DE69819538T2 - Verfahren zur verbesserung der optischen reinheit von 2r-[1-hydroxy-1-trifluormethyl-3-cyclopropylpropyn-2-yl]-4-chloranilin - Google Patents
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Description
- Ein Schlüsselschritt bei der Synthese des reversen Transkriptaseinhibitors (–)-6-Chlor-4-cyclopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on, auch bekannt als DMP-266, ist die chirale Addition an das 2-Trifluormethylcarbonyl-4-Chloranilin, um das erwünschte Enantiomer des Aminoalkohols in optisch reiner Form zu erhalten.
- Die Synthese von DMP-266 und strukturell ähnlichen reversen Transkriptaseinhibitoren ist in dem US-Patent 5 519 021 und in der WO 95/20389 offenbart. Darüber hinaus ist die asymmetrische Synthese eines enantiomeren Benzoxazinons durch eine in hohem Maße enantioselektive Acetylid-Additions- und -Cyclisierungssequenz von Thompson et al., Tetrahedron Letters 1955, 36, 8937–8940, sowie WO 96/37457, beschrieben worden.
- Ferner wurden mehrere Anmeldungen eingereicht, die verschiedene Aspekte der Synthese von (–)-6-Chlor-4-cyclopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on offenbaren, einschließlich: 1) ein Verfahren zur Herstellung des chiralen Alkohols, US-A-5998625; 2) das chirale Additiv, US-A-5856492; 3) eine Cyclisierungsreaktion, US-A-5922864; 4) das Antilösungsmittelkristallisationsverfahren, US-A-5965729; 5) eine zinkkatalysierte enantioselektive Addition, US-A-6015926; und 6) ein Verfahren zur Herstellung von Cyclopropylacetylen.
- Die vorliegende Erfindung offenbart ein wirksames Verfahren zur Erhöhung der optischen Reinheit des Aminoalkohols:
- Das vorliegende Verfahren ermöglicht die Erhöhung der optischen Reinheit des Aminoalkohols, ungeachtet des verwendeten Syntheseweges zur Herstellung des Aminoalkohols. Die früheren Verfahren verwendeten den Schutz der Aminogruppe als ein Mittel zur Erhöhung des enantiomeren Überschusses des erwünschten R-Aminoalkohols. Bei den jüngsten Verfah rensentwicklungen wurde die Sequenz aus Schutz und Schutzgruppenentfernung eliminiert, was ein Mittel erfordert, durch das der enantiomere Überschuß an Aminoalkohol erhöht wird.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung betrifft das Verfahren zur Erhöhung des enantiomeren Überschusses des R-Aminoalkohols, umfassend die Bildung des Säureadditionssalzes mit einer Säure, die vorzugsweise einen pKa-Wert von weniger als oder gleich 3 hat, und die selektive Kristallisation des R-Aminoalkoholsäureadditionssalzes aus der racemischen Mischung unter Verwendung des passenden organischen Lösungsmittels, um die optische Reinheit zu erhöhen.
- DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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- (a) langsame Zugabe einer Säurelösung oder eines Säuregases zu einer Lösung des Aminoalkohols in einem organischen Lösungsmittel, um eine Aufschlämmung des Säureadditionssalzes des Aminoalkohols zu bilden,
- (b) Einengen der Aminoalkoholsäureadditionssalz-Aufschlämmung des Aminoalkohols,
- (c) Spülen der konzentrierten Aminoalkoholsäureadditionssalz-Aufschlämmung mit organischem Lösungsmittel, um die Lösungsmittelzusammensetzung einzustellen,
- (d) Altern der Aminoalkoholsäureadditionssalz-Aufschlämmung 2 bis 36 Stunden lang,
- (e) Filtrieren der gealterten Aminoalkoholsäureadditionssalz-Aufschlämmung, um einen feuchten Aminoalkoholsäureadditionssalz-Filterkuchen zu isolieren,
- (f) Waschen des feuchten Aminoalkoholsäureadditionssalz-Filter kuchens mit kaltem organischem Lösungsmittel und
- (g) Trocknen des feuchten Aminoalkoholsäureadditionssalz-Filterkuchens, um das Aminoalkoholsäureadditionssalz als einen Feststoff mit erhöhter optischer Reinheit zu isolieren.
- Die Säurelösung oder das Säuregas ist definiert als eine Säure, die vorzugsweise einen pKa-Wert von weniger als oder gleich 3 und vorzugsweise einen pKa-Wert von weniger als oder gleich 1 besitzt. Beispiele für die bei dem vorliegenden Verfahren geeignete Säure sind HX, wobei X definiert ist als Halogenid (Cl, Br, I oder F), H2SO4, Trifluoressigsäure (TFA), Trichloressigsäure, RSO3H, wobei R (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Aryl, das als Phenyl oder Naphthyl definiert ist, und Heteroaryl, das als 5- oder 6gliedriger Ring, substituiert mit einem oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus O, S, N, definiert ist, und (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert oder unsubstituiert sein kann mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Br, Cl, F, I, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Nitro, Hydroxy, CHO, CO2H, SO3H, COC1-C6-Alkyl, CO2C1-C6-Alkyl, CONR1R2, NR1R2, NR1COO1-C6-Alkyl, wobei R1 und R2 unabhängig definiert sind als: Halogen (Cl, Br, F, I) , CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl), N (C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH (C1-C6-Alkyl) , NHCON(C1-C6-Alkyl)2, CO2-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy, so daß C1-C6-Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit Aryl, Aryl definiert ist als Phenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, NO2 oder Halogen (Cl, Br, F, I). Beispiele für RSO3H sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, 1,5-Naphthalindisulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure (p-TsOH), CH3SO3H, Trifluormethansulfonsäure (CF3SO3H) und Camphersulfonsäure. Eine Lösung der organischen Säure würde am häufigsten zu einer Lösung des Aminoalkohols zugegeben werden, die gasförmige Säure kann jedoch auch in die Reaktion eingeleitet werden. Das zum Auflösen der Säure verwendete Lösungsmittel würde Wasser oder ein Alkohol, wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, sein. Die bevorzugten Säuren sind: HCl, HBr, H2SO4 1,5-Naphthalindisulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure. Die bevorzugtesten Säuren sind: HCl und HBr.
