JPS60208941A - 光学活性α−アリ−ルアルカン酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、光学活性α−アリールアルカン酸の合成方法
に関し、さらに詳細に本発明は、高誘電率をもつプロト
ン性物質の存在下非プロトン性双極性稀釈剤の中性ある
いは軽度にアルカリ性条件の下に適当なケタールを転移
させ、次いで転位によって有られるエステルを加水分解
させることによるこの種の酸の製造方法に関する。

多数のα−アリールアルカン酸は、それらの薬剤特性（
防炎剤、鎮痛剤）のため公知である。

これらのうち、イブプロフェン（Ｉｂｕｐｒｏｆ＠ｎ）
として公知の２−（４−イソブチルフェニル）−ゾロビ
オｙｐ、フエンダｏ　７　エｙ　（Ｆｅｎｏｐｒｇｆａ
ｎ）として公知の２−（３−フェノキシフェニル）−プ
ロピオン酸、フルールビプロフェン（Ｆｌｕｒｂｉｐｒ
ｏｆｅｎ）として公知の２−（２−フルオロ−４−ジフ
ェニル）−プロピオン酸、スゾロフェン（Ｓｕｐｒｏｆ
ａｎ　）として公知の２−（４−（２−チェニルカルブ
ニル）−フェニル〕−グロビオン酸、！異性体がナプロ
キセン（Ｎａｐｒｏｘｅｎ）として公知である２−（６
−メドキシー２−ナフチル）−プロピオン酸およびなお
他のものを挙げることができる。

他の群のアリールアルカン酸は、ビレトロイド殺虫剤の
合成に対する中間体として有用であり、それらの中間体
のうちで２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−酪
酸および２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−３
−メチル−酪酸を２ｆげることができる。

多くのα−アリールアルカン酸は、１つ以上の非対称中
心、この場合ではカルブキシルに関してαの位置の炭素
をもち、従ってそれらの酸が立体異性体の形状になって
存在する。しばしば２つの異性体の一方に対し明確に高
い生物学的活性が含金されている。

特に明瞭な例は、ｄ異性体（ナプロキセン）がｔ異性体
、およびラセミ性混合物よりも明確に高い薬剤特性をも
つ２−（６−メドキシー２−ナフチル）−プロピオン酸
によって示される。

このため、大体において純粋形状の所望光学異性体の生
成をもたらす立体選択方法を使用できることが有利であ
る。

１９８１年１２月１日付で出願された米国特許出願第３
２９６７２号の優先権を請求するシンテックスのヨーロ
ッパ特許出願第８１９９３号では、式（式中、Ａｒ＝ア
リール、Ｒ１＝アルキルあるいはシクロアルキル、およ
び２が残余基あるいは残余基へ転化できる基を表す）の
光学活性ケトンをつくるため立体選択方法が開示される
。

好ましい残余基は、ノ・ログン原子、あるいは式％式％ （式中、Ｒ２＝アルキル、シクロアルキル、アルケニル
、アルクニル、アリールあるいはアリールアルキル）の
基である。

式囚のケトンの製法は、光学活性アシルノ・リドにアリ
ールマグネシウムハリドのような有機金属化合物を反応
させるととによっ【、あるいは同様な方法によって行な
われる。

ヨーロッパ特許出願第８１９９３号で報告されるところ
によれば、そのとき式（４）の光学活性ケトンは、式 （式中、Ａｒ　ｒ　Ｒ１および２が上で報告された意味
をもち、Ｒ５およびＲ６がアルキル、アリールあるいは
アリールアルキル、あるいは−緒にＣ２−Ｃａアルキレ
ンである）の光学活性ケタールへ転化される。

ヨーロワツク特許出願第８１９９３号で報告されるもの
から、ケトン（４）からケタール中）の製法がケトンか
らケタールをつくる伝統的方法（例えばこの出願の明細
書の２９頁２０行から参照）によって行なわれることが
判明する。

その結果式ＣＢ）の光学活性ケタールは、転位によりて
式 ％式％（） （式中、ＡｒおよびＲ１が上記の特異化された意味をも
つ）の光学活性α−アリールアルカン酸（あるいはそれ
らのエステル、オルトエステルあるいはアミド誘導体）
へ転化される。

上記のヨーロッパ特許出願の明細書から明らかなように
、その転位段階は、米国の優先権出願の出願日（１９８
１年１２月１１日）に対する公知方法の１つによって行
なわれる。

