TW480253B - Efficient synthesis of a 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one - Google Patents
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五 、發明説明(1 A7 B7 雙向轉綠醉抑制劑(-)-6•氯-4-環丙基乙決基-4 -三氟甲 - 1 <4 人、’-一氧H3,1-苯幷呤畊-2·酮(也通稱DMP-266) ^的關鍵步驟爲使用光氣進行胺基醇的環化作用。 乂 Μ P - 266和結構上相似的逆向轉錄酶抑制劑之合成公佈 美國專利和相應的pcT國際專利申請書w〇 ^/20389(後者公佈於_年8们日)中。此外,Th〇师議 96Γ:面體快報>> 1995, 36, 8937-894()和PCT 出版物 w〇 苯H=9 9 6年11月2 8日)説明了對映異構的 成和環化順:成,通過高度對稱選擇性乙块化物加 本發明公佈一種有效方法,用於環化下式胺基醇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
使用在‘劑内的氯甲酸醋和驗,得 幵口亏畊_ 2 酮 ,1 冬 4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)· 卿253 A7 B7 五、發明説明(2 ) 此環化方法使用氯甲酸烷基(或芳香基)酯,避免使用光 氣,有毒和高度危險氣體,並需特殊處理。 _發明小結 本發明係有關有效方法,用於環化下式胺基醇
使用在溶劑内的氯甲酸酯和驗,得到1,4 _二氫-2 Η - 3 1 -苯 幷吟畊-2 -酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 詳細説明 本發明公佈有效方法,用於製備下式丨,4_二氫_2η_3,卜 笨幷β咢,-2 · _
本紙張尺度適用中S®家標準(CNS ) Α4規格(21GX 297公楚) 五、 發明説明 其包括以下步驟: 1)在惰性氣體下,在約0X:至約2rc溫度時,添加 酸燒基醋至在有機溶劑中的下式胺基醇和㈣攪拌著的严 合物内 此
得到下式胺基甲酸酯中間物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ m> I - i *·.
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R代表氯甲酸酯的烷基側鏈; 2 )在約2 0°C至約2 5 X:時攪拌反應混合物約1至約6小時, 以完成胺基甲酸g旨中間物之形成: 3) 以水或鹼液中止反應,得到雙相溶液,在有機溶劑相 内含有1,4 -二氫-2 Η - 3,1 -笨幷呤畊_ 2 _酮; 4) 在約20X:至約50Χ:時攪拌雙相混合物約i至約6小時, 以冗丰環化成I,4-二氫一^夂^苯幷崎啩_2_酮;以及 5) 從有機相分離1,4-二氫_211_3,1_苯幷气畊-2-酮。 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210^297^¾ ) 480253 A7 ____— _B7__ 五、發明説明(4 ) " ~' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 上述製備1,4-二氫- 2H-3,1_苯幷崎p井-2-酮法,其中氣 甲S父方香基g旨的方香基圑爲苯基或蕃基,視需要經選自下 列的一、二或三個取代基取代:鹵素(F、C1、Br、、 C F 3、C Ο 2 C 1 - C 6 · fe基和Ν Ο 2。用於此法的具體氯甲酸芳 基酯爲氯甲酸苯酯,苯基視需要經選自下列的一、二或二 個取代基取代:卣素(F、Cl、Br、I)、CF3和Ν〇2。用於 本法的較佳氯甲酸芳香基酯爲氯曱酸4-硝基苯酯。 上述製備1,4 -二氫- 2Η-3,1_苯幷井_2_酮之方法,其 中驗爲 KOH 、NaOH 、LiOH 、K2C03 、Na2C03 、 Li2C03、KHC03、NaHC03、LiHCCh 固體或溶液或其組 合。上述1,4 -二氫- 2H-3,1-苯幷u号畊-2_酮製備法,其中 較佳的鹼爲 KOH、NaOH、K2C03、Na2C03、KHC03、 NaHC03固體或溶液或其組合。 上述製備1,4 ·二氫-2 Η - 3,1 -苯幷嘮呼 2 _酮方法,其中 有機蓉劑選自下列:甲基卜丁基醚、甲苯、四氫呋喃、乙 月膏、二曱基乙醯胺、N_甲基吡咯烷酮或其組合。 本發明較佳的具體内容爲下式i,4-二氫jH — n-苯幷崎 畊-2 -酮製法
五 、發明説明( 5 A7 B7 其包括以下步騍: 1)在氮氣下’在約25X溫度時,維持pH在約85與4之 間,分批添加氣甲酸_4-碣基笨酷至在甲基第三-丁基醚中 的下式胺基醇
和KHCO3水溶液.的攪拌著的混合物中,得到下式胺基甲酸 酯中間物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 )在約2 0 °C至約2 5。(:時,攪拌反應混合物約2小時,以 完成胺基甲酸酯中間物之形成; 3 )以Κ Ο Η水溶液(調節ρ η至約1 1)中止反應,添加水, 得到雙相混合物’在有機溶劑相内含有1,4 -二氫-2 Η - 3 , 1 -苯幷崎畊-2 -酮·· -8 - 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS ) Α4規格(21〇 X 297公釐:) 480253 A7 f B7 五、發明説明(6 ) 4 )從有機相分離1,4 _二氫-2 Η · 3 , 1 _苯并崎畊-2 -酮。 一種製備下式1,4 -二氫-2 Η · 3,1 -苯幷哼哧-2 -酮的方法
Η 其包括以下步驟: 1 )在惰性氣體下,在約0 °C至約2 5 °C溫度時,添加氯甲 酸芳香基酯至在有機溶劑中的下式胺基醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
的攪拌著的混合物中,得到下式胺基甲酸酯中間物