- Beispiele für die organischen Lösungsmittel sind: Isopropylacetat (IPAc), Ethylacetat (EtOAc), Toluol, Methyl-t-butylether (MTBE), Acetonitril (ACN), Tetrahydrofuran (THF), Isopropanol (IPA) und Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie z. B. Hexane, Pentane, Heptane usw. Ebenfalls von der Definition des organischen Lösungsmittels umfaßt ist eine Mischung aus den genannten Lösungsmitteln.
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- Die Aufschlämmung wird eingeengt und mit zusätzlichem organischem Lösungsmittel gespült, um die Lösungsmittelzusammensetzung so einzustellen, daß die Konzentration des Aminoalkohols von 10% auf 2% des R-Aminoalkohols in dem Lösungsmittel verringert wird.
- Die Aufschlämmung wird 2 Stunden lang und vorzugsweise 2 Stunden bis 24 Stunden lang gealtert. Der feuchte Aminoalkoholsäureadditionssalz-Filterkuchen wird mit einem Bettvolumen des organischen Lösungsmittels von weniger als oder gleich 20% des ursprünglichen Volumens des organischen Lösungsmittels gewaschen.
- Die Bezeichnung "inerte Atmosphäre" soll eine Argon- oder Stickstoff-Atmosphäre sein, vorzugsweise Stickstoff. "Umgebungstemperatur" soll einen Temperaturbereich von 20°C bis 35°C bedeuten.
- Der R-Aminoalkohol (2R-(1-Hydroxy-1-trifluormethyl-3-cyclopropylpropin-2-yl]-4-Chloranilin) kann gemäß den hierin beschriebenen Verfahren sowie durch Anwendung beliebiger anderer zur Herstellung bekannter Verfahren hergestellt werden. Diese Erfindung ist ein Verfahren zur Erhöhung der optischen Reinheit dieses Schlüssel-Zwischenprodukts bei der Synthese von (–)-6-Chlor-4-cyclopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on. Die führeren Verfahren zur Herstellung dieses Schlüssel-Zwischenprodukts umfaßten den Schutz des Amins mit einer Amin-Schutzgruppe, wie z. B. p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl und der Tritylgruppe, und das Erhöhen der optischen Reinheit dieses geschützten Zwischenprodukts. Siehe Schema 1. Das zur Herstellung des Aminoalkohols verwendete Zink-Kupplungsverfahren hat die Sequenz aus Schutz und Schutzgruppenentfernung eliminiert und erforderte die Entwicklung eines Verfahrens zur Erhöhung der optischen Reinheit des R-Aminoalkohols. Wie zuvor erwähnt, kann dieses Verfahren jedoch zur Erhöhung der optischen Reinheit dieser Verbindung eingesetzt werden, egal wie sie hergestellt worden ist.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben asymmetrische Zentren, und diese Erfindung umfaßt sämtliche optischen Isomere und Mischungen davon.
- So wie hier verwendet, umfaßt die Bezeichnung "Alkyl" diejenigen Alkylgruppen mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen mit entweder gerader, verzweigter oder cyclischer Konfiguration. Beispiele für "Alkyl" sind u. a. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.- und tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Norbornyl und dergleichen. "Alkoxy" bedeutet eine Alkylgruppe mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen, die durch eine Sauerstoffbrücke verbunden sind, wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und Pentoxy.
- "Alkenyl und Alkinyl" sollen Kohlenwasserstoffketten mit einer angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen mit entweder gerader oder verzweigter Konfiguration und wenigstens 1 Doppel- oder Dreifachbindung, die an einem beliebigen Punkt entlang der Kette auftreten kann, umfassen. Beispiele für "Alkenyl" sind u. a. Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Dimethylpentenyl und dergleichen und umfassen, wo passend, die E- und Z-Formen. Beispiele für "Alkinyl" sind u. a. Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl und Dimethylpentinyl. "Halogen", so wie hier verwendet, bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
- Die Bezeichnung "Aryl" ist definiert als ein Phenyl- oder Naphthylring, der gegebenenfalls mit den oben genannten Substituenten an irgendwelchen verfügbaren Kohlenstoffatomen substituiert ist. Das Aryl kann auch mit einem kondensierten 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring substituiert sein, wobei der Ring ein oder zwei Sauerstoff enthält und die restlichen Ringatome Kohlenstoff sind, wobei der kondensierte 5-, 6- oder 7-Ring ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Dioxolanyl, Dihydrofuranyl, Dihydropyranyl und Dioxanyl.