実際上、２９頁２４行以降で、光学活性ケタールのＺが
ハロゲンである場合、その転位は、１９８１年９月２日
付で刊行されたヨーロッパ特許出願第３４８７１号で開
示されたように行なわれることが報告されている。２が
７・ログンである場合、異なる方法は、１９８０年９月
２４日付で刊行された英国特許＃’、　２０４２５４３
号で開示されている方法である（ヨーロッパ特許出願第
８１９９３号３０頁２８行以降参照）。

２が式Ｒ２−８Ｏ２−０−の残余基であるならば、その
転位は、ヨーロッパや特許出願第８１９９３号の３ＪＷ
３０〜３４行で引用されるテトラヘドロンレターη（４
３）、４３０５〜８（１９８１）の論文において説明Ｊ
れる条件、同様あるいは類似の榮件に従って行なわれる
。

α−アリールアルカン酸に対するケタールを転位する上
述の公知の方法が光学活性ケタールの転移することへ直
接言及されないけれども、それらの方法は、特異化され
ない異性体組成のケタールから出発する反応を説明する
。

ヨーロッパや特許出願第８１９９３−ｔ−ｉの明細壱か
ら、上記で引用した引例で説明される公知の方法は、式
（Ｂ）の光学活性ケタール（あるいはヨーロッパ特許出
願で説明される類似のケタール）の転位に対して変更な
く移行することができるということが引き出される。１
９８２年１２月２２日付で刊行された相極化学研究セン
タのヨーロッパ特許出願第６７６９８号は、前述の式（
４）に実際上類似する式の光学活性ケトンをつくる方法
を開示しかつ特許請求し、また上記で報告された式（Ｂ
）　（Ｌかしこの場合ｚがスルホニルオキシ基のみ）に
類似の式のケタールへどのようにしてこの種ケトンを変
換およびそれからα−アリールアルカン酸へ転位できる
かを示している。

１９８２年８月６日付で出願された描出願人の初期のイ
タリア將許出願第２２７６０Ａ／８２号では、中性ある
いは軽度にアルカリ性条件の下に、および有極性のプロ
トン性媒体（たとえば水、アルコール、ホルムアミド、
アセトアミド７！？）の存在下（α−ハロアルキル）−
アリール−ケタールを転位させることによってα−アリ
ールアルカン酸をつくる方法が開示されている。その反
応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
トルエン、アセトン等のような不活性稀釈剤の存在下で
任意に行なうことができる。

１９８３年３月７日付で出願された描出願人のイタリア
特許出願第１９９３０　Ａ／８３では、描出願人は、転
位によってα−アリールアルカン酸を生成するため有用
な新規のケタールを開示した。

イタリア特許出願第２２７６０　Ａ／８２号で開示され
た方法は、上述の他の転位方法以上の１黴な長所をもっ
ている。

この種の長所の主仮なものは、反応が触媒としてリュイ
ス酸の存在を必要としない（ヨーロッパ特許出願第３４
８７１号による）、実際上止リュイス酸が薬剤使用に対
する生成物と相溶性がない重金朽のハリドであるという
事実、および出発生成物がハロダタール、従ってスルホ
ニルオキシケタール（テトラヘドロンレターで刊行され
た甑１文あるいはヨーロッパ特許出ｉ／１第６７６９８
４による）をつくる必袋がないといり事実に要約される
。

本発明の対象は、双極性非プロトン性輻釈剤および高い
防電率をもつプロトン性物劉の存在下中性あるいは軽度
にアルカリ性条件において（α−ハロアルキル）−アリ
ール−ケタールを転位し、転位反応から得られるエステ
ルを加水分解させる２段階から成る光学活性α−アリー
ルアルカン酸の製造方法であることが判明している。

本発明の対象であるこの方法は、ヨーロッ・母特許出願
第３４８７１号で開示された方法に比較して、イタリア
特許出願第２２７６０　Ａ／８２号と同じ長所があり、
それらの長所の主要な１つは、転位触媒として重金属塩
を使用しないことにある。

ヨーロッパ特許出願第８１９９３号（その転位に対して
ヨーロッパ特許出願第３４８７１号で開示された条件を
使用する）で開示された方法に比較する場合、本発明に
よる方法は、転位触媒として重金属塩を使用しない長所
があり、またこの場合では重金属の使用は、ヨーロッパ
特許出願第８１９９３号による方法が直接薬剤使用に対
する光学活性α−アリールアルカン酸を直接供給するこ
とにおいてなおさらより悪い要因である。

その上、驚いたことに、本発明の対象とされるこの方法
は、ヨーロッパ特許出願第８１９９３号で開示されたと
同様な出発生成物を転位することによって、たとえばヨ
ーロッパ特許出願第３４８７１号で開示されたような条
件の下で操作することによって得られるα−アリールア
ルカン酸よりも一層高い光学純度をもつα−アリールア
ルカン酸を提供する。

本発明の対象とされる方法の特性面の代表的摘要は、下
記の反応式 ％式％（） （［ （式中、 Ａｒ’が（、）ハロゲン原子の間で選択された１つ以上
の置換基で置換されるフェニル、Ｃ，−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−ｃ４アルケニルオキシ、
フェニル、フェノキシ、ジクロロフェノキシ、ジクロロ
アニリノ、ジフロロメトキシ、ベンゾイル、インドリル
、ジヒドロピロリル、チェノイル；　（ｂ）ハロゲン原
子の間で選択される１つ以上の置換基で置換されるナフ
チルおよびＣ，−０４アルコキシ；　（０）　（１−Ｃ
４アルキルおよびＣｌ−Ｃ４アルキルフェニルの間で選
択される１つあるいは２つの置換基で置換されるピロリ
ル；（ｄ）クロロカル・々ゾリル；（ｅ）クロロフェニ
ル−ベンゾキサゾリル：　（ｆ）フェニルあるいはクロ
ロフェニルで置換されるチアゾリル；（ｇ）チェニルか
ら成る芳香族基を表し； Ｒ′およびＨｌｌが、お互いに対し等しいかあるいは異
っており、直鎖あるいは分枝鎖Ｃ１”−Ｃ１２アルキル
あるいは直鎖あるいは分枝鎖Ｃ２−Ｃ１２アルケニルを
表し；あるいは Ｒ′およびだが一緒に飽和あるいは不飽和直鎖あるいは
分枝鎖０２”−Ｃ１２アルキレンを表し；そのため酸素
原子およびそれらの原子が結合される炭素原子で５ない
し７原子の猿を生成させるようにし； Ｒが直鎖あるいは分枝ｆｉｃ１−０６アルキル、あるい
はＣ３−Ｃ，シクロアルキルを表し；Ｘが塩素、臭素あ
るいは沃素原子を表し；星印（＊）が非対称炭素原子を
表し； −ｃｏ−ｙ基が加水分解によってカル？キシル基を供給
する基を表す）によって示される。好ましくは、このｃ
ｏ−ｙ−基は、式−ｃｏ−ｏｙ’ジエステル基を表し、
ここにＹ′は、Ｒ′お、Ｊｌ、ヒＲ’ｄ！アルキルであ
る場合、一般にアルキルであり、あるいはＲ′およびＲ
〃が一緒に飽和あるいは不飽和アルキレンを生成する場
合、置換アルキルあるいはアルケニルであり；特定の置
換基Ｙ′が反応媒体に左右される。

上に述べた置換基の特異な意味は、 Ａｒに対し：４−イソブチルフェニル、４−クロロフェ
ニル、４−ジフルオロメトキシフ ェニル、６−メドキシー２−ナフチル；Ｒ′およびＢｌ
に対し個別的に；メチルあるいはエチル； Ｒ′およびＲ〃に対し一緒にニーＣＨ２−ＣＨ２−１−
ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−１−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２
−ＣＨ２−１−ＣＨ２−ＣＨ＝　ＣＨ−ＣＨ２−基；Ｘ
に対し塩素および臭素； Ｒに対しメチル、エチル、ｎ−プロピル１インプロピル
； を含んでいる・ 本発明の特異な実施例では、本発明は、式（式中、Ｒ’
、Ｒ’およびＸがこれまで述べた意味および特に示した
特異な意味をもつ）から出発し上述した反応（１）およ
び（２）によるナゾロキセンとして公知の２−（６−メ
ドキシー２−ナフチル）−グロピオン酸のｄ異性体の製
法から成る。

本発明の対象でめるこの方法の出発生成物、すなわち、
式＜１）の光学活性ケタールは、自体公知の方法に従っ
て、また特に光学活性ケトンの通常のケタール化技術に
よってつくられる。

選択さ扛たケタール化方法の型式に従って、出発生成物
として使用さｎる光学活性ケトンに対し相対的に配位を
保存することができるか、あるいは配位の逆転が発生す
る可能性がある。

式（Ｉ）のケタールをつくるのに必要な光学活性ケトン
は、ヨーロッノ９特許出願第６７６９３号で説明される
ように、フリーデルタラスト反応によって、あるいはヨ
ーロラーｆ特許出願第８１９９３号で説明されるように
グリニヤール等の反応によってつくってもよい。

勿論、本発明は、光学活性ケタールがこれまで簡単に述
べらｎたようにつくらｎる場合に対して限定するように
意図するものでなく、それらのケタールがつくられてい
る方法と関係しない光学活性（α−ハロアルキル）−−
ｙｖ−ルーケタールの転位から成る。

前に要約して述べられているように、本発明の対象とさ
ｎる方法は、転位段階および引続いて行なわれる加水分
解段階から成る。

光学活性（α−）・ロアルキル）−アリール−ケタール
の転位は、高い誘電率をもつノロトン性物質の存在正非
ｆｏトン性双極性稀釈剤の中性あるいは軽度にアルカリ
性条件の下に行なわれる。

この中性あるいは軽度にアルカリ性条件は、有機あるい
は無機弱塩基あるいは緩衝剤を使用することによって得
られる。

有用な弱塩基の例は、脂肪族あるいは芳香族第三アミン
、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、酢酸カリウム等
のような弱酸のアルカリあるいはアルカリ土類塩である
。

有用な非プロトン性双極性稀釈剤は、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリア
ミド、Ｎ−メチル−ピロリドン、ジメチルアセトアミド
、Ｎ−メチル−モルホリン、０−アルキル化？リグリコ
ール、スルホランおよび七扛らの混合物から成る。

高い誘電率をもつノロトン性物質（それらの物質が固体
ならば、溶解さｎる場合）は、水、尿素、チオ尿素、ア
セトアミド、ベンザミド、フェノール、Ｎ−メチルホル
ムアミド、Ｎ−メチル−アセトアミド、Ｎ、Ｎ’−ジメ
チル−尿素および七扛らの混合物から成る◎ ホルムアミドは、式（Ｉ）の光学活性ケタールに対する
それの秀れた溶解力のために、非プロトン性双極性稀釈
剤の存在を必袈としない。

使用される非プロトン性双極性稀釈剤の址は、一般にケ
タール約１０重爺チを溶解するに十分なような量の稀釈
剤を使用するのが十分であるけれども、ケタールの相対
溶解性に左右さｎる。

高い誘電率をもつプロトン性物質の葉も、ケタールに関
して触媒量が等モル量あるいは等モル量を超過さえもす
るまでの範囲にして使用する点で臨界的ではない。稀釈
剤に対して相対的に、プロトン性物質は、著しい変動量
で存在してもよい。

実際上の理由のために、稀釈剤および高い誘電率のプロ
トン性物質を体積（七ｎらの片方が固体である場合、重
量〕で１００：１ないし１：１の比率にして使用するの
が好ましく、好ましい範囲が２０：１ないし１：１とさ
れている。一般に大量のプロトン性物質は、反応速度を
増加する。

この反応は、普通に８０°ないし２００℃の範囲内から
成る温度で行なわｎる。

この反応時間は、出発材料を使用されるケタールの反応
性、媒体の極性、および反応温度のような君子の要因に
関係し、また２、３分ないし約３６時間の範囲で変動し
てもよい。

転位段階の終った後に、このようにして得らｎる式（Ｉ
ｌｌの化合物を単離するため、反応混合物が慣用の方法
に従って処理される。

七ｎから加水分解段階が行なわれ、この段階も慣用方法
、生として酸性触媒作用によって行なわれ、従ってα−
アリールアルカン酸が高純度水準で得らｒしる◇ 本発明の実施例では、本発明による方法は、反応装置へ
光学活性ケタール、中性あるいは軽度にアルカリ性ｐＨ
値を確保するのに十分なような弱塩基あるいは緩衝剤量
、ケタールおよび高銹電率プロトン性物質を少なくとも
部分的に溶解するに十分なような極性非プロトン性稀釈
剤量を導入することによって行なわれる。

次にこの反応混合物は、８０°ないし２００℃の範囲内
から成る温度で攪拌しながら加熱され、この反応の推移
が慣用の技術（ＧＬＣ、ＴＬＣあるいはＩＲ分光分析法
）によって監視される。転位反応の終末で、反応混合物
は、水へ注がｎるかあるいは稀釈され、反応生成物（式
［１１）の化合物）が適　□当な有機溶媒で抽出され、
かつ単離される。

それから式（ＩＩ）の化合物の加水分解は、慣用の技術
に従って、しかし好ましくは酸性触媒作用によって行な
われる。

これと異なシ、エステルの加水分解は、転位反応から生
ずる混合物に対する水性鉱酸の添加によって、エステル
を単離することなく行なってもよいＯ 本発明を一層明瞭に例示するため下記に実施例を示す。

第１例 （Ｓｅ２−ブロモー１，１−ジメトキシ−１−（６−メ
ドー’！−７−２−ナフチル）−ノロノやン（３，３９
１；　１０ｍｍｏｌ）（ヨーｏ、パ特許出願第８１９９
３号の５７頁第２２例で示されるように調製さ几る）、
炭酸カルシウム（１１：　１０ｍｍｏｌ　）、ジメチル
ホルムアミド（１２＃）および水（ｓ　、ｐ　）、の混
合物が１００℃の温度で１０時間攪拌し続けられる。

２５℃へ冷却後、この混合物がジエチルエーテルで稀釈
され、濾過される。この有機溶液が水で洗浄さｎ、無水
硫酸すｔｌワムで乾燥される。溶媒が減圧上蒸発によっ
て除去され、残留物がジメトキシエタン（３０ゴ）およ
びＩＯＮ塩酸（３０Ｍ）で稀釈される。

混合物が５０℃で２４時間維持されかつそれから水で稀
釈はｎかつジエチルエーテルで抽出される。結合有機相
が水で洗浄さｎかつ無水硫酸ナトリウムで乾燥される。

減圧上蒸発によって溶媒を除去した後、（Ｓ）　−２−
（６−メドキシー２−ナフチル）−ノロピオン酸（ｄ異
性体）が出発生成物の純度を反映する光学純度で得らｎ
る。収率９５％；融点１５５〜１５６℃。

第２例 （＋ｌ　（Ｓ）　２−ブロモ−１，１−ジメトキシ−１
−（６−メドキシー２−ナフチル〕−プロパン（３，３
９１／　；　１０　ｍｍｏｌ　）、酢酸カリワム（１，
２，９；１２ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ’−ジメチルホルムア
ミド（１４ｄ）および水（８ゴ〕の混合物が１００℃で
攪拌しながら加熱される。反応混合物が第１例で説明さ
れるような手順で処理され（＋）　（Ｓ）　２−　（６
−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸（２，２３
１：　９．７　ｍｍｏｌ　；収率９７％）、融点１５５
°〜１５７℃を生ずる。

第３例 （＋）　（Ｓ）　２−　（１−ブロモエチル）−２−（
６−メドキシー２−ナフチル）　−１’、３−ジオキシ
ラン（３，３７１Ｉ；　１０ｍｍｏｌ　）、酢酸カリウ
Ａ（１，２１：　１２ｍｍｏｌ　）およびホルムアミド
（５ｏｒｎｌ）の混合物が１７℃で攪拌しながら加熱さ
れる。

反応混合物が第１例で説明されたような手順で処理さｆ
ｌ、（＋）　（Ｓ）２−（６メトキシー２−ナフチル）
−ノロピオン酸（収率５２％〕を生ずる。

第４例 （＋）　（ｓ）　２−　（１−ブロモエチル）−２−（
６−メドキシー２−ナフチル）　−１，３−ジオキサン
（３，７９Ｉｉ；　１０ｍｍｏｌ　）、酢酸カリウＡ（
１，２９；１２ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（５ｏｒ
ｒｔｔ）が１７０℃で攪拌しながら加熱される。

反応混合物が第１例で説明さｎるような手順で処理され
、（＋）（Ｓ）２−（６−メドキシー２−ナフチル）−
ノロピオン酸（収率５３％〕を生ず。

第５例 （＋）　（Ｓ）　２−　（１−ブロモエテル）−２−（
６−メドキノー２−ナフチル）　−１，３−ジオキシラ
ン（０，８４９；　２５ｍｍｏｌ　）、炭酸カルシウム
（０，３ｇ：３ｍｍｏｌ）およびホ／ｌ、　Ａアミド（
５ｒｎｌ）の混合物が１４０℃で攪拌しながら加熱さ扛
る。

混合物が第１例で説明されるような手順で処理され、（
＋）　（Ｓ）　２−　（６−メドキンー２−ナフチル）
−プロピオン酸（０，１７２，９：　０．７５　ｍｍｏ
ｌ：収率３０％、融点１５４°〜１５５℃を生ず。

手続補正書 昭和６０年４月２６日 １、　事件の表示 特願昭６０−３６２５９号 ２、　発明の名称 光学活性α−アリールアルカン酷の製造方法３、　補正
をする者 事件との関係　特許出願人 名称サンポンΦニス、ビー、エイ。

４、代理人 住所　東京都港区虎ノ門五丁目１３番１号虎ノ門４ｏ森
ビル明細書 ６、補正の内容 別紙の通り

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　高い誘電率をもつプロトン性物質の存在下双極性の
   非プロトン性稀釈剤の中性あるいは軽度にアルカリ性条
   件で対応する光学活性（α−ハロアルキル）−アリール
   −ケタールの転位反応を行なわせ、転位から得らする生
   成物の加水分解を行なわせることから成る、光学活性α
   −アリールアルカン酸の製造方法。 ２　（Ｓ）２−（６−メドキシー２−ナフチル）−プロ
   ピオン酸（ナゾロキセン）の合成へ適用される、特許請
   求の範囲第１項に記載のα−アリールアルカン酸の製造
   方法。 ３　出発生成物として式 （式中Ｒ′およびＲ〃が、お互いに対し等しくあるいは
   異なり、直鎖あるいは分枝鎖Ｃ１−Ｃ１２アルキルある
   いは直鎖あるいは分枝鎖Ｃ２−Ｃ１２アルケニルを表し
   ：あるいは Ｒ′およびＲ〃が、酸素原子およびそれらの酸素が結合
   される炭素原子で５ないし７原子の環を生成するように
   、−緒に飽和あるいは不飽和、直鎖あるいは分枝鎖Ｃ２
   −０１２アルキレンを表し；Ｘが塩素、臭素あるいは沃
   素原子を表す。）の光学活性ケタールの適当な異性体形
   状を使用することを特徴とする特許請求の範囲第２項に
   記載の（Ｓ）　２−　（６−メドキシー２−ナフチル）
   −ゾロピオン酸の製造方法。 ４　出発生成物として式 （式中Ｒ′およびＲ”が独立的にメチルあるいはエチル
   を表し、あるいは−緒に−ＣＨ２−ＣＨ２−１−ＣＨ２
   −ＣＨ２−ＣＨ２−１−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ
   ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２−から選択され
   る基を表し；Ｘが塩素あるいは臭素原子を表す。）の光
   学活性ケタールの過当な異性体形状を使用することを特
   徴とする特許請求の範囲第２項に記の（Ｓ）　２−（６
   −メドキシー２−ナフチル）−プロピオン酸の製造方法
   。 ５　転位反応が８０°ないし２００℃の範囲内から成る
   温度で行なわれることを特徴とする特許請求の範囲第１
   項に記載の光学活性α−アリールアルカン酸の製造方法
   。 ６　反応媒体が脂肪族あるいは芳香族第三アミン、弱酸
   のアルカリあるいはアルカリ土類塩、あるいは緩衝剤の
   添加によって中性あるいは軽度にアルカリ性にされるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の光学活性
   α−アリールアルカン酸の製造方法。 ７　双極性の非プロトン性稀釈剤がジメチルホルムアル
   デヒド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリ
   アミド、Ｎ−メチル−ピロリドン、ジメチルアセトアミ
   ド、Ｎ−メチルモルポリン、Ｏ−アルキル化ポリグリコ
   ール、スルホランあるいはそれらの混合物から選択され
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の光学
   活性α−アリールアルカン酸の製造方法。 ８　高誘電率をもつプロトン性物質が水、尿素、チオ尿
   素、ホルムアミド、アセトアミド、ペンサミド、フェノ
   ール、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミ
   ド、Ｎ、Ｎ’−ジメチル尿素およびそれらの混合物から
   選択されることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記
   載の光学活性α−アリールアルカン酸の製造方法。 ９　高誘電率をもつプロトン性物質がホルムアミドの場
   合、双極性の非プロトン性稀釈剤を省略できることを特
   徴とする特許請求の範囲第１項に記載の光学活性α−ア
   リールアルカン酸の製造方法。