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) ^0253 A7 Β7 五 '發明説明( 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R代表氯甲酸酯的芳香基側鏈; 2) 在約2CTC至約25X:時,攪拌反應混合物約i至約6小 時,以冗成胺基甲酸酉旨中間物之形成; 3) 以鹼液中止反應,得到雙相溶液,在有機溶劑相内含 有 1,4 -二氫·2Η-3,1·苯幷 井-2-酮: 4) 在約20°C至約50°C時,攪拌雙相混合物約丨至約6小 寺以元成環化成-一氫- 2H-3,1-苯幷吟p井-2-酮;以 及 5 )從有機相分離1,4 -二氫_ 2 Η - 3,1 _苯幷嘮畊_ 2 _酮。 如上述製備I,4-二氫-2Η-3,1-苯幷崎畊-2-酮的方法, 其中氯曱酸芳香基酯的芳香基爲苯基或莕基,視需要經選 自下列的一、二或三個取代基取代:鹵素(F、Cl、Br、 I)、CF3、CC^C^-Cs-fe 基和 N〇2。 如上述製備1,4 -二氫-2 Η - 3 , 1 _苯幷崎畊-2 _酮的方法, 其中驗爲 KOH 、NaOH、LiOH、K2C03 、Na2C03、 Li2C03、KHC03、NaHCCh、LiHCCh 的固體或溶液,或 其組合。 如上述製備4 -二氫-2 Η - 3 , 1 -苯幷嘮畊-2 -酮的方法, 其中有機溶劑係選自下列:甲基t _ 丁基醚、甲苯或其組 合0 如上述製備丨,4 -二氫_ 2 Η - 3 , 1 -苯幷哼畊-2 -酮的方法, 其中氣甲酸芳香基酯之芳香基爲氯甲酸苯酯,其中苯基視 需要經選自下列的一、二或三個取代基取代:鹵素(F、 Cl、Br、I)、CF3 和 Ν02 〇 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 -線·Γ 卿253 A7 B7 五、發明説明(8 ) 如上述製備1,4 -二氫-2 Η - 3 , 1 -苯幷噚畊-2 -酮的方法, 其中鹼爲 ΚΟΗ、NaOH、K2C03、Na2(j〇3、KHC03、 NaHC03的固體或溶液,或其組合。 如上述製備1,4 -二氫-2 Η - 3,1 -苯幷崎畊· 2 -酮的方法, 其中氯甲酸芳香酯的芳香基爲氯甲酸4 -硝基苯酯。 本發明的另一方面爲製備下式1,4 -二氫-2 Η · 3 , 1 -苯幷嘮 畊·2-酮
的方法,其包括以下步驟: 1 )在惰性氣體下,在約〇 °C至約2 5 °C溫度時,添加氯甲 酸烷酯至第一有機溶劑中的下式胺基醇
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 和第一鹼的攪拌著的混合物中,得到下式胺基甲酸酯中間 物 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 480253 A7 B7 五、發明説明(
經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 其中R代表氯甲酸酯的烷基側鏈; 2 )在約2 0 °C至約2 5 °C時,攪拌反應混合物约i至約$ 時,以完成胺基甲酸酯中間物之形成: 土、、、、3 〇小 3 )分離含有胺基甲酸烷酯的有機相:. 4)減壓蒸餾約90%至約95%的第一有機溶劑,並添加反 萃溶劑,以分離固體胺基甲酸燒酯: 5 )添加第二有機溶劑至固體胺基甲酸烷酯中,以形成胺 基甲酸燒酯溶液; 6 )在約2 0 C至約2 5 C的溫度範園内,以第二鹼與胺基甲酸 烷酯反應約2至約30小時,以得,仁二氫·-苯幷 呤畊_2_酮: ' 7)以酸中止反應,得到雙相溶液,在有機溶劑相内含有 1,4 -二氫-2 Η - 3,1 -苯幷吟呼· 2 -酮; 8 )從有機相分離1,4 _二氫_ 2 Η - 3、1-苯幷崎呼-2 -酮。 如上述製備I,4-二氫·2Η-3,1-苳幷嘮畊-2-酮的方法, 其中氯甲酸烷酯的烷基爲C i - C i -烷基,視需要經選自下 列之一、二或三個取代基取代:_素(F、C1、Βι·、I)、 c F 3、c 3 - C 7 -環坑基、C Ο 2 C i - C 6 -燒基和Ν 0 2 ρ用於如上 -12- 本紙張尺度適用中關家標準(CNS ) Μ規格(2lGx 297公董) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j
ϋ·1_·ν I -訂· •線* 五、 發明説明(10 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印t 迷W備1,4 -二氫_ 2 Η · 3,1 -苯幷4畊-2 -酮方法的具體氣甲 酸燒酯爲氯甲酸曱酯或氯曱酸乙酯。 如上述製備1,4 -二氫_ 2 Η - 3,1 ·苯幷崎畊_ 2 _酮的方法, 其中第一鹼爲 ΚΟΗ、NaOH、LiOH、K2C〇3、Na2C〇3、
Li2C03、KHC〇3、NaHC〇3、LiHC〇3 的固體或溶液,或 其組合。 如上述製備1,4 -二氫-2 Η - 3,1 -苯幷噚啩_ 2 -酮的方法, 其中第二鹼爲KOCi-Cs烷基、NaOCrC”烷基、Li〇C卜 C6燒基、KCrCr烷基、NaCrCr烷基、LiCrC卜境 基、KHMDS、NaHMDS、 LiHMDS、 LDA 的固體或溶 液,或其組合。 如上述製備丨,4_二氫-2H-3, ι_苯幷呤畊-2_酮的方法, 其中第一有機溶劑係選自下列··曱基t_ 丁基醚、甲苯、 氣吱喃、乙猜或其組合。如上述製備1,4 _二氫_ 2 Η _ 3 , 1、笨 幷 '呼-2 -酮的方法,其中反萃溶劑爲庚烷。如上述製備 1,4 -二氫_ 2 Η _ 3,1 -苯幷哼畊· 2 -酮的方法,其中第二有機 溶劑係選自下列:曱基t- 丁基醚、甲苯、四氫呋喃、C 1 一 C 6烷醇或其組合。 如上述滅備1,4 -二氫-2 Η - 3 , 1 -苯并崎_ - 2 -酮的方法’ 其中酸係選自下列:hcm、hno3、h2so4和ch3co2h ° 如上述製備1,4 -二氫-2 Η - 3,1 _苯幷崎_ - 2 - S同的方法’ 包括額外步驟:從甲苯-庚烷或甲基t - 丁基醚-庚烷結晶在 第4步生成的胺基甲酸烷酯,得到胺基甲酸烷酯結晶。 本發明的另一方面爲下式胺基甲酸烷酯 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁J
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明(11 )
其中$代表〇:1-(:1()-烷基,視需要經選自下列的一、二或三 個取代基取代:鹵素(F、C 1、B r、I)、c F 3、C 3 - C 7 -環燒 基、CC^CkC^-烷基和 N02。 如在此所用,專門術語”烷基”包括標準碳原子數的烷 基’具有直鏈、分支或環狀構型,並視需要經選自下列的 取代基取代:鹵素(F、C 1、B r、I)、c F 3、C 0 2 C i - C 6 -烷 基、C 3 - C 7 ·環燒基和N 0 2。”燒基π的實例包括甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、第二-和第三-丁基、戊基、己 基、庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和 降冰片基等。專門術語”芳香基,,爲苯基或莕環,視需要在 任一個碳原子經選自下列的一、二或三個取代基取代:鹵 素(F ·、C 1、B r、I)、C F 3、C 0 2 C i - C 6·烷基和 Ν 0 2。 專門術語惰性氣體被理解爲氬氣或氮氣,以氮氣較佳。 方案1概述(-)-6 -氯-4-環丙基乙炔基-4 -三氟甲基-1,4-二氫- 2H-3, 1 -苯幷哼畊·2_酮(DMP-266)合成的關鍵步 驟。手性加成步驟容許經式1三氟甲朞酮的環丙基乙炔化 物I對映體選擇性加成。生成的Ρ Μ Β保護的式2胺基醇再 經去保護作用得到式3胺基醇。使用氯甲酸酯和鹼,胺基 ----:___ -14- 本紙張尺度適用中國國準(cns ) Α4規^7η)Χ297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
480253 A7 B7 12 五、發明謀明( 醇再環化爲DMP-266 〇 方案1
手性加成步驟 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3
15 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 480253 A7 ______ _B7 五、發明説明(13 ) ' 以下方案2概述了式3胺基醇環化生成式4〖,4 _二氫η _ 3,1 -苯幷崎畊_ 2 _酮。反應可作爲一步法實現,或可能分 離中間物式5胺基甲酸酯而作爲二步法實現,取決於所用 氯甲酸酯。已經闡明,氯甲酸芳香酯形成較不穩定的胺基 甲酸酯,以致當以鹼液處理時一步環化爲產物。而氯甲酸 k醋則能提供胺基甲酸燒酯,可在實現環化步驟前分離和 純化的關键性中間物。根據胺基甲酸烷酯的穩定性,已設 冲了可行的D Μ P - 266兩步製備法,包括式5胺基曱酸、丨完酯 中間物之形成,隨後胺基曱酸酯環化得到式4產物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 14 480253 A7 B7 五、發明説明( 方案2
R代表fe基或芳香基 當R代表完基時,式5可分離 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 驗液
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表1列出當使用氯甲酸芳香酯進.行一步法時可用的溶劑和 鹼。此外,可使用(並已使用)下列鹼組合,諸如,碳酸氫 鹽與氫氧化物,或碳酸氫鹽與碳酸鹽。反應可作爲單相或 17 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 480253 A7 B7 五、發明説明(15 ) 雙相反應混合物而進行。可在開始添加氯曱酸酯時添加 驗,或在氯甲酸芳香g旨添加完畢後添加。驗以在開始添加 氯甲酸芳香酯時添加較佳,以中止所產生的鹽酸。 , 表1 : 一步法 溶劑 驗 ACN 碳酸鹽(S) 旋酸氫鹽(S ) 氫氧化物(S) DMAC 碳酸鹽(S) 碳酸氫鹽(S) 氫氧化物(S) MTBE 竣酸鹽(aq) 竣酸氫鹽(aq) 氫氧化物(aq) NMP 碳酸鹽(S) 碳酸氫鹽(S) 氫氧化物(S) THF 碳酸鹽(S) 碳酸氫鹽(S) 氫氧化物(S) TOL 碳^酸鹽(aq) 碳酸氫鹽(aq) 氫氧化物(aq) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表2列出當使用氯甲酸烷^ @旨進行二步法時可用的溶劑和 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 480253
7 7 A B 五、發明説明(16 ) 鹼。二步法中的第一步,胺基甲酸烷酯之形成,可作爲單 相或雙相反應混合物而實現。二步法中之第二步,胺基甲 酸烷酯的閉環作用,可使用列出的鹼在提到的溶劑中實 現。
表2 ··二步法 第1步丨胺基甲酸酯形成 第2步:閉環作用 第1溶劑 弟1驗 第2溶劑 弟2驗 ACNf 碳酸鹽(S) 醇 醇鹽 碳酸氫鹽(S) THF 醇鹽 氫氧化物(S) 燒基驗金屬 THF 碳酸鹽⑻ 鹼金屬HMDS 碳酸氫鹽(S) LDA 氫氧化物(S) MTBE 醇鹽 MTBE* 碳酸鹽Caq) 燒基驗金屬 碳酸氫鹽(aq) 鹼金屬HMDS 氫氧化物(aq) LDA TOL* 碳酸鹽(aq) TOL 醇鹽 • 碳酸氫鹽(aq) 規基驗金屬 氫氧化物(aq) 鹼金屬HMDS LDA 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) | 使用乙腈作爲第一溶劑可能需要另一分離步驟,諸如 蒸餾乙腈並冷卻以完成胺基甲酸酯的結晶,與之相 比,蒸餘大部份第一溶劑,再添加反萃溶劑,以結晶 胺基甲酸酯。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) t〇vj^53 A7 B7 五 、發明説明(17 * 雙相反應混合物。 S 指固體,當在無水反應混合物中使用匍體鹼隨後以水 中止反應時。 a q 指驗的水落液。 溶劑縮略語:乙腈(ACN): (醇)·,二甲基乙醯胺 (DMAC);甲基t- 丁基醚(MTBE) : N_甲基吡咯烷酮 (NMP):四氫呋喃(THF)和甲苯(tol)。此外,可使用所 述溶劑之混合物以優化反應。 鹼縮略語:氫氧化鋰、鈉和鉀;碳酸鋰、鈉和鉀;碳酸氫 鋰、鈉和鉀:烷基鋰、鈉和鉀(如n _ 丁基鋰六甲基二硅 氮化鋰、鈉和鉀(如UHMDS):以及-s . ’ a久一異丙醯胺鋰 (LDA) 〇 —以下實例意味著本發明之例證。這些實例作爲 範圍,並不能認爲限制本發明的範圍。 ^ 實例1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
_線« ^253 A7 B7 1、發明説明(18 ) • FW 克 毫升 毫莫耳 當量 胺基醇12 289 7.0 24.2 1 土今基苯基 氯曱酸酯 201.6 5.9 29.3 1.2 KHCO, 100 7.26 72.6 3 私〇3 138 10 72.5 3 H2p 250 THF 100 MEBE 100 EtOH 45 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在配備機械攪拌器、通氮管道和熱電偶的三頸圓底燒沲 内,加固體式3胺基醇、THF( 100毫升)和固體KHC03料。 所4于混合物冷卻至+ 5 °C ,再一批添加固體氯曱酸4 -硝基萃 酯。此爲放熱反應。當氯甲酸硝基苯酯溶解/反應時,可 見溫度升鬲4度(最後溫度9。(:)。混合物在2 〇 · 2 5 °C攪拌2小 時。從每批容量中取出樣品,以ACN和5% NaHC03稀 釋,得到黃色均勻溶液。在220毫微米以高效液相色譜法 (HPLC)分析,顯示硝基苯(43%)、式4化合物(49%)、碳 酸硝基苯酯(7%)和幾種低水平(<〇·3%)雜質。以此方式在 每批中取樣和稀釋,對於能得到可重複數據具有重要意 我。如母批容量的樣本以A C N稀釋和以η p l 分杆,、崎 應歸於式5胺基甲酸硝基苯酯。在添加鹼液時,此轉變爲 式4化合物。 、1Τ 線籲· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
I 21 - 480253 A7 B7 五、發明説明(19 )
N〇r 5 添加aq κπ〇3(1〇克於15〇毫升水中),中止反應。所得 又相混合物在2 5 C劇烈揽拌2小時。於是添加μΤβε( 100毫 升)’分離液層’有機層以5 % K2C 〇 3水溶液(2 X 5 0毫升) 和水(2 X 5 0毫升)洗滌。將溶劑轉換爲乙醇(EtOH )或異丙 醇(IPA),產物從EtOH或IPA和水結晶。參見實例1〇和 實例2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、1· 經濟部中央標準局員工消費合作社印家
4 Η 22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(21 ΟΧ 297公釐) t〇^53 A7 B7 五、 發明説明( 20
FW 克 毫升 毫莫耳 當量 胺基醇12 氯甲酸4-硝基苯酯 K2CO3 h20
MEBE
EtOH 289 201.6 138 7.0 5.9 20 370 100 24.2 29.3 145.2 1.2 6 45 在配備機械攪拌器、N 2管道和熱電偶的三頸圓底燒瓶 内,加固體胺基醇12、MTBE(100毫升)和aq K2CO3(10克 在1 20毫升水中,3當量)料。一批添加固體氯甲酸4 -硝基 苯酯,在2 5 °C時。混合物在2 0 - 2 5 X:攪拌2小時。雙相混 合物在此加熱至5 〇 °C,爲期3小時,以便完成從碳酸硝基 苯酯至硝基酚的轉變。在冷卻至2 5 X後,分離液層, MTBE層以aqK2C〇3萃取(10克在150毫升水中,兩個75毫 升部份)’再以水(2 X 5 0毫升)萃取。混合物在此溶劑轉變 爲EtOH / I P A,並如實例1 〇和1 1所指明的那樣結 實例3 經濟部中央榡隼局員工消費合作衽印製
khco3 K0H~5
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-23 五、發明説明(21 胺基醇12 FW —. 289 克 氣曱酸4-硝基苯酯 KHCO, 逃6 '^^___ 100
2NKOH 56 H20
MTBE Α7 Β7 100 80.2 45 毫升 毫莫耳 346 398 450 當量 1_ 1.15 1.3 346 692 2.0 654 500 在配備機械棍掉器、通氮管道和熱電偶的三頸圓底燒瓶 内,加固體式3胺基醇、MTBE(500毫升)和KHC03水溶液 (4 5克在654毫升水中)。在2 5。〇時分*批添加固體氣甲酸 4 -硝基苯酯。在添如之際,檢測溶液p h。在反應期間, p Η、、隹持尤8 · 5與4之間,終止於g 〇。混合物在2 〇 2 揽 拌2小時。在20分鐘期間添加K〇H水溶液(2ν),直至水層 pH達到11。分離液層,ΜΤΒΕ層以ρΗ 7緩衝液〇㈧毫升) 和鹽水(500毫升)洗膝。將混合物溶劑在此轉變爲£麵/ ΙΡΑ,並如實例ίο和11所述結晶。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •實例4
4 -24- 本紙張又度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 480253 A7 B7 五、發明説明( 22 ----- FW 克 式3胺基醇 289__ 100 氯曱酸4-硝基苯酯 20L6__ 73.2 khco3 — 100 ------- 45 2NKOH__ H20 MTBE__ ~----- 亳升 毫莫耳 346 363 450 692 當量 1.05 1.3 2.0 在巧備機械擾拌器、通氮管道和熱電偶的三頸圓底燒瓶 内,加固體式3胺基醇、MTBE(5〇〇毫升)和KHC〇3水溶液 (45克在654毛升水中)料。在25 t時分四批添加固體氯甲 酸4-硝基苯醋。在添加之際,檢測溶液pH。在反應期間, pH維持於8.5與4之間,終止於8 〇。混合物在2〇_25χ:攪 拌2小時。在20分鐘期間添加K〇H(2N)水溶液,直至水層 pH達到11.0。分離液層,添加5〇〇毫升鹽水至mtbe層 内。添加0.1Ν乙酸,直至ρΗ爲6_7。分離液層,有機相以 鹽水(500耄升)洗滌。混合物溶劑.在此轉變爲Et〇H/ipA, 並如實例1 0和1 1所述結晶。 實例5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
4 -25 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 480253 A7 B7 發明説明( 23 A步:式5胺基甲酸酯的製備 分子量 密度 毫莫耳 量 當量〜 12 289.7 35.38 10.25 克 khco3 100.12 1.223 70.76 7.08 克 2 ClC02Me 94.50 70.76 5.46毫升 2 MTBE 100毫升 水 100毫升 鹽水 100毫升 庚烷 300毫升 ,m"----
f請先閱讀背面之注意事项再填寫本百C 在哗備頂部攪拌器、溫度傳感器和通氮管道的5〇〇毫升三 頸圓底燒瓶内’加式3胺基醇( 35.38毫莫耳,10.25克)和 MTBE(100^升),形成疏鬆生料。加水(1〇〇毫升),隨後 加碳酸氫鉀(2當量,7.08克),通過注射器加氯甲酸甲酯(2 當f ’ 5.46耄升)料,雙相混合物在2〇-25t劇烈攪拌。以 HPLC分析樣品,直至剩留<〇 5%式3胺基醇(約8 5小時)。 分離液層,以鹽水(100毫升)洗滌有機相,以硫酸鎂乾燥。 在過濾後,溶劑轉變(在眞空下,5 〇 _ 6 〇 χ )爲MTBE _庚棱 此合物(經Η核磁共振測定,約5 %體積MTBE),總體積 102¾升(1〇氅升/克啓動物料)。在溶劑轉變時,式$胺基 甲酸甲酿易於結晶。在2(K2rc時,使生料老化約3〇分鐘 後、’過濾'物料。固—母液洗m個濾餅體積的庚 烷洗滌。乾燥式5胺基曱酸甲酯以92%的收獲率(Η ^克) 分離。1-2%損耗於母液中。 B步·式4閉環化合物的製備 -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 張 紙 I本
480253 A7 B7 五、發明説明(24 分子量 密度 亳莫耳 量 ~~~---— 當量 式5 f 347.72 32.55 11.32 克 1M LiOtBu 32.55 32.6毫升 — 1 MTBE 170毫升 〇.5N HC1 150毫升 ~~ -------— 鹽水 -----— 150毫升 ---- -----— 500毫升三頸圓底燒瓶以頂部攪摔器、溫度傳感器和通氮 管道配備。式5胺基曱酸甲酯( 32.55毫莫耳,11.32克)溶於 MTBE(170毫升)。加LiOtBu(l當量,32.6毫升)料,反應 混合物立即呈漿狀。漿料隨時間而變稀,在3 〇分鐘内成爲 清澈的黃色溶液。反應混合物在2 0 - 2 5 T:老化。反應物隨 後進行HPLC。8小時後,剩留< 1 %式5胺基曱酸甲酯。進 入〇·5Ν HC1(150毫升)中止反應。分離液層,有機相以鹽 水(15 0毫升)洗務,以硫酸鎂乾燥,並過濾、。式4化合物的 HPLC收獲率爲96.0%。物料溶劑轉變爲EtOH,以備 EtOH -水結晶。參見實例1 〇和i i。 實例ό (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
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4 Η -27- 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) 480253
A B 五、發明説明(25 A步:式5胺基曱酸酯的製備 根據實例5所述方法,A步不使用曱苯作爲溶劑,從曱苯 -庚烷混合物分離胺基甲酸酯。 B步彳式4閉環化合物的製備 根據實例5所述方法,B步不使用甲苯作爲溶劑,通過從 甲苯-庚貌混合物結晶而分離式4產物。 實例7
A步:式5胺基甲酸酯妁製備 分子量 密度 毫莫耳 量 當量 式3化合物 289.7 35.38 10.25 克 KHC〇3 100.12 70.76 7.08 克 2 ClC02Et 108.52 1.135 70.76 6.76毫升 2 MTBE 100毫升 水 100毫升 鹽水 100毫升 庚烷 300毫升
4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
500毫升三頸圓底燒瓶配備好頂部攪拌器、溫度傳感器和 通氮管道。加式3胺基醇( 35.38毫莫耳,10.25克)和MTBE -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 480253 五、 A7 -_________B7發明説明(26 ) (100毫升)料,形成疏鬆漿料。加水(100毫升),隨後加碳 馱氫鉀(2當f,7.08克)。通過注射器加氯甲酸乙酯(2當 I,6.76¾升)料,在2(K25°C劇烈攪拌雙相混合物。樣品 進仃HPLC,直至剩餘<2%式3胺基醇(約3〇小時)。分離液 層,有機層以鹽水(100亳升)洗滌,並以硫酸鎂乾燥。在過 濾後,落劑轉變(在具2下,5 〇 _ 6 〇 t )爲MTBE _庚烷混合 物(根據1Η核磁共振測定,約5 %體積MTBE ),總體積i 〇2 亳升(10毫升/克啓動物料)。在溶劑轉變時,式5胺基甲 酸甲酯易於結晶。在20-2 5 X:老化生料約3〇分鐘後,過濾 物料。固體以母液洗滌,再以一遽餅體積的庚燒洗條。乾 燥式5胺基甲酸甲酉旨以9 2 %的收獲率(1 1.7 7克)分離。1 - 2 % 耗損於母液内。 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 、-口 B步:式4閉環化合物的製備 分子量 密度 毫莫耳 量 當量 式5化合物 361.75 32.55 11.77 克 1M LiOtBu 32.55 32.6毫升 1 MTBE_ 170毫升 0.5N HC1 150毫升 鹽水 150毫升 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 500毫升三頸圓底燒瓶配備好頂部攪拌器、溫度傳感器和 通氮管道。式5胺基甲酸乙酯( 32.55毫莫耳,11.32克)溶於 MTBE(170毫升)。加LiOtBu(l當量,32.6毫升)料,反應 混合物立即呈漿料。漿料隨時間而變稀,在3 0分鐘内成清 澈黃色溶液。反應混合物在2 0 · 2 5 °C老化。反應物隨後進 -29- 本紙張尺度適用中f國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 480253 A7 B7 五、發明説明(27 ) 行HPLC。2 6小時後,剩留< 1 %的式5胺基甲酸乙酯。進入 〇·5Ν HC1( ISO毫升)中止反應。分離液層、有機相以鹽水 (150毫升)洗滌,以硫酸鎂乾燥,並過濾。式4化合物的 HPLC收獲率爲96.0%。物料溶劑轉變爲EtOH,以備 EtOH -水結晶。參見實例1 0和1 1。 實例"8
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A步:式5胺基甲酸酯的製備 根據實例7所述方法,A步不使用甲苯作爲溶劑,胺基甲 酸酯從甲笨-庚烷混合物分離' B步:式4閉環化合物的製備 根據實例7所述方法,B步不使用甲苯作爲溶劑,通過從 甲苯 '庚烷結晶分離式4產物。 ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例9
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 五、發明辱明(28 ) A步:式5胺基甲酸g旨的製備 根據實例7 A步所述方法。 ••式4閉環化合物的劍備
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 毫升三頸圓錢瓶配備好頂部攪拌器、溫度傳感器和 迥鼠官返。式5胺基曱酸乙酉旨(32·55毫莫耳,η·32克)溶於 ΜΤΒΕ(17〇毫升)。加心叩當量,13』毫升)料,反應混 合物在20-2 5 °C老化。反應物隨後進行HpLc。在3〇小時 後,剩餘<1%的式5胺基甲酸乙酯。進入7緩衝液(MO 毛汁)中止反應。分離液層,有機相以鹽水(丨5〇毫升)洗 滌,以I I鎂乾燥,並過濾。式4化合物的HpLc收獲率爲 96.0 /〇。物料落劑轉變爲Et〇H,以備Et〇H_水結晶。參見 實例1 0和1 1。 實例1 0 受控逆向溶劑添加結晶法 400克DMP-266啓動物料溶於2.400升乙醇。過濾溶液, 以去除外來雜質。在3 〇至6 〇分鐘期間添加2 〇88升去離子 (DI)水至溶液内。添加2〇克dmP-266晶種至溶液内。晶 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 480253 A7 -_________ B7_ 五、發明説明(29 ) 一 種床舍化1小時。混和生料以使用lntermig擾拌器較佳。必 要時(出現極長晶體或黏稠生料時),生料濕磨15_6〇秒 鐘。在4至6小時期間添加;! ·5丨2升D I水至生料内。必要時 (出現極長晶體或黏稠生料時),在添加期間生料濕磨丨5至 約60秒鐘。生料老化1至3小時,在3小時期間冷卻至i 〇 C。生料老化2至1 6小時,直至上清液内產物濃度維持恆 疋。生料過濾,以分離結晶濕濾餅。濕濾餅以1至2倍晶種 床體積在水中的4 0 %乙醇洗滌,再以D I水洗滌兩次,每次 2升。洗滌後的濕濾餅在5 0。〇減壓乾燥。 實例1 1 半連,尾料結晶法 400克DMP-266啓動物料溶於2.400升乙醇。混和2〇克 DMP-266於0.3升在水中的40%(體積/體積)乙醇内,生成 尾料。在6小時期間以恆定速率將溶解的批量和3 6L m水 同時加料至尾料内,以在結晶器内維持恆定的溶劑組合 物。在結晶時以使用intermig攪拌器較佳。在此添加期 間’當結晶長度過長或生料太黏稠時,生料要加以濕研。 在3小時期間將生料冷卻至1 〇 t。生料老化2至1 6小時, 直至上清液中的產物濃度保持恆定。過濾生料,分離結晶 /然濾、餅。濕濾餅以1至2倍晶種床體積在水中的4 〇 %乙醇洗 條’再以D I水洗滌兩次,每次2升。洗滌後的濕濾餅在5 〇 °C減壓乾燥。 ______ -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Μ規格(21〇><297公襲) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-!! 480253
第87101435號專利申請案 中文補充說明書(90年3月) 實例1-4產物之NMR數攄 W NMR (400 Mhz,DMSO-為)11.05 (s,1H),7.54 (dd,J=2.5, 7Hz,1H), 7.43 (d,J=2.5 Hz,1H)· 6.99 (d,J=7 Hz,1H),1.58 (m,1H),0.92 (m,2H), 0.77 (m,2H); 13C NMR (100 MHz,DMSO-為)146.23, 134.71,132.04, 126.93, 126.57, 122.24, 116.83, 114.08, 95.63, 77.62, 65.85, 8.48, 8.44, -1.32。 P:\YPW\ORCHID\MERCK-51530-RE 1 DOC\3\en 480253
第87101435號專利申請案 中文補充說明書〔90年〗2月) 胺基甲酸甲酯: mpn2,5-114.5°C; Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.70 (brs, 1H), 8.03 (d, /= 8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H)7 7.32 (dd, 7 = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.54 (brs, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.36 (m, 1H), 0.90 (m, 2H)T 0.81 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCls) δ 154.7, 136Z 130.2, 130.1, 128.1, 124.3, 123.6 (q7 7= 28(3.9, l〇t 122.9, 94.7, 74.8 (q, /= 33.5, 1C), 69.6, 52.7, 8.5, 8.4, -0.7. 胺基甲酸乙酯: ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.51 (brs, 1H), 8.07 (4/= 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, /= 2.3 Hz, 1H), ΊΜ (ddt /= S.9, 2.4 Hzt 1H), 4.21 (m, 2H), 3.83 (brs, 1H), L40 (m, 1H), 1.31 (t, /=: 7.1» 3H), 0.92 (m, 2H), 0,84 (m, 2H); l5CNMR (75 MHz, CDCl:,) δ 153.8, 136.5, 130.4,129.9, 127.9, 124.8. 123.2, 122.8 (q, 7 = 286.7, 1C), 95.2,74.8 (q, 7= 33.6, 1C), 69.7, 61.4, 14.5, 8.7, 8.6,-0.6. u:\type\lan\b\2.doclan\5
Claims (1)
- 480253 A B c D六、申請專利範圍 1. 一種製備下式1,4 -二氫-2 Η - 3,1 -苯并哼畊-2 -酮之方法 第87101435號專利申請案 申請專利範圍修正本(90年12月)Η 其包括以下步驟: 1)在惰性氣體下,在0 °C至2 5 °C溫度時,添加氯甲酸芳 香基酯至在有機溶劑中的下式胺基醇和鹼的攪拌著的混 合物内得到下式胺基甲酸酯中間物〇乂OR 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)480253 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中R代表氯甲酸酯的烷基側鏈; 2)在2 0°C至25 °C時攪摔反應混合物1至6小時,以完成 胺基甲酸酯中間物之形成; 3 )以水或驗液中止反應’得到雙相溶液,在有機溶劑 相内含有1,4-二氫-2H-3,1-苯并呤畊-2-酮; 4 )在2 0 °C至5 0 °C時攪拌雙相混合物1至6小時,以完成 環化成1,4-二氫-2H-3,1-苯并噚畊-2-酮;以及 5)從有機相分離1,4-二氫_2H-3,1-苯并巧^井_2 -嗣。 2·根據申請專利範圍第1項中所述製備1,4-二氫-2H-3, 1-苯并噚畊-2-酮之方法,其中氯甲酸芳香基酯的芳香基為 苯基或莕基,視需要經選自下列的一、二或三個取代基 取代··自素(F、Cl、Br、I)、CF3、C02CrC6-烷基和 N02。 3·根據申請專利範圍第2項中所述製備1,4 -二氫-2H-3, 1 -苯并噚畊-2-酮之方法,其中鹼為KOH、NaOH、LiOH、 K2C03、Na2C03、Li2C03、KHC03、LiHC03 的固體 或溶液,或其組合。 4·根據申請專利範圍第3項中所述製備丨,扣二氫-2H-3,1-苯并嘮畊-2 -酮之方法,其中有機溶劑係選自下列··甲基 t -丁基陡、甲苯、四氫啥喃、乙腈、二甲基乙酸骑、N-甲基吡咯烷酮,或其組合。 5·根據申請專利範圍第*項中所述製備丨,4 _二氫-2 Η - 3,1 -苯并嘮畊-2-酮之方法,其中氯甲酸芳香基酯的芳香基為 苯基或莕基,視需要經選自下列的一、二或三個取代基 ____ -2- __ 冗張尺_ _家標ϋΑ4規格( X 297公釐] ^^" 480253 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 取代:i 素(F、Cl、Br、I)、CF#N02。 6.根據申請專利範圍第5項中所述製備丨,仁二氫 苯并4呼-2-蒙I之方法,其中鹼為koh、NaOH、 K2C03、Na2C03、KHC03、NaHCC^ 的固體或溶液,或 其組合。 7·根據申請專利範圍第6項中所述製備1,4 _二氫_ 2 η · 3,1 · 苯并呤畊-2 -酮之方法,其中氯甲酸芳香基酯的芳香基為 氯甲酸4-硝基苯酯。 8· —種製備下式1,4-二氫-2ίί-351_苯并噚畊_2_酮之方法Η 其包括以下步驟: 1)在氣氣下’在0 C至2 5 C溫度時,分批添加氯甲酸 4 -硝基苯g旨至在甲基第三-丁基酸中的下式胺基醇和KHCO3水溶液的攪拌著的混合物中,維持pH在8.5與4 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 480253 六、申請專利範圍 之間,得到下式胺基甲酸酯中間物 CI〇 〇-4·硝基笨基 2)在20°C至25°C時,攪摔反應混合物1至6小時,以完 成胺基甲酸醋中間物之形成,· 3 )以Κ Ο Η水溶液中止反應,及添加水以產生雙相混合 物’在有機落劑相内含有丨,4 _二氫_ 2 Η _ 3,丨-苯并崎畊-2_酮; 4)從有機相内分離U -二氫苯并哼畊_ 酮 9. 一種製備下式1,4 -二氫,2 H - 3,1 -苯并嘮畊_ 2 -酮之方法其包括以下步驟: 1)在惰性氣體下’在0«c至25t溫度時,添加氣甲酸芳 香基酉旨至在有機溶劑中的下式胺基醇的㈣著的混合物-4- 480253 A B c D 六、申請專利範圍得到下式胺基甲酸酯中間物其中R代表氯甲酸酯的芳香基側鏈; 2)在2 0°C至25 °C時,攪摔反應混合物1至6小時,以完 成胺基甲酸酯中間物之形成; 3 )以鹼液中止反應,產生雙相溶液,在有機溶劑相中 含有1,4-二氫-2H-3,1-苯并噚啩-2-酮; 4) 在2 0°C至50°C時,攪拌雙相混合物小時,以完 成環化為1,4 -二氫- 2Η-3,1·苯并σ号p井·2_酉同;以及 5) 從有機相分離1,4 -二氫- 2Η-3,1·苯并号呼同。 瓜根據申請專利範圍第9項中所述製備丨,仁二氯— 苯并嘮畊-2-酮之方法,其中氣甲酸芳香基酯的芳香基為 -5-苯基或蕃基,視需要經選自下列中之一、二或三個取代 基取代.鹵素(F、Cl、Br、I)、Cf3、c〇2Ci_C6烷基 和 N02。 苯并^井_2-嗣之方法,其中鹼為KOH、NaOH、LiOH、 K2CO3 > Na2C〇3 ' Li2C〇3 ' KHC03 > NaHC03 ' LiHC〇3的固體或溶液,或其組合。 以^據^請專利範圍第㈣中所述製備^二氫-⑧仏 苯并4呼-2 -酮之方法,其中有機溶劑係選自下列:甲基 1> 丁基醚、甲苯,或其組合。 13·根據申請專利範圍第12項中所述製備丨,仁二氫_2]^_3,卜 苯并嘮畊-2-酮之方法,其中氯甲酸芳香基酯的芳香基為 氯甲酸苯酯,苯基視需要經選自下列中的一、二或三個 取代基取代·鹵素(F、Cl、Br、I)、CF#N02。 14·根據申請專利範圍第5項中所述製備丨,4_二氫— 苯并呤畊-2-酮之方法,其中鹼基為k〇h、Na〇H、 K2C03、Na2C03、KHC03、NaHC〇3,或其組合。 15·根據申請專利範圍第1 4項中所述製備丨,4 _二氫_ 2 η _ 3, 苯并嘮畊-2-酮之方法,其中氯甲酸芳香基酯的芳香基為 氯甲酸4 -硝基苯酯。 16. —種製備下式1,4-二風- 2Η-3,1-苯并π号;7井_2-酮之方法裝 搴-6 - 本紙張尺度適用中國國家梯準(CNS) Α4規格(210X 297公董) 480253 8 8 8 8 A BCD 申請專利範圍 其包括以下步驟: 氯甲酸烷 1 )在惰性氣體下,在〇它至2 5 C溫度時,添加 基酯至在第一有機溶劑中的下式胺基醇和第一鹼的攪摔著的混合物中,得到、 間物 < 胺基 甲酸S旨中其中R代表氯甲酸酯的烷基側鏈; 以 2)在20 °C至25 °C時,攪摔反應混a 、 σ物1至3 0小時 芫成胺基甲酸酯中間物之形成; 3 )分離含有胺基甲酸烷酯的有機相; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) D8 六、申請專利範圍 4)減壓蒸餾90%至95%的第一有機溶劑,並添加反萃 溶劑,以分離固體胺基甲酸烷酯; 5 )添加第二有機溶劑至固體胺基甲酸烷酯中,以形成 胺基甲酸烷酯溶液; 6)在20 C至25 C的溫度範圍内’以第二驗液與胺基甲 酸烷酯反應2至30小時,以得到ι,4·二氫-2H-3,1_苯并 噚畊-2-酮; 7 )以酸中止反應,得到雙相溶液,在有機溶劑相内含 有1,4 -二氫- 2H-3,1-苯并嘮畊-2·酮; 8)從有機相分離1,4-二氫-2H-3,1-苯并噚畊-2-酮, 其中氯甲酸烷酯的烷基為CrC^-烷基,視需要經選自下 列的一、二或主個取代基取代:CFs、C3_C7環烷基、 COzCrCr 烷基和 N02。 17·根據申請專利範圍第1 6項中所述製備1,4 -二氫-2 Η - 3,1 -苯并σ号畊-2-酮之方法,其中第一鹼為koh、NaOH、 Li〇H、K2C03、Na2C03、Li2C03、KHC03、NaHC03、 LiHC〇3,或其組合。 18.根據申請專利範圍第I?項中所述製備丨,4_二氫 苯并^哜-2 ·酮的方法,其中第一有機溶劑係選自下列: 甲基t - 丁基醚、甲苯、四氫呋喃、乙腈或其組合。 说根據申請專利範圍第1 6至1 8項中任一項所述製備1,4 - 一氫· 2 Η - 3,1 -苯并呤啩-2 _酮之方法,其中反萃溶劑 為庚境。 20·根據申請專利範圍第1 9項中所述製備丨,4 -二氫_ 2 η - 3,1 - • 8 - 本紙張尺度適財國®家標準(CNS) Α4規格(㈣X 297公爱) A8 B8苯并唠畊-2-酮之方法,其中篦— pi ' 罘—有機溶劑係選自下列: 21=二甲苯、四氫吱喃、〜匕燒醇或其組合。 :=:;:專利範圍第20项中所述製備ι,4-二氣 丰并口亏畊-2-酮之方法,其中第一 M 开τ罘~鹼為KOCi-cv烷基、 NaOCVC,-烷基、uCKVc^p I χτ 0 1匕6烷基、kcvcv烷基、 1-C6·燒基、LiCl-C6·燒基、K_s、NaHMDS、 LiHMDS、LDA或其組合。 △根據中請專利第21項中所述製備u.二氫_2^山 丰并十井-2-酮之方法’其中酸係選自下列:Η。、 HN03、h2S04和(:Η3(^〇2Η。 23.根據中請專利範圍第22項中所述製備n二氫山 苯并4呼-2 -酮 < 方法,包括额外步驟:結晶在第4步中 從甲丰-庚烷或甲基t-丁基醚生成的胺τ基烷酯,以得到 所需的結晶胺甲基燒醋。 24.根據申請專利範圍第23項中所述製備丨,4-二氫_2H_3,b 苯并4畊-2-酮义方法,其中氯甲酸烷酯為氯甲酸甲酯或 氯甲酸乙酯。 25·根據申請專利範圍第24項中所述製備丨,扣二氫·2Η·3, l 苯并'畊-2-酮之方法,其中有機溶劑(或溶劑混合物)係 選自下列:甲基t-丁基醚、甲基^丁基醚和四氫呋喃以及 曱基t- 丁基醚和乙醇。 26.根據申請專利範圍第2 5項中所述製備丨,4 -二氫-2 Η · 3,1、 苯并嘮畊-2-酮之方法,其中鹼為khc〇3和Κ〇Η、 KHC〇3*K2C034KHC〇3和 LiC^Bii 〇 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)裝480253 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 27. —種下式胺基甲酸酯其中R代表Ci-Cio-烷基。 28.根據申請專利範圍第2 7項之胺基甲酸酯,其中R代表甲 基或乙基0 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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