- Die Bezeichnung "Heteroaryl", so wie hier verwendet, soll die folgenden bedeuten: ein 5- oder 6gliedriger Ring, der mit ein oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus O, S, N, substituiert ist und unsubstituiert oder substituiert ist mit ein, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Br, Cl, F, I, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Nitro, Hydroxy, CHO, CO2H, COC1-C6-Alkyl, CO2C1-C6-Alkyl, CONR1R2, NR1R2, NR1COO1-C6-Alkyl, wobei zwei beliebige benachbarte Substituenten verbunden sein können, um einen 5-, 6- oder 7gliedrigen kondensierten Ring zu bilden, der 1 oder 2 Sauerstoffatome und die restlichen Kohlenstoffatome enthält, oder wobei zwei beliebige benachbarte Substituenten miteinander verbunden sein können, um einen benzokondensierten Ring zu bilden. Heteroarylgruppen innerhalb des Umfangs dieser Definition sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein: Acridinyl, Carbazolyl, Cinnolinyl, Chinoxalinyl, Pyrrazolyl, Indolyl, Benzotriazolyl, Furanyl, Thienyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Pyrrolyl, die wie oben definiert substituiert oder unsubstituiert sind.
- Schema 1 skizziert die Schlüsselschritte bei der Synthese von (–)-6-Chlor-4-cyclopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on (DMP-266). Der chirale Additionsschritt ermöglicht die enantioselektive Addition des Cyclopropylacetylids über das Trifluormethylketon von 1. Der erzeugte, durch p-Methoxybenzyl (PMB) geschützte Aminoalkohol 2 wird dann von der Schutzgruppe befreit, um den Aminoalkohol 3 zu ergeben. Der Aminoalkohol wird dann unter Verwendung eines Chlorformiats und Base cyclisiert, um DMP-266 zu ergeben.
- Schema 2 skizziert die Herstellung von DMP-266 durch eine chirale Additionsreaktion. Die chirale Additionsreaktion ermöglicht die Eliminierung der Sequenz aus Schutz und Schutzgruppenentfernung, die in Schema 1 skizziert ist.
- Schema 3 betrifft die Synthese des chiralen Zwischenprodukts, das bei der Herstellung von DMP-266 verwendet wird. Es wurde gezeigt, daß diese Reaktion durch Verwendung von etwa 1,2 Äquivalenten Cyclopropylacetylen und chiralem Additiv, viel weniger als bei den früheren Verfahren, funktioniert. Zahlreiche chirale Additive wurden ausprobiert und ergeben mit einem im Handel erhältlichen chiralen Liganden, wie z. B. N-Pyrrolidinylnorephedrin und N-Methylephedrin, hohe Ausbeuten. Dieses Verfahren stellt ein effizientes Verfahren dar, um einen chiralen Alkohol mit der erwünschten Konfiguration einzuführen, wenn der passende chirale Organozinkkomplex gebildet wird.
- Ein Verfahren zur Bildung eines chiralen Organozinkkomplexes, welcher das Nukleophil R6M der Wahl enthält, ist nachstehend beschrieben. Dieses Reagenz, das in situ erzeugt wird, wird anschließend mit einem prochiralen Keton umgesetzt, um einen chiralen Alkohol zu bilden.
- Die Herstellung des Alkohols 3 erforderte die Verwendung von 1,0 bis 1,5 Äquivalenten des chiralen Additivs und des Nukleophils, oder vorzugsweise etwa 1,2 Äquivalenten des chiralen Additivs und etwa 1,0 Äquivalenten des Nukleophils.
- Die Reaktion kann bei einer Temperatur von –78°C bis 70°C und vorzugsweise bei einer Temperatur von –20°C bis 60°C durchgeführt werden, im Gegensatz zu den Niedrigtemperaturbedingungen (–65°C), welche das frühere Verfahren erfordert. Das Dialkylzink wird typischerweise bei einer Temperatur von –20°C bis 0°C zugegeben. Das zweite Additiv wird typischerweise bei etwa Umgebungstemperatur zugegeben, die Mischung wird anschließend auf etwa 60°C erwärmt, um die Bildung des chiralen Organozinkkomplexes zu bewirken. Das metallorganische Reagenz (R6M) wird bei etwa Raumtemperatur zu dem chiralen Organozinkkomplex zugegeben. Zu diesem chiralen Nukleophil-Organozink-Komplex wird das prochirale Keton bei Raumtemperatur zugegeben.
- Ein bevorzugtes Verfahren umfaßt die langsame Zugabe einer Lösung des Dialkylzinks zu einer Lösung der Lösung des chiralen Additivs und eines zweiten Additivs, so daß die Reaktionstemperatur zwischen 0°C und 30°C gehalten wird. Nach etwa einer Stunde wird ein metallorganisches Reagenz, wie z. B. Chlormagnesiumcyclopropylacetylid, hergestellt und zu dem chiralen Organozinkkomplex zugegeben. Anschließend wird das Ketoanilin bei etwa –10°C zu dieser chiralen Nukleophil-Organozink-Komplexlösung zugegeben. Die Reaktion wird etwa 35 Stunden lang bei 0°C bis –10°C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt, etwa 3 Stunden lang gerührt und anschließend mit einer Base gequencht.
- Darüber hinaus wurde gezeigt, daß dieses Verfahren ein katalyti sches Verfahren zur Herstellung des erwünschten chiralen Alkohols zur Verfügung stellt, bei dem eine katalytische Menge des chiralen Additivs verwendet wird.
- Die Cyclisierung des Aminoalkohols 3, um das 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on 4 zu erzeugen, ist in dem nachstehenden Schema 4 skizziert. Die Reaktion kann als ein einstufiges Verfahren oder alternativ als ein zweistufiges Verfahren mit der möglichen Isolierung des Carbamat-Zwischenprodukts 5, je nach verwendetem Chlorformiat, durchgeführt werden. Es ist gezeigt worden, daß die Arylchlorformiate weniger stabile Carbamate bilden, so daß sie, wenn sie mit wäßriger Base behandelt werden, in einem einstufigen Verfahren zum Produkt cyclisieren. Alternativ stellt das Alkylchlorformiat ein Alkylcarbamat zu Verfügung, das ein Schlüssel-Zwischenprodukt ist, welches vor der Durchführung des Cyclisierungsschrittes isoliert und gereinigt werden kann. Basierend auf der Stabilität der Alkylcarbamate, wurde ein durchführbares zweistufiges Verfahren zur Herstellung von DMP-266 entwickelt, das die Bildung des Alkylcarbamat-Zwischenproduktes 5, gefolgt von der Cyclisierung des Carbamats, um das erwünschte Produkt 4 zu ergeben, umfaßt. Ferner wurde gezeigt, daß auch Phosgen verwendet werden kann.
- Es sollte darauf hingewiesen werden, daß die Verwendung von durch das oben beschriebene Verfahren erhaltenem Material ein zusätzliches Äquivalent Base erfordert. Der Aminoalkohol mit erhöhter optischer Reinheit wird als das Säureadditionssalz isoliert, und es wird notwendig sein, das Aminsalz vor der Durchführung des Cyclisierungsschrittes aufzubrechen. Dies wurde erreicht, indem einfach ein zusätzliches Äquivalent Base in dem Cyclisierungsschritt verwendet wurde.
- Die folgenden Bespiele sollen die vorliegende Erfindung veranschaulichen. Diese Beispiele sind zur Veranschaulichung der Erfindung angegeben und sollen nicht als den Umfang der Erfindung einschränkend aufgefaßt werden.
- Zu trockenem Toluol (40 ml) werden (1R,2S)-N-Pyrrolidinylnorephedrin (9,85 g, 48 mmol) und Dimethylzink (2,0 M in Toluol) unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde lang gerührt. Methanol (9,72 ml, 48 mmol) wird zugegeben. Nach 0,5 Stunden wird die Mischung mit einer Kanüle in eine vorbereitete Aufschlämmung von n-Butyllithium (2,5 M, 16 ml) und Cyclopropylacetylen (2,64 g, 40 mmol) in Toluol (40 ml) überführt. Eine Lösung von Keton 1a (4,48 g, 20 mmol) wird nach 0,5 Stunden zugegeben. Die Mischung wird 7 Stunden lang gerührt. Durch wäßrige Aufarbeitung und Umkristallisation werden 4,8 g weißer Feststoff (83% isolierte Ausbeute und 83% Enantiomerenüberschuß) erhalten.
- Durch Nacharbeiten des in dem obigen Referenzbeispiel 1 skizzierten Verfahrens, wobei das unten angegebene erste chirale Additiv anstelle von (1R,2S)-N-Pyrrolidinylnorephedrin verwendet wurde, wurden die folgenden Analysenausbeuten und Enantiomerenüberschüsse erhalten:
- Durch Nacharbeiten des in dem obigen Referenzbeispiel 1 skizzierten Verfahrens, wobei (1R,2S)-N-Pyrrolidinylnorephedrin als das erste chirale Additiv und die nachstehend angegebenen zweiten Additiven anstelle von Methanol verwendet wurden, wurden die folgenden %-Enantiomerenüberschüsse erhalten:
- Durch Nacharbeiten des in dem obigen Referenzbeispiel 1 skizzierten Verfahrens, wobei (1R,2S)-N-Pyrrolidinylnorephedrin, n-Butylmagnesiumchlorid anstelle von n-Butyllithium und das nachstehend angegebene zweite Additiv verwendet wurden und die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt wurde, wurde der chirale Aminoalkohol im folgenden %-Enantiomerenüberschuß erzeugt:
- Durch Nacharbeiten des in dem obigen Referenzbeispiel 4 skizzierten Verfahrens, wobei (1S,2S)-N-Methylephedrin als das erste chirale Additiv anstelle von (1R,2S)-N-Pyrrolidinylnorephedrin verwendet wurde und das zweite Additiv (CH3)3CCH2OH ist, wurde der chirale Aminoalkohol in einem Enantiomerenüberschuß von 65,8% erzeugt.
- Durch Nacharbeiten des in dem obigen Referenzbeispiel 4 skizzierten Verfahrens, wobei das nachstehend angegebene Metall anstelle von Lithium verwendet wurde, wurden die folgenden Analysenausbeuten und Enantiomerenüberschüsse erhalten:
- In einen ofengetrockneten Kolben wurden siebgetrocknetes THF (100 ml) und (1R,2S)-N-Pyrrolidinylnorephedrin (24,64 g, 120 mmol) unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde auf –20°C abgekühlt und ausreichend langsam, um die Temperatur unter 0°C zu halten, mit Dimethylzink (2,0 M in Toluol, 50 ml, 100 mmol) versetzt. Anschließend, nach 30 Minuten bei Umgebungstemperatur, wurde Neopentylalkohol (7,12 g, 80 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang auf 60°C erwärmt und auf Raumtemperatur abgekühlt. In einem weiteren trockenen Kolben wurde eine Lösung von Chlormagnesiumcyclopropylacetylid durch Umsetzung von Cyclopropylacetylen (6,70 g, 100 mmol) und n-Butylmagnesiumchlorid (2,0 M in THF, 50 ml, 100 mmol) hergestellt. Anschließend wurde die Lösung mittels Kanüle in das Zinkreagenz überführt. Nach 20 Minuten wurde Ketoanilin 1a (18,63 g, 8,33 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit Hexan (100 ml) verdünnt und nach 7 Stunden mit 1 N Citronensäure (200 ml) gequencht. Die zwei Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde für die Norephedringewinnung aufbewahrt. Die organische Schicht wurde auf –50 ml eingeengt und mit Toluol (100 ml) versetzt. Die Lösung wurde wieder auf –50 ml eingeengt, um das gesamte THF zu entfernen. Heptan (80 ml) wurde langsam zugegeben. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Heptan (30 ml) gewaschen, um 22,62 g (94% Ausbeute, 96% EE) 3 als einen weißen Feststoff zu ergeben.
- In einen ofengetrockneten Kolben wurden siebgetrocknetes THF (50 ml) und (1R,2S)-N-Pyrrolidinylnorephedrin (12,32 g, 60 mmol) unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde auf –20°C abgekühlt und ausreichend langsam, um die Temperatur unter 0°C zu halten, mit Dimethylzink (2,0 M in Toluol, 25 ml, 50 mmol) versetzt. Anschließend, nach 30 Minuten bei Umgebungstemperatur, wurde Neopentylalkohol (3,56 g, 40 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang auf 60°C erwärmt und auf Raumtemperatur abgekühlt. In einem weiteren trockenen Kolben wurde eine Lösung von Chlormagnesiumcyclopropylacetylid durch Umsetzung von Cyclopropylacetylen (3,31 g, 50 mmol) und n-Butylmagnesiumchlorid (2,0 M in THF, 25 ml, 50 mmol) hergestellt. Anschließend wurde die Lösung mittels Kanüle in das Zinkreagenz überführt. Nach 20 Minuten wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt und Ketoanilin 1a (9,32 g, 41,7 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit Hexan (50 ml) verdünnt und nach 48 Stunden mit 1 N Citronensäure (100 ml) gequencht. Die zwei Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde für die Norephedringewinnung aufbewahrt. Die organische Schicht wurde auf –25 ml eingeengt und mit Toluol (50 ml) versetzt. Die Lösung wurde wieder auf –25 ml eingeengt, um das gesamte THF zu entfernen. Heptan (35 ml) wurde langsam zugegeben. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Heptan (10 ml) gewaschen, um 11,3 g (94% Ausbeute, > 99% EE) 3 als einen weißen Feststoff zu ergeben.
1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 7,52 (1H), 7,12 (1H), 6,61 (1H), 4,70 (1H), 4,39 (2H), 1,39 (1H) und 0,85 (4H). 13C-NMR (CDCl3, 75,5 MHz) δ 143,21, 130,44, 130,04, 123,94, 123,93 (q), 121,11, 120,81, 93,51, 74,80 (q), 70,58, 88,59 und –0,85. - Zu einer Lösung von Trifluorethanol und (1R,2S)-N-Pyrrolidinylnorephedrin in THF (9 l) unter Stickstoff wird eine Lösung von Diethylzink in Hexan bei 0°C ausreichend langsam zugegeben, um die Temperatur unter 30°C zu halten. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 0,5–1 Stunde lang gerührt. In einem weiteren trockenen Kolben wird eine Lösung von Chlormagnesiumcyclopropylacetylid wie folgt hergestellt: Zu unverdünntem Cyclopropylacetylen bei 0°C wird eine Lösung von n-Butylmagnesiumchlorid ausreichend langsam zugegeben, um die Innentemperatur bei ≤ 30°C zu halten. Die Lösung wird ~40 Minuten lang bei 0°C gerührt und mittels Kanüle mit 0,36 l THF als Waschflüssigkeit in das Zinkreagenz überführt. Die Mischung wird auf –10°C abgekühlt und mit Ketoanilin 1a versetzt. Die Mischung wird 35 Stunden lang bei –2 bis –8°C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt, 3 Stunden lang gerührt und mit 30%igem Kaliumcarbonat innerhalb von 1,5 Stunden gequencht. Die Mischung wird 4 Stunden lang gerührt und der Feststoff durch Filtration entfernt und mit THF (2 Filterkuchenvolumen) gewaschen. Der feuchte Feststoff enthält noch –18 Gew.-% Pyrrolidinylnorephedrin und wird für weitere Untersuchungen aufbewahrt. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereint und mit 30%iger Citronensäure behandelt. Die zwei Schichten werden getrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser (1,5 l) gewaschen. Die vereinten wäßrigen Schichten werden mit 2,5 l Toluol extrahiert und für die Norephedrin-Gewinnung aufbewahrt. Der Toluolextrakt wird mit der organischen Lösung vereint und auf ~2,5 l eingeengt. Toluol wird kontinuierlich zugegeben und destilliert, bis kein THF durch GC nachweisbar ist. Das Endvolumen wird auf 3,9 l eingestellt. Heptan (5,2 l) wird innerhalb von 1 Stunde zugegeben. Die Aufschlämmung wird auf 0°C abgekühlt, 1 Stunde lang gealtert und filtriert. Der Feststoff wird mit Heptan (2 Filterkuchenvolumen) gewaschen und getrocknet, um 1,234 kg (95,2% Ausbeute) Aminoalkohol 3 als weiße Kristalle zu ergeben. Das Material ist 99,8 Flächen-% rein und hat einen EE von 99,3%.
- Zu trockenem Toluol werden Methanol und Toluol zugegeben. Die Mischung wurde auf –78°C abgekühlt und mit Dimethylzink unter Stickstoff versetzt. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und 1 Stunde lang rühren. (1R,2S)-N-Pyrrolidinylnorephedrin wurde zugegeben. Nach 0,5 Stunden wurde die Mischung mit einer vorbereiteten Aufschlämmung von n-Butyllithium und Cyclopropylacetylen in Toluol (40 ml) mittels einer Kanüle vermischt. Nach 0,5 Stunden wurde Keton 1 zugegeben. Die Mischung wird 7 Stunden lang gerührt und mit einem Überschuß an 1M Citronensäure gequencht. Die Analyse der organischen Lösung zeigte 83% Ausbeute und 20% EE.
- Zu einem Dreihals-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Stickstoffeinlaß und einem Thermoelement ausgestattet war, wurden der feste Aminoalkohol 3, MTBE (500 ml) und wäßriges KHCO3 (45 g in 654 ml H2O) zugegeben. Festes 4-Nitrophenylchlorformiat wurde in 4 Chargen bei 25°C zugegeben. Während der Zugabe wurde der pH-Wert der Lösung überwacht. Der pH-Wert wurde während der Reaktion zwischen 8,5 und 4 gehalten und betrug am Ende 8,0. Die Mischung wurde bei 20–25°C zwei Stunden lang gerührt. Wäßriges KOH (2 N) wurde innerhalb von 20 Minuten zugegeben, bis der pH-Wert der wäßrigen Schicht 11,0 erreichte.
- Die Schichten wurden getrennt und die MTBE-Schicht mit 500 ml Salzlösung versetzt. 0,1 N Essigsäure wurde zugegeben, bis der pH-Wert 6–7 betrug. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase mit Salzlösung (500 ml) gewaschen. An diesem Punkt wurde das Lösungsmittel der Mischung auf EtOH/IPA umgestellt und die Mischung wie in den Referenzbeispielen 13 und 14 angegeben kristallisiert.
- Zu einem Dreihals-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Stickstoffeinlaß und einem Thermoelement ausgestattet war, wurden der feste Aminoalkohol 3a, Toluol (500 ml) und wäßriges KHCO3 (86,5 g in 500 ml H2O) zugegeben. Phosgenlösung in Toluol wurde bei 25°C zugegeben und die Mischung zwei Stunden lang bei 20–25°C gerührt.
- Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase mit Salzlösung (500 ml) gewaschen. An diesem Punkt wurde das Lösungsmittel der Mischung auf EtOH/IPA umgestellt und die Mischung wie in den Referenzbeispielen 13 und 14 angegeben kristallisiert.
- Zu einem Dreihals-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Stickstoffeinlaß und einem Thermoelement ausgestattet war, wurden der feste Aminoalkohol 3a, MTBE (500 ml) und wäßriges KHCO3 (86,5 g in 500 ml H2O) zugegeben. Phosgengas wurde bei 25°C langsam in die Lösung eingeleitet, bis die Reaktion beendet war.
- Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase mit Salzlösung (500 ml) gewaschen. An diesem Punkt wurde das Lösungsmittel der Mischung auf EtOH/IPA umgestellt und die Mischung wie in den Referenzbeispielen 13 und 14 angegeben kristallisiert.
- BEISPIEL 13 (REFERENZ)
- Kristallisation von DMP-266 aus 30% 2-Propanol in Wasser unter Verwendung eines Verhältnisses von 15 ml Lösungsmittel pro Gramm DMP-266 und Verwendung einer kontrollierten Antilösungsmittelzugabe im 400-g-Maßstab.
- 400 g DMP-266-Ausgangsmaterial werden in 1,8 l 2-Propanol gelöst. Die Lösung wird filtriert, um Fremdstoffe zu entfernen. 1,95 l entionisiertes (EI) Wasser werden zu der Lösung innerhalb von 30 bis 60 Minuten zugegeben. 10 g bis 20 g DMP-266-Impfmaterial (Form II, feuchter Filterkuchen) werden zu der Lösung hinzugegeben. Das Impfbett wird 1 Stunde lang gealtert. Die Verwendung von Intermig-Rührern ist zum Vermischen der Aufschlämmung bevorzugt. Falls erforderlich (durch die Anwesenheit extrem langer Kristalle oder einer dicken Aufschlämmung), wird die Aufschlämmung 15–60 Sekunden lang naß gemahlen. 2,25 l entionisiertes Wasser werden innerhalb von 4 bis 6 Stunden zugegeben. Falls erforderlich (durch die Anwesenheit extrem langer Kristalle oder einer dicken Aufschlämmung), wird die Aufschlämmung während der Zugabe 15–60 Sekunden lang naß gemahlen. Die Aufschlämmung wird 2 bis 16 Stunden lang gealtert, bis die Produktkonzentration in dem Überstand konstant bleibt. Die Aufschlämmung wird filtriert, um einen kristallinen feuchten Filterkuchen zu isolieren. Der feuchte Filterkuchen wird mit 1 bis 2 Bettvolumen 30% 2-Propanol in Wasser und anschließend jeweils zweimal mit 1 Bettvolumen entionisiertem Wasser gewaschen. Der gewaschene feuchte Filterkuchen wird unter Vakuum bei 50°C getrocknet.
- BEISPIEL 14 (REFERENZ)
- Kristallisation von DMP-266 aus 30% 2-Propanol in Wasser unter Verwendung eines Verhältnisses von 15 ml Lösungsmittel pro Gramm DMP-266 und Verwendung eines halbkontinuierlichen Verfahrens im 400-g-Maßstab.
- 400 g DMP-266-Ausgangsmaterial werden in 1,8 l 2-Propanol gelöst. Eine Rückstandsaufschlämmung wird durch Vermischen von 20 g Form-II-DMP-266 in 0,3 l 30% (Vol./Vol.) 2-Propanol in Wasser oder durch Zurückbehalten eines Teils einer Aufschlämmung aus einer vorhergehenden Kristallisation in dem Kristallisationsapparat erzeugt. Die gelöste Charge und 4,2 l entionisiertes Wasser werden gleichzeitig zu der Rückstandsaufschlämmung in konstanten Raten innerhalb von 6 Stunden zugegeben, um in dem Kristallisationsapparat eine konstante Lösungsmittelzusammensetzung aufrechtzuerhalten. Die Verwendung von Intermig-Rührern während der Kristallisation ist bevorzugt. Während dieser Zugabe wird die Aufschlämmung naß gemahlen, wenn die Länge der Kristalle übermäßig lang oder die Aufschlämmung zu dick wird. Die Aufschlämmung wird 12 bis 16 Stunden lang gealtert, bis die Produktkonzentration in dem Überstand konstant bleibt. Die Aufschlämmung wird filtriert, um einen kristallinen feuchten Filterkuchen zu isolieren. Der feuchte Filterkuchen wird mit 1 bis 2 Bettvolumen 30% 2-Propanol in Wasser und anschließend jeweils zweimal mit 1 Bettvolumen entionisiertem Wasser gewaschen. Der gewaschene feuchte Filterkuchen wird unter Vakuum bei 50°C getrocknet.
- Zu einer Lösung des Aminoalkohols in IPAc (150 ml) bei Umgebungstemperatur wird tropfenweise HCl in IPA zugegeben, wobei sich eine weiße Aufschlämmung bildet. Die Aufschlämmung wird im Vakuum auf ~100 ml eingeengt, wobei sie mit 2 × 50 ml IPAc gespült wird. Die Aufschlämmung wird bei Umgebungstemperatur 18 Stunden lang gealtert und filtriert. Der nasse Filterkuchen wird mit Heptan (10 ml) gewaschen und getrocknet, um 11,0 g (97,7% Ausbeute, 99,8% EE) des Aminoalkohol·HCl-Salzes als weißen Feststoff zu ergeben.
- Zu einer Lösung des Aminoalkohols in IPAc (150 ml) bei Umgebungstemperatur wird tropfenweise wäßr. HCl zugegeben, wobei sich eine weiße Aufschlämmung bildet. Die Aufschlämmung wird im Vakuum auf ~100 ml eingeengt, wobei sie mit 2 × 50 ml IPAc gespült wird. Die Aufschlämmung wird bei Umgebungstemperatur 24 Stunden lang gealtert und filtriert. Der nasse Filterkuchen wird mit kaltem IPAc (30 ml) gewaschen und getrocknet, um 10,5 g (90% Ausbeute, 100% EE) des Aminoalkohol·HCl-Salzes als weißen Feststoff zu ergeben.
- Zu einer Lösung des Aminoalkohols in Toluol (150 ml) und THF (50 ml) bei Umgebungstemperatur wird tropfenweise wäßr. HBr zugegeben, wobei sich eine klare Lösung bildet. Die Lösung wird im Vakuum auf –120 ml eingeengt, um eine Aufschlämmung zu ergeben. Das Volumen wurde mit Toluol auf etwa 140 ml eingestellt, und anschließend wurden 15 ml THF zugegeben. Die Aufschlämmung wird bei Umgebungstemperatur 10 Stunden lang gealtert und filtriert. Der nasse Filterkuchen wird mit Toluol (30 ml) gewaschen und getrocknet, um 12,35 g (95% Ausbeute, 99,6% EE) des Aminoalkohol·HBr-Salzes als weißen Feststoff zu ergeben.
- Zu einer Lösung des Aminoalkohols in IPAC (200 ml) bei Umgebungstemperatur wird tropfenweise wäßr. HBr zugegeben, wobei sich eine klare Lösung bildet. Die Lösung wird im Vakuum auf ~100 ml eingeengt, um eine Aufschlämmung zu ergeben. Die Aufschlämmung wird bei Umgebungstemperatur 10 Stunden lang gealtert und filtriert. Der nasse Filterkuchen wird mit kaltem IPAC (30 ml) gewaschen und getrocknet, um 12,35 g (95% Ausbeute, 99,3% EE) des Aminoalkohol·HBr-Salzes als weißen Feststoff zu ergeben.
- Zu einer Lösung des Aminoalkohols in IPAC (50 ml) bei Umgebungstemperatur wird tropfenweise 6 N HCl zugegeben, um eine Lösung zu ergeben. Die Lösung wurde im Vakuum auf ~50 ml eingeengt, wobei sie mit 2 × 50 ml IPAc gespült wurde. Die resultierende Aufschlämmung wurde 12 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gealtert und filtriert. Der nasse Filterkuchen wurde mit 15 ml IPAC/Heptan (½) gewaschen und getrocknet, um 6,31 g (99,9% EE, 97,5 Ausbeute) des HCl-Salzes als weiße Feststoffe zu ergeben.
- Zu einer Lösung des Aminoalkohols in IPAc (100 ml) bei Umgebungstemperatur wird tropfenweise 50 gew.-%ige H2SO4 zugegeben, um eine Lösung zu ergeben. Die Lösung wurde im Vakuum auf ~50 ml eingeengt, wobei sie mit 2 × 50 ml IPAc gespült wurde. Die resultierende Aufschlämmung wurde 12 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gealtert und filtriert. Der nasse Filterkuchen wurde mit 15 ml kaltem IPAc gewaschen und getrocknet, um 4,20 g (99,9% EE, 72% Ausbeute) des Hemisulfatsalzes als weiße Feststoffe zu ergeben.
- Zu einer Lösung von Aminoalkohol in einer Mischung aus THF, Heptan und Toluol (150 ml) bei Umgebungstemperatur wird tropfenweise 6 N HCl zugegeben, um eine Lösung zu ergeben. Die Lösung wurde im Vakuum auf ~70 ml eingeengt, während sie mit 2 × 50 ml IPAc gespült wurde. Die resultierende Aufschlämmung wurde 12 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gealtert und filtriert. Der nasse Filterkuchen wurde mit 30 ml IPAc/ Heptan (½) gewaschen und getrocknet, um 11,8 g (99,9% EE, 92% Ausbeute) des HCl-Salzes als weiße Feststoffe zu ergeben.
Claims (9)
- Ein Verfahren zur Erhöhung der optischen Reinheit des R-Aminoalkohols der Formel: umfassend die Schritte: (a) langsame Zugabe einer Säurelösung oder eines Säuregases zu einer Lösung des Aminoalkohols in einem organischen Lösungsmittel, um eine Aufschlämmung des Säureadditionssalzes des Aminoalkohols zu bilden, (b) Einengen der Aminoalkoholsäureadditionssalz-Aufschlämmung des Aminoalkohols, (c) Spülen der konzentrierten Aminoalkoholsäureadditionssalz-Aufschlämmung mit organischem Lösungsmittel, um die Lösungsmittelzusammensetzung einzustellen, (d) Altern der Aminoalkoholsäureadditionssalz-Aufschlämmung 2 bis 36 Stunden lang, (e) Filtrieren der gealterten Aminoalkoholsäureadditionssalz-Aufschlämmung, um einen feuchten Aminoalkoholsäureadditionssalz-Filterkuchen zu isolieren, (f) Waschen des feuchten Aminoalkoholsäureadditionssalz-Filterkuchens mit kaltem organischem Lösungsmittel und (g) Trocknen des feuchten Aminoalkoholsäureadditionssalz-Filterkuchens, um das Aminoalkoholsäureadditionssalz als einen Feststoff mit erhöhter optischer Reinheit zu isolieren.
- Das wie in Anspruch 1 wiedergegebene Verfahren zur Erhöhung der optischen Reinheit des R-Aminoalkohols, wobei die Säure einen pKa-Wert von weniger als oder gleich 3 hat.
- Das Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei Schritt (d) bei einer Temperatur von 20°C bis 35°C durchgeführt wird.
- Das Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei Schritt (d) 2 bis 24 Stunden lang durchgeführt wird.
- Das wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 wiedergegebene Verfahren zur Erhöhung der optischen Reinheit des R-Aminoalkohols, wobei das organische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Isopropylacetat, Ethylacetat, Toluol, Methyl-t-butylether, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Kohlenwasserstofflösungsmitteln und Mischungen davon.
- Das wie in irgendeinem der Ansprüche 2 bis 5 wiedergegebene Verfahren zur Erhöhung der optischen Reinheit des R-Aminoalkohols, wobei die Säure einen pKa-Wert von weniger als oder gleich 1 hat.
- Das wie in irgendeinem vorhergehenden Anspruch wiedergegebene Verfahren zur Erhöhung der optischen Reinheit des R-Aminoalkohols, wobei die Säure ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: HX, wobei X definiert ist als Halogenid (Cl, Br, I oder F), H2SO4, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, RSO3H, wobei R (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6) -Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Aryl, das als Phenyl oder Naphthyl definiert ist, und Heteroaryl, das als 5- oder 6gliedriger Ring, substituiert mit einem oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus O, S, N, definiert ist, bedeutet und (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6) -Alkenyl, (C2-C6)-Akinyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert oder unsubstituiert sein kann mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Br, Cl, F, I, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6) -Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Nitro, Hydroxy, CHO, CO2H, SO3H, COC1-C6-Alkyl, CO2C1-C6-Alkyl, CONR1R2, NR1R2, NR1COC1-C6-Alkyl, wobei R1 und R2 unabhängig definiert sind als: Halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6-Alkyl) , N(C1-C6-Alkyl)2, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), CON(C1-C6-Alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-Alkyl), NHCON(C1-C6-Alkyl)2, CO2-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy, so daß C1-C6-Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit Aryl, Aryl definiert ist als Phenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, NO2 oder Halogen (Cl, Br, F, I).
- Das wie in Anspruch 7 wiedergegebene Verfahren zur Erhöhung der optischen Reinheit des R-Aminoalkohols, wobei die Säurelösung oder das Säuregas ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 1,5-Naphthalindisulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, CH3SO3H, Trifluormethansulfonsäure und Camphersulfonsäure, HCl, HBr und H2SO4.
- Das wie in Anspruch 8 wiedergegebene Verfahren zur Erhöhung der optischen Reinheit des R-Aminoalkohols, wobei die Säurelösung oder das Säuregas und das organische Lösungsmittel sind: HCl und Isopropylacetat, HBr und Isopropylacetat oder HBr und eine Toluol-Tetrahydrofuran-Mischung.
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