina odabrana od grupe koja se sastoji od: HX, gdje je X definiran kao halid (Cl, Br, I ili F), H2SO4, trifluoroctena kiselina, trikloroctena kiselina, RSO3H, gdje R predstavlja (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, aril, koji je definiran kao fenil ili naftil, i heteroaril koji je definiran kao 5 ili 6-člani prsten supstituiran s jednim ili dva heteroatoma odabrana od O, S, N, i (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, aril ili heteroaril, koji mogu biti supstituirani ili nesupstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od: Br, Cl, F, I, (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C1-C6)-alkoksi, cijano, nitro, hidroksi, CHO, CO2H, SO3H, COC1-C6-alkil, CO2C1-C6-alkil, CONR1R2, NR1R2, NR1OC1-C6-alkil, gdje su R1 i R2 neovisno definirani kao: halo (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-alkil), N(C1-C6-alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6-alkil), CON(C1-C6-alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-alkil), NHCON(C1-C6-alkil)2, CO2-C1-C6-alkil, C1-C6-alkil, C2-C6-alkenil C2-C6-alkinil, C3-C7-cikloalkil, ili C1-C6-alkoksi, tako da je C1-C6-alkil nesupstituiran ili supstituiran sa aril, a aril je definiran kao fenil ili naftil, nesupstituiran ili supstituiran sa C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, NO2, ili halogen (Cl, Br, F, I).
7. Postupak za poboljšanje optičke čistoće R-amino alkohola, kako je spomenuto u zahtjevu 6, naznačen time, da je organsko otapalo odabrano od grupe koja se sastoji od: izopropil acetat, etil acetat, toluen, metil t-butil eter, acetonitril, tetrahidrofuran, metanol, etanol, izopropanol, ugljikovodična otapala, i njihovih smjesa.
8. Postupak za poboljšanje optičke čistoće R-amino alkohola, kako je spomenuto u zahtjevu 7, naznačen time, da je otopina kiseline ili plina odabrana od grupe koja se sastoji od: 1,5 naftalendisulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, CH3SO3H, triflic kiselina, i kamforsulfonska kiselina, HCl, HBr, i H2SO4.
9. Postupak za poboljšanje optičke čistoće R-amino alkohola, kako je spomenuto u zahtjevu 8, naznačen time, da su otopine kiseline ili plina ili organskog otapala slijedeće: HCl i izopropil acetat, HBr i izopropil acetat ili HBr i toluen-tetrahidrofuran smjesa.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5789197P | 1997-09-03 | 1997-09-03 | |
| GBGB9721985.1A GB9721985D0 (en) | 1997-10-17 | 1997-10-17 | Process for enhancing the optical purity |
| US9652998P | 1998-08-13 | 1998-08-13 | |
| PCT/US1998/018104 WO1999011600A1 (en) | 1997-09-03 | 1998-09-01 | Process for enhancing the optical purity of 2r-[1-hydroxy- 1-trifluoromethyl- 3-cyclopropylpropyn-2yl] -4-chloroaniline |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20000120A2 true HRP20000120A2 (en) | 2001-08-31 |
Family
ID=27269064
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20000120A HRP20000120A2 (en) | 1997-09-03 | 2000-03-03 | Process for enhancing the optical purity of 2r-[1-hydroxy-1-trifluoromethyl-3-cyclopropylpropyn-2yl]-4-chloroaniline |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1017666B1 (hr) |
| JP (1) | JP4157272B2 (hr) |
| KR (1) | KR20010023584A (hr) |
| CN (1) | CN1276781A (hr) |
| AT (1) | ATE253548T1 (hr) |
| AU (1) | AU744536B2 (hr) |
| BR (1) | BR9811437A (hr) |
| CA (1) | CA2302011C (hr) |
| DE (1) | DE69819538T2 (hr) |
| DK (1) | DK1017666T3 (hr) |
| EA (1) | EA002039B1 (hr) |
| ES (1) | ES2209199T3 (hr) |
| HR (1) | HRP20000120A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0003494A3 (hr) |
| NZ (1) | NZ503121A (hr) |
| PL (1) | PL338894A1 (hr) |
| PT (1) | PT1017666E (hr) |
| SK (1) | SK2932000A3 (hr) |
| WO (1) | WO1999011600A1 (hr) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5952537A (en) * | 1998-03-13 | 1999-09-14 | Wiley Organics, Inc. | Preparation of cycloalkylacetylene compounds using dialkylaminomagnesium halide or bis(dialkylamino)magnesium |
| GB0015981D0 (en) * | 2000-06-29 | 2000-08-23 | Glaxo Group Ltd | Novel process for preparing crystalline particles |
| PE20060587A1 (es) * | 2004-09-02 | 2006-07-09 | Bristol Myers Squibb Co | Sintesis de (s)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2h-3,1-benzoxazin-2-ona |
| CN102617367A (zh) * | 2012-03-08 | 2012-08-01 | 浙江江北药业有限公司 | (S)-5-氯-α-（环丙基乙炔）-2-氨基-α-（三氟甲基）苯甲醇晶型的制备 |
| CN109761829A (zh) * | 2019-02-19 | 2019-05-17 | 盐城迪赛诺制药有限公司 | 一种高手性纯度依非韦伦中间体的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH498120A (de) * | 1968-03-28 | 1970-10-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate |
| US4085138A (en) * | 1976-08-03 | 1978-04-18 | Exxon Research & Engineering Co. | Process for optical resolution of crude trans-1,2-cyclohexanediamine |
| DD285341B5 (de) * | 1989-06-29 | 1993-08-26 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur herstellung der reinen enantiomeren des 1-(4-nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan und ihrer salze |
| IL106507A (en) * | 1992-08-07 | 1997-11-20 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical compositions containing benzoxazinones and some novel compounds of this type |
| US5442117A (en) * | 1993-12-13 | 1995-08-15 | Albemarle Corporation | Enantiomeric resolution |
| JPH09208546A (ja) * | 1995-11-29 | 1997-08-12 | Ajinomoto Co Inc | 新規置換ベンジルアミンの付加塩及びその光学分割法 |
-
1998
- 1998-09-01 JP JP2000508642A patent/JP4157272B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-01 AT AT98942339T patent/ATE253548T1/de active
- 1998-09-01 NZ NZ503121A patent/NZ503121A/en unknown
- 1998-09-01 KR KR1020007002232A patent/KR20010023584A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-09-01 EP EP98942339A patent/EP1017666B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-01 PL PL98338894A patent/PL338894A1/xx unknown
- 1998-09-01 PT PT98942339T patent/PT1017666E/pt unknown
- 1998-09-01 HU HU0003494A patent/HUP0003494A3/hu unknown
- 1998-09-01 AU AU90418/98A patent/AU744536B2/en not_active Expired
- 1998-09-01 DK DK98942339T patent/DK1017666T3/da active
- 1998-09-01 BR BR9811437-9A patent/BR9811437A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 SK SK293-2000A patent/SK2932000A3/sk unknown
- 1998-09-01 CN CN98810479A patent/CN1276781A/zh active Pending
- 1998-09-01 EA EA200000279A patent/EA002039B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 ES ES98942339T patent/ES2209199T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-01 CA CA002302011A patent/CA2302011C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-01 DE DE69819538T patent/DE69819538T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-01 WO PCT/US1998/018104 patent/WO1999011600A1/en not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-03-03 HR HR20000120A patent/HRP20000120A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE253548T1 (de) | 2003-11-15 |
| HUP0003494A2 (hu) | 2001-10-28 |
| JP2001514242A (ja) | 2001-09-11 |
| PT1017666E (pt) | 2004-03-31 |
| DE69819538D1 (de) | 2003-12-11 |
| DK1017666T3 (da) | 2004-02-23 |
| HUP0003494A3 (en) | 2002-01-28 |
| SK2932000A3 (en) | 2001-01-18 |
| AU744536B2 (en) | 2002-02-28 |
| CA2302011A1 (en) | 1999-03-11 |
| CA2302011C (en) | 2008-05-13 |
| PL338894A1 (en) | 2000-11-20 |
| EP1017666A1 (en) | 2000-07-12 |
| JP4157272B2 (ja) | 2008-10-01 |
| EA002039B1 (ru) | 2001-12-24 |
| WO1999011600A1 (en) | 1999-03-11 |
| KR20010023584A (ko) | 2001-03-26 |
| ES2209199T3 (es) | 2004-06-16 |
| EA200000279A1 (ru) | 2000-08-28 |
| NZ503121A (en) | 2001-08-31 |
| DE69819538T2 (de) | 2004-09-30 |
| EP1017666A4 (en) | 2001-10-04 |
| EP1017666B1 (en) | 2003-11-05 |
| CN1276781A (zh) | 2000-12-13 |
| AU9041898A (en) | 1999-03-22 |
| BR9811437A (pt) | 2000-08-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2289206C (en) | Efficient enantioselective addition reaction using an organozinc reagent | |
| NO327958B1 (no) | Pregabalin og metode for fremstilling av slike forbindelser | |
| KR101036536B1 (ko) | (ｓ)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸 헥산산의 합성 | |
| AU2007243490A1 (en) | Production of chirally pure amino alcohol intermediates, derivatives thereof, and uses thereof | |
| EA002987B1 (ru) | Асимметрический способ получения бензоксазинонов | |
| HRP20000120A2 (en) | Process for enhancing the optical purity of 2r-[1-hydroxy-1-trifluoromethyl-3-cyclopropylpropyn-2yl]-4-chloroaniline | |
| EP2705026A1 (en) | Process for the production of sitagliptin | |
| US5952528A (en) | Process for enhancing the optical purity | |
| CZ2000801A3 (cs) | Způsob zvýšení optické čistoty | |
| MXPA00002220A (en) | Process for enhancing the optical purity of 2r-[1-hydroxy- 1-trifluoromethyl- 3 -cyclopropylpropyn- 2yl]-4-chloroaniline | |
| KR20010053805A (ko) | ｔ-부톡시카보닐화된 아미노산 또는 아미노알콜의 제조방법 | |
| KR20010053806A (ko) | ｔ-부톡시카보닐화된 사이클릭아민의 제조방법 | |
| UA56258C2 (uk) | Спосіб підвищення оптичної чистоти 2r-[1-гідрокси-1-трифторметил-3-циклопропілпропін-2-іл]-4-хлораніліну | |
| KR20010053804A (ko) | ｔ-부톡시카보닐화된 아민의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |