CN115403592A - 一种噁唑啉类化合物及其组合物、制备方法和用途 - Google Patents
一种噁唑啉类化合物及其组合物、制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115403592A CN115403592A CN202110594309.8A CN202110594309A CN115403592A CN 115403592 A CN115403592 A CN 115403592A CN 202110594309 A CN202110594309 A CN 202110594309A CN 115403592 A CN115403592 A CN 115403592A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- radical
- substituted
- membered
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 Oxazoline compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 182
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 8
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 138
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 46
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 15
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 claims description 13
- 125000004011 3 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005914 C6-C14 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000004641 (C1-C12) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NJTZSWLQBQJUHK-UHFFFAOYSA-N CCCP(=O)=O Chemical compound CCCP(=O)=O NJTZSWLQBQJUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 abstract 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 49
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 47
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 47
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 27
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 10
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 8
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 8
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 7
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-tetradecoxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N 0.000 description 6
- TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2C=C3C=NNC3=NC=2)=C1 TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 6
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- 108010080805 Factor XIa Proteins 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 5
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 5
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 5
- 102100030563 Coagulation factor XI Human genes 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 3
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 3
- QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N (e)-3-[4-[(e)-3-(3-fluorophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-1-methylpyrrol-2-yl]-n-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound C1=C(\C=C\C(=O)NO)N(C)C=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MOQCFMZWVKQBAP-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-n-(4-chlorophenyl)piperidine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2CC(CCC2)C(=O)NC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 MOQCFMZWVKQBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AKBHYCHPWZPGAH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(3-chloro-4-methylphenyl)methoxy]azetidine-1-carbonyl]-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-6-one Chemical compound CC1=C(Cl)C=C(COC2CN(C2)C(=O)C2CC3(C2)COC(=O)N3)C=C1 AKBHYCHPWZPGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 3
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 3
- 229940126115 compound 4f Drugs 0.000 description 3
- 229940125880 compound 4j Drugs 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000006623 intrinsic pathway Effects 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 2
- FOLCUFKJHSQMEL-BIXPGCQOSA-N (4-butylcyclohexyl) N-[(2S)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]pentan-2-yl]carbamate Chemical compound CCCCC1CCC(CC1)OC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2CCNC2=O)C=O FOLCUFKJHSQMEL-BIXPGCQOSA-N 0.000 description 2
- VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-6-dodecoxy-4,7-dihydroxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N 0.000 description 2
- KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrahydro-1-(phenylmethyl)-5,9b(1',2')-benzeno-9bh-benz(g)indol-3(3ah)-one Chemical compound C1C(C=2C3=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C23C1C(=O)CN2CC1=CC=CC=C1 KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- REDUQXCPUSNJOL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)NC(CN(C(C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C(NO)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(CN(C(C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C(NO)=O)=O REDUQXCPUSNJOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 2
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 2
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical group [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- KSCRVOKQPYZBHZ-IXPOFIJOSA-N benzyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-1-oxo-3-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(NCC1)=O)C(=O)C=1SC2=CC=CC=C2N=1)C(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KSCRVOKQPYZBHZ-IXPOFIJOSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000010523 cascade reaction Methods 0.000 description 2
- 208000011664 congenital factor XI deficiency Diseases 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 201000007219 factor XI deficiency Diseases 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M (3r,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1-phenylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound CC1=C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C)N1C1=CC=CC=C1 QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M 0.000 description 1
- VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N (4r)-6-[(e)-2-[6-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1/C=C/C=1C(C(C)C)=NC(C(C)(C)C)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N 0.000 description 1
- QVBVQHTXLPNXEY-ZMFCMNQTSA-N (4r)-6-[2-[4-(4-fluorophenyl)-6-phenyl-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(C(C)C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 QVBVQHTXLPNXEY-ZMFCMNQTSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecylcarbamoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)NCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N 0.000 description 1
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OQHQOOLVQDEIGL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,7-diazaspiro[4.4]nonane Chemical compound C1N(C)CCC11CNCC1 OQHQOOLVQDEIGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BZISNWGGPWSXTK-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl benzoate Chemical compound OCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 BZISNWGGPWSXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 229940126559 Compound 4e Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 1
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 1
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010062713 Haemorrhagic diathesis Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000001300 Perinatal Death Diseases 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005045 dihydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000006624 extrinsic pathway Effects 0.000 description 1
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000009429 hemophilia B Diseases 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004497 pyrazol-5-yl group Chemical group N1N=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005556 thienylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种噁唑啉类化合物及其制备方法和用途。具体公开了一种如式I所示的噁唑啉类化合物，以及该类化合物的制备方法，以及它们作为FXIa抑制剂，用于制备抗凝血药物，预防和/或治疗血栓等疾病中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种噁唑啉类化合物及其组合物、制备方法和用途。
背景技术
血液凝固是各种血浆蛋白、共因子和血小板协调激活的结果。这一级联反应被分成内源性(接触激活)途径、外源性(组织因子激活)途径和共同(凝血酶原和凝血酶的产生)途径。外源性途径中最重要的生理过程是激活组织因子。组织因子与因子VIIa形成复合物，催化激活因子十(FX)，活化的FXa裂解凝血酶原产生活化的凝血酶(FIIa)。活化的凝血酶(FIIa)作为凝血过程的中心催化酶，催化纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，起到凝血作用。该外源性途径参与的酶数量少，见效快。内源性途径是机体固有的凝血途径，通过级联反应激活十二因子(FXIIa)、十一因子(FXIa)、九因子(FIXa)和八因子(FVIIIa)，进而激活十因子(FXa)和下游的中心凝血酶(FIIa)。凝血酶FIIa反过来又激活十一因子(FXIa)，产生放大效应，加速凝血。内源性途径参与凝血的酶较多，且全部来自血液，一般见效比较慢。
整个凝血过程中，FXa起到非常关键的作用。作为外源性和内源性凝血途径的下游共同调节因子，其拮抗剂被广泛用于各种血栓的预防和治疗。现有多种FXa的拮抗剂上市，因疗效显著而占据了心血管药物市场的大部分份额。然而，它们的副作用发生率比较大，最突出的副作用就是出血风险。为避免出血问题，内源性途径中的FXIa成为了各大公司和机构的研究热点。
FXIa作为更安全的抗凝靶点的潜力在C型血友病人身上得以体现。FXIa缺乏的C型血友病患者没有主动出血的现象，这与八因子缺乏的A型血友病患者以及九因子缺乏的B型血友病患者容易出血对比明显。虽然有限的样本数(115名患者)的研究表明，FXIa因子缺陷不能保护患者免受急性心肌缺血，但却发现这类患者具有较低的缺血性脑卒中和深静脉血栓发病率。
基因敲除小鼠的实验发现，小鼠选择性基因敲除共同通路因子(FX、FV及FII)和外源性因子(组织因子和FVII)会导致产前或围产期死亡。FVIII和FIX基因敲除小鼠虽然能够存活，但是经常会伴随严重出血，这与人类体内缺乏FVIII和FIX会造成严重出血风险的A型和B型血友病类似。而选择性敲除FXI的小鼠则能正常繁殖。并且，FXI缺失能够保护小鼠抵抗氯化铁诱导的动脉血栓的形成。同时，FXI的缺失并不影响小鼠的出血及止血功能。因此，该实验表明，抑制FXI不仅可以阻止血栓形成，而且是安全可耐受的。
许多针对FXIa的抗体、小分子及反义核苷酸也在动物或者临床上证实了抑制FXIa可以有效地预防血栓形成。但是与现有的抗血栓药物(例如依诺肝素)相比，出血的风险大大降低。以上表明，FXIa与人类血栓性疾病密切联系，抑制FXIa具有显著的抗凝效果，但无明显的出血倾向，可以大大降低临床抗凝过程的出血风险。
因此，开发具有抗凝血效果好且副作用小的药物具有重要的研究意义。
发明内容
为了克服上述技术问题，本发明提供一种如式I所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药，
其中，A选自C或N；且当A为N时，R9不存在；
R1选自H、X、未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的下列基团：C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基或C1-12卤代烷氧基；
R2选自H、X、未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的下列基团：C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基或C1-12卤代烷氧基；
R3选自-(CH2)pRa；其中，Ra选自H、未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、C1-40卤代烷基、C1-40卤代烷氧基、C2-40烯基、C2-40烯基氧基、C2-40炔基、C2-40炔基氧基、C3-40环烷基、C3-40环烷基氧基、C3-40环烯基、C3-40环烯基氧基、C3-40环炔基、C3-40环炔基氧基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基、3-20元杂环基或3-20元杂环基氧基；其中，p为1-6的整数；
R4选自-C(O)ORb、-C(O)NHRc、-NHC(O)ORd；其中，Rb、Rc、Rd相同或不同，彼此独立地选自H，未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的下列基团：C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、C3-12环炔基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-8元杂环基、C1-12烷氧基、C2-12烯基氧基、C2-12炔基氧基、C3-12环烷基氧基、C3-12环烯基氧基、C3-12环炔基氧基、C6-14芳基氧基、5-14元杂芳基氧基或3-8元杂环基氧基；
R5、R6、R7、R8相同或不同，彼此独立地选自H，X，未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的C1-6烷基；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成3-8元碳环；或者R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-8元碳环；
R9选自H或X；
X为卤素，选自F、Cl、Br、I；
m选自0、1或2；n选自0、1或2；且m+n选自0、1、2或3。
根据本发明的实施方案，在式I的化合物中，A选自C或N；且当A为N时，R9不存在；
R1选自H、X、未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；
R2选自H、X、未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；
R3选自-(CH2)pRa；其中，Ra选自H、未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10卤代烷基、C1-10卤代烷氧基、C2-10烯基、C2-10烯基氧基、C2-10炔基、C2-10炔基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烯基、C3-10环烯基氧基、C3-10环炔基、C3-10环炔基氧基、C6-14芳基、C6-14芳基氧基、5-14元杂芳基、5-14元杂芳基氧基、3-10元杂环基或3-10元杂环基氧基；其中，p为1-3的整数；
R4选自-C(O)ORb、-C(O)NHRc或-NHC(O)ORd；其中，Rb、Rc、Rd相同或不同，彼此独立地选自H，未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的下列基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C3-8环炔基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-8元杂环基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C2-6炔基氧基、C3-8环烷基氧基、C3-8环烯基氧基、C3-8环炔基氧基、C6-14芳基氧基、5-14元杂芳基氧基或3-8元杂环基氧基；
R5、R6、R7、R8相同或不同，彼此独立地选自H，X，未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的C1-6烷基；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成3-8元碳环；或者R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-8元碳环；
R9选自H或X；
X为卤素，选自F、Cl、Br、I；
m选自0、1或2；n选自0、1或2；且m+n选自0、1、2或3。
根据本发明的实施方案，在式I的化合物中，A选自C或N；且当A为N时，R9不存在；
R1选自H、X、未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；
R2选自H、X、未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；
R3选自-(CH2)pRa；其中，Ra选自H、未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基；其中，p为1或2；
R4选自-C(O)ORb、-C(O)NHRc或-NHC(O)ORd；其中，Rb、Rc、Rd相同或不同，彼此独立地选自H，未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的C1-6烷基；
R5、R6、R7、R8相同或不同，彼此独立地选自H、X，未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的C1-6烷基；或者R5和R6与其连接的碳原子一起形成3-6元碳环；或者R7和R8与其连接的碳原子一起形成3-6元碳环；
R9选自H或X；
X为卤素，卤素选自F、Cl、Br、I；
m选自0、1或2；n选自0、1或2；且m+n选自0、1、2或3。
根据本发明的实施方案，在式I的化合物中，A选自C或N；且当A为N时，R9不存在；
R1选自H、X、未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的下列基团：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基；
R2选自H、X、未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的下列基团：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基；
R3选自：
R4选自-C(O)OH、-C(O)NH2或-NHC(O)OCH3；
R5、R6、R7、R8相同或不同，彼此独立地选自H、X、CX3；或者R5和R6连同它们所连接的C原子一起形成3-4元碳环；或者R7和R8连同它们所连接的C原子一起形成3-4元碳环；
R9选自H或X；
X为卤素，卤素选自F、Cl、Br、I；
m选自0、1或2；n选自0、1或2；且m+n选自0、1、2或3。
根据本发明的实施方案，A为C或N；且当A为N时，R9不存在；
R1为H、F、Cl、Br、I、-CH3、-OCH3、-CH2CH3或-OCH2CH3；
R2为H、F、Cl、Br、I、-CH3、-OCH3、-CH2CH3或-OCH2CH3；
R3为：
R4为-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)NH2、-NHC(O)OCH3或-NHC(O)OCH2CH3；
R5、R6相同或不同，彼此独立地为H、-CH3、-CH2CH3、CF3、F；或者R5和R6连同它们所连接的C原子一起形成3元碳环；优选地，R5和R6同时为H、CH3或-CH2CH3，或者R5和R6中一个为H且另一个为CF3，或者R5和R6连同它们所连接的C原子一起形成3元碳环；
R7、R8相同或不同，彼此独立地为H、-CH3、-CH2CH3；或者R7和R8连同它们所连接的C原子一起形成3元碳环；优选地，R7和R8同时为H、CH3或-CH2CH3；
R9为H、F、Cl、Br或I；
m选自0、1或2；n选自1或2；且m+n选自1、2或3。
根据本发明的实施方案，A为C或N；且当A为N时，R9不存在；
R1为F、Cl、Br、I、-CH3或-OCH3；
R2为H、F、Cl、Br、I、-CH3或-OCH3；
R3为：
R4为-C(O)OH、-C(O)NH2或-NHC(O)OCH3；
R5、R6相同或不同，彼此独立地为H、-CH3、-CH2CH3、CF3、F；或者R5和R6连同它们所连接的C原子一起形成3元碳环；优选地，R5和R6同时为H、-CH3或-CH2CH3，或者R5和R6中一个为H且另一个为CF3，或者R5和R6连同它们所连接的C原子一起形成3元碳环；
R7、R8相同或不同，彼此独立地为H、-CH3或-CH2CH3；或者R7和R8连同它们所连接的C原子一起形成3元碳环；优选地，R7和R8同时为H、-CH3或-CH2CH3；
R9为H或F；
m选自0、1或2；n选自1或2；且m+n选自1、2或3。
根据本发明的实施方案，式I的化合物为式Ⅱ或式III所示的化合物：
其中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、n彼此独立地具有上文在式I化合物中所描述的定义。
根据本发明的实施方案，式I的化合物为式I-1、Ⅱ-1或式III-1所示的化合物：
其中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9彼此独立地具有上文在式I化合物中所描述的定义。
根据本发明的实施方案，式Ⅰ化合物具有以下结构：
根据本发明的实施方案，式Ⅰ化合物具有以下结构：
本发明提供式Ⅰ化合物的制备方法，包括以下方案一、方案二或方案三：
方案一：化合物a发生脱保护反应得到式Ⅰ-a化合物。反应式如下：
其中，A、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、m、n彼此独立地具有上文在式I化合物中所描述的定义。
根据本发明的实施方案，方案一所述反应在无机酸或有机酸的存在下进行。所述有机酸可以为三氟乙酸、乙酸等；所述无机酸可以为盐酸、硫酸或磷酸等。
方案二：化合物b发生缩合反应得到式Ⅰ-b化合物。反应式如下：
其中，A、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、m、n彼此独立地具有上文在式I化合物中所描述的定义。
根据本发明的实施方案，方案二所述反应在缩合剂、无机碱或有机碱的作用下进行。所述缩合剂优选为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、丙基磷酸酐(T3P)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)中的至少一种；所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶中的至少一种；所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸氢铵等。
方案三：化合物b发生缩合反应得到式Ⅰ-c化合物。反应式如下：
其中，A、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、m、n彼此独立地具有上文在式I化合物中所描述的定义。
根据本发明的实施方案，方案三所述反应在在缩合剂、无机碱或有机碱的作用下进行。所述缩合剂优选为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-羟基苯并三唑(HOBt)、丙基磷酸酐(T3P)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)中的至少一种；所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶中的至少一种；所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸氢铵等。
本发明还提供式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药化合物中的至少一种在制备药物中的用途。
根据本发明的实施方案，所述药物可以为治疗和/或预防与血液凝固有关的疾病的药物，例如可以为FXIa抑制剂。
根据本发明的实施方案，所述血液凝固有关的疾病可以为血栓，所述血栓可以为白色血栓、红色血栓、混合性血栓或透明血栓。
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药化合物中的至少一种。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物还包括至少一种药学上可接受的赋形剂。
在制备本发明的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，通过赋形剂稀释或装入例如胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的这种载体内。当赋形剂为稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，用作溶媒、载体或活性成分的介质。因此，组合物可以是以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体或溶于液体溶媒)；含例如高达10％重量活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末。
适宜的赋形剂的某些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可含有：润滑剂例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂例如苯甲酸甲酯和苯甲酸羟基丙酯；甜味剂和矫味剂。可通过使用本领域中已知的方法配制本发明组合物，以便在给予患者后提供速释、缓释或延迟释放活性成分的作用。
本发明还提供式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药化合物，其用于治疗与血液凝固有关的疾病。
本发明还提供治疗和/或预防与血液凝固有关的疾病的方法，包括给予患者治疗或预防有效量的式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药化合物中的至少一种。
根据本发明的实施方案，所述式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药化合物可用作FXIa抑制剂。
根据本发明的实施方案，所述血液凝固有关的疾病可以为血栓，所述血栓可以为白色血栓、红色血栓、混合性血栓或透明血栓。
有益效果
本发明的化合物具有良好的FXIa抑制作用，可用于治疗与血液凝固有关的疾病，以及制备用于此类病症或疾病的药物。并且，所述化合物的药代动力学等性能良好。
术语定义和说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当被理解为本申请说明书和/或权利要求书记载的范围内。
除非另有说明，本说明书和权利要求书记载的数值范围相当于至少记载了其中每一个具体的整数数值。例如，数值范围“1-40”相当于记载了数值范围“1-10”中的每一个整数数值即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10，以及数值范围“11-40”中的每一个整数数值即11、12、13、14、15、......、35、36、37、38、39、40。此外，当某些数值范围被定义为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点、该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“0～10的数”应当理解为不仅记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
应当理解，本文在描述1、2个或更多个中，“更多个”应当是指大于2，例如大于等于3的整数，例如3、4、5、6、7、8、9或10。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
术语“C1-40烷基”应理解为表示具有1～40个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。例如，“C1-10烷基”表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链和支链烷基，“C1-8烷基”表示具有1、2、3、4、5、6、7、或8个碳原子的直链和支链烷基，“C1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链和支链烷基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。
术语“C1-40卤代烷基”应理解为被一个、两个或更多个卤素取代的C1-40烷基，其中C1-40烷基具有上面所述的定义。
术语“C2-40烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2～40个碳原子，优选“C2-10烯基”。“C2-10烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选“C2-8烯基”。“C2-10烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7或8个碳原子，例如，具有2、3、4、5或6个碳原子(即，C2-6烯基)，具有2或3个碳原子(即，C2-3烯基)。应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。
术语“C2-40炔基”应理解为表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2～40个碳原子，优选“C2-10炔基”。术语“C2-10炔基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，例如，具有2、3、4、5、6、7或8个碳原子(即，“C2-8炔基”)，具有2、3、4、5或6个碳原子(即，“C2-6炔基”)，具有2或3个碳原子(“C2-3炔基”)。所述炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-40环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、二环(如稠环、桥环、螺环)烃环或三环烷烃，其具有3～40个碳原子，优选“C3-10环烷基”，更优选优选“C3-8环烷基”。术语“C3-10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环(如桥环、螺环)烃环或三环烷烃，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述C3-10环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如龙脑基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、2,7-二氮杂螺[3,5]壬烷基、2,6-二氮杂螺[3,4]辛烷基，或者是三环烃基如金刚烷基。
除非另有定义，术语“3-20元杂环基”是指饱和的或不饱和的非芳族的环或环系，例如，其是4-、5-、6-或7-元的单环、7-、8-、9-、10-、11-或12-元的二环(如稠环、桥环、螺环)或者10-、11-、12-、13-、14-或15-元的三环环系，并且含有至少一个，例如1、2、3、4、5个或更多个选自O、S和N的杂原子，其中N和S还可以任选被氧化成各种氧化状态，以形成氮氧化物、-S(O)-或-S(O)2-的状态。优选地，所述杂环基可以选自“3-10元杂环基”。术语“3-10元杂环基”意指饱和的或不饱和的非芳族的环或环系，并且含有至少一个选自O、S和N的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。所述杂环基可以包括稠合的或桥连的环以及螺环的环。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。杂环基可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于二氢呋喃基、二氢吡喃基、2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。所述3-20元杂环基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为3-20元杂环基上的碳原子与其它基团相连，也可以为3-20元杂环基环上杂环原子与其它基团相连。例如当3-20元杂环基选自哌嗪基时，可以为哌嗪基上的氮原子与其它基团相连。或当3-20元杂环基选自哌啶基时，可以为哌啶基环上的氮原子和其对位上的碳原子与其它基团相连。
术语“C6-20芳基”应理解为优选表示具有6～20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、二环(如稠环、桥环、螺环)或三环烃环，其可以是单芳族环或稠合在一起的多芳族环，优选“C6-14芳基”。术语“C6-14芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“C6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。当所述C6-20芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或间位取代。
术语“5-20元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、二环(如稠环、桥环、螺环)或三环芳族环系：其具有5～20个环原子且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，例如“5-14元杂芳基”。术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。“杂芳基”还指其中杂芳族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团，其中所述连接的根基或点在杂芳族环上。当所述5-20元杂芳基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为5-20元杂芳基环上的碳原子与其它基团相连，也可以为5-20元杂芳基环上的杂原子与其它基团相连。当所述5-20元杂芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为杂芳基环上与碳原子相连的氢被取代，或者杂芳基环上与杂原子相连的氢被取代。
术语“螺环”是指两个环共用1个成环原子的环系。
术语“稠环”是指两个环共用2个成环原子的环系。
术语“桥环”是指两个环共用3个以上成环原子的环系。
除非另有说明，杂环基、杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，可以包括在其1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-位等(如果存在)中的1、2个或更多个位置上取代或与其他基团键合的形式，包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基；吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基。
术语“C1-40烷氧基”、“C1-40卤代烷氧基”、“C2-40烯基氧基”、“C2-40炔基氧基”、“C3-40环烷基氧基”、“C3-40环烯基氧基”、“C3-40环炔基氧基”、“C6-20芳基氧基”、“5-20元杂芳基氧基”和“3-20元杂环基氧基”分别是指通过氧基(即-O-)与分子其余部分相连的C1-40烷基、C1-40卤代烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-40环烷基、C3-40环烯基、C3-40环炔基、C6-20芳基、5-20元杂芳基和3-20元杂环基，其中C1-40烷基等基团具有上面所述的定义。
除非另有说明，本文中术语的定义同样适用于包含该术语的基团，例如C1-40烷基的定义也适用于C1-40烷氧基、C3-8环烷基、-C1-40烷基-等。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件进行，或按照商品说明书进行。
化合物的结构通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定采用Bruker Avance III 400MHz核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
质谱(MS)的测定是通过Waters 2767 HPLC/Waters SQD，Waters H-class UPLC-SQD2，Agilent HPLC/Waters液相质谱联用仪进行测定。
手性HPLC分析测定使用Shimadzu LC-20AD进行测定。
薄层层析硅胶板使用于成化工(上海)有限公司GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板的规格是0.2～0.25mm，薄层层析分离纯化产品采用的硅胶板规格是0.4～0.5mm。
柱层析一般使用于成化工(上海)有限公司100～200目硅胶为载体。
高效液相制备使用Waters HPLC、Gilson HPLC和Biotage MPLC制备型色谱仪。
手性制备使用GilsonGX-281制备型HPLC。
下列实施例中如无特殊说明，反应均在氮气氛下进行。氮气氛是指反应瓶连接一个约1升容积的氮气气球。
室温的温度范围是20℃-30℃。
试剂英文缩写对应的试剂名称
中间体化合物A以及A-2至A-12的合成
第一步：化合物A-2的合成
在15℃下，依次将化合物A-1(300g，1.46mol)和甲醇钠(153.5g，2.91mol)加入到5L甲醇中，40℃下搅拌36小时。反应完成后，将反应混合物旋干，经柱层析(PE/EA＝6/1)纯化，得到白色固体145g，即化合物A-2。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),6.92(s,1H),3.97(s,3H),3.90(s,3H)。
第二步：化合物A-3的合成
在0℃下，将LiAlH4溶液(45mL，113.5mmol，2.5M于THF中)加到化合物A-2(90g)的1750mL四氢呋喃的溶液中。反应混合物在30℃下搅拌30分钟。向反应混合物中，依次加入10mL水、10mL 15％氢氧化钠溶液和30mL水，然后加入无水硫酸钠，过滤，滤液经浓缩蒸干后，得到固体77.5g，即化合物A-3，收率100％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17(s,1H),7.11(s,1H),5.20(t,J＝6.0Hz,1H),4.45(t,J＝4.8Hz,2H),3.89(s,3H)。
第三步：化合物A-4的合成
在0℃下，将三乙胺(123.5mL，891.5mmol)加入到化合物A-3(77g，443.7mmol)的二氯甲烷(1500mL)溶液中。反应混合物在0℃下搅拌30分钟后，在0℃下，加入MsCl(71g，621mmol)，然后在0℃下搅拌2小时。反应混合物加水250mL淬灭后，经DCM萃取(500mL×3)，有机相用饱和食盐水洗(500mL×1)，经无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干得到白色固体粗品，即化合物A-4的粗品，直接用于下一步合成。
第四步：化合物A-5的合成
在25℃下，将化合物A-4粗品(80.75g，443.7mmol)和KCN(158.6g，2.44mol)依次加入到2L的DMSO中。反应混合物在30℃下搅拌16小时。反应混合物加水淬灭后，用乙酸乙酯萃取(2.5L×3)，有机相旋干后所得的残余物通过硅胶柱层析纯化(PE:EA＝6:1)，得到淡黄色固体45g，即化合物A-5，收率56％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.21(s,1H),8.86(s,1H),3.96(s,3H),3.61(s,2H)。
第五步：化合物A-7的合成
将化合物A-5(5g，27.45mmol)溶于THF(250mL)中，在0℃氮气保护下，滴加叔丁醇钾(5M，29mL)，0℃反应0.5h后，再滴加化合物A-6(4.67g，27.45mmol)的THF中的溶液，反应2h后，加入水100mL，用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。将合并的有机相干燥、浓缩，通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到黄色固体5.90g，即化合物A-7，收率79％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12(s,1H),7.33-7.26(m,3H),7.15-7.13(m,2H),6.85(s,1H),4.24(t,J＝6.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.15-3.13(m,2H)。
第六步：化合物A-9的合成
将Na2CO3(3.8g，35.85mmol)和Pd(dppf)Cl2(875mg，1.2mmol)加到化合物A-7(3.25g，11.95mmol)和化合物A-8(2.26g，13.15mmol)的DME/EtOH/H2O(80mL/10mL/10mL)中的溶液中。在90℃下，搅拌5小时。反应混合物倒入150mL水中，EA萃取(50mL×3)，有机相浓缩蒸干，残余物通过硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到黄色固体3.35g，即化合物A-9，收率77％。
LCMS m/z(ESI):365.3[M+H]+。
第七步：化合物A-11的合成
将化合物A-10(4.71g，23.55mmol)加到化合物A-9(2.85g，7.85mmol)和碳酸钾(2.17g，15.7mmol)的DMF(50mL)中的溶液中。反应混合物在25℃反应16小时，然后倒入150mL水中，EA萃取(50mL×3)，有机相浓缩蒸干，残余物通过硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化，得到黄色油状物2.5g，即化合物A-11，收率66％。
LCMS m/z(ESI):485.2[M+H]+。
第八步：化合物A-12的合成
将化合物A-11(2.5g，5.15mmol)溶于ACN(75mL)中，反应混合物在90℃下搅拌16h。然后浓缩蒸干，残余物通过硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到黄色固体1g，即化合物A-12，收率50％。
LCMS m/z(ESI):391.5[M+H]+。
第九步：化合物A的合成
将化合物A-12(1g，2.55mmol)溶于HBr/HOAc(50mL)中，反应混合物在100℃下搅拌16h，然后浓缩蒸干，残余物通过硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到黄色固体925mg，即化合物A，收率88％。
LCMS m/z(ESI):410.6[M+H]+。
实施例1化合物MY-1、MY-7和MY-9的合成
第一步：化合物1b的合成
将T3P(560mg，0.88mmol)加到化合物A(180mg，0.44mmol)、化合物1a(127mg，0.66mmol)和三乙胺(133mg，1.32mmol)的DCM(10mL)溶液中。反应混合物在25℃下搅拌16小时，然后浓缩蒸干，残余物通过硅胶柱层析(DCM:MeOH＝50:1)纯化，得到210mg黄色固体，即化合物1b，收率82％。
LCMS m/z(ESI):585.3[M+H]+。
第二步：化合物MY-1的合成
将化合物1b(205mg，0.26mmol)溶于DCM(6mL)中，向反应混合物中缓慢加入TFA(6mL)。将反应混合物在20℃下搅拌1h，然后浓缩蒸干，残余物经高效液相制备色谱柱纯化(CH3CN:H2O(0.1％TFA)＝25-70％，UV：214nm，流速：15mL/min)，得到白色固体120mg，即化合物MY-1，收率65％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.85(d,J＝16.4Hz,1H),8.34-8.28(m,1H),7.88-7.85(m,2H),7.67-7.59(m,3H),7.47(d,J＝9.2Hz,1H),7.34-7.15(m,6H),6.50-6.47(m,1H),4.44-4.28(m,3H),3.85-3.79(m,1H),3.39-3.32(m,1H),3.19-3.10(m,1H),2.07-1.94(m,2H)；
LCMS m/z(ESI):529.2[M+H]+。
第三步：化合物MY-7&MY-9的合成
将化合物MY-1(110mg)经手性制备[色谱柱：chiralpark IE 250nm*4.6nm 5μm；流动相：Hex/EtOH/TFA＝60/40/0.2；流速：1mL/min；柱温＝30℃]纯化得到：MY-7或MY-9(Rt＝10.895min)32mg，黄色固体，收率29％，和MY-9或MY-7(Rt＝15.089min)31mg，黄色固体，收率28％。本领域技术人员应当理解，MY-7和MY-9可以通过在手性色谱柱中的保留时间的先后进行区分，反应路线中MY-7和MY-9分别对应的绝对构型仅是作为化合物编号便于引用，不与保留时间一一对应，不同保留时间对应的绝对构型以实际为准。
MY-7：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.85(d,J＝16.4Hz,1H),8.34-8.28(m,1H),7.88-7.85(m,2H),7.67-7.59(m,3H),7.47(d,J＝9.2Hz,1H),7.34-7.15(m,6H),6.50-6.47(m,1H),4.44-4.28(m,3H),3.85-3.79(m,1H),3.39-3.32(m,1H),3.19-3.10(m,1H),2.07-1.94(m,2H)；LCMS m/z(ESI):529.2[M+H]+。
MY-9：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.85(d,J＝16.4Hz,1H),8.34-8.28(m,1H),7.88-7.85(m,2H),7.67-7.59(m,3H),7.47(d,J＝9.2Hz,1H),7.34-7.15(m,6H),6.50-6.47(m,1H),4.44-4.28(m,3H),3.85-3.79(m,1H),3.39-3.32(m,1H),3.19-3.10(m,1H),2.07-1.94(m,2H)；LCMS m/z(ESI):529.2[M+H]+。
实施例2MY-2的合成
中间体化合物2e的合成
在0℃下，缓慢将BBr3(42.4mL)加入到化合物2e-1(4.25g)的50mL DCM溶液中，并在0℃下，搅拌1小时。反应混合物先倒入冰的饱和碳酸氢钠溶液中，再用2N HCl调节pH为4～5，有白色固体析出，滤出白色固体，水洗后旋干得到1.9g化合物2e，收率48％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.68-6.52(m,3H).
第一步：化合物2a的合成
在25℃下，将化合物A-5(2g，10.95mmol)加入到30mL 15％氢氧化钠溶液中。反应混合物在60℃下搅拌30h。在冰浴下，将反应混合物用1N HCl调节pH至2有固体析出，滤出固体，水洗并旋干，得到白色固体1.5g，即化合物2a，收率68％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.08(s,1H),6.83(s,1H),3.89(s,3H),3.61(s,2H).
第二步：化合物2b的合成
在25℃下，依次将化合物2a(1.5g，7.46mmol)、(Boc)2O(2.41g，11.19mmol)和DMAP(91.7mg，0.746mmol)加入到45mL叔丁醇中。反应混合物在50℃下搅拌16h。反应完成后，将反应混合物旋干，残余物经柱层析(PE:EA＝10:1)纯化，得到黄色油状物1.8g，即化合物2b，收率83％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(s,1H),6.80(s,1H),3.87(s,3H),3.46(s,2H),1.43(s,9H).
第三步：化合物2d的合成
在0℃下，将叔丁醇钾(4.02mL,4.02mmol,1M于THF中)慢慢加入到化合物2b(1.09g,4.243mmol)的四氢呋喃(24mL)溶液中。反应混合物在0℃下搅拌30分钟后，在0℃下加入化合物2c(695.6mg，3.815mmol)，然后在0℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠淬灭反应后，用乙酸乙酯萃取，然后将萃取后的有机相旋干后，残余物经柱层析(PE:EA＝20:1)纯化，得到无色油状物600mg，即化合物2d，收率53％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13(s,1H),6.78(s,1H),3.86(s,3H),3.78(t,J＝7.2Hz,1H),1.81-1.86(m,1H),1.64-1.69(m,1H),1.40(s,9H),0.58-0.60(m,1H),0.38-0.41(m,2H),0.05-0.06(m,1H),0.01-0.02(m,1H)；
LCMS m/z(ESI):372.1[M+H]+。
第四步：化合物2f的合成
在28℃下，将化合物2d(400mg，1.28mmol)、化合物2e(1.106g，6.43mmol)、碳酸钠(682mg，6.43mmol)和Pd(dppf)Cl2(281mg，0.384mmol)加入到DME/EtEOH/H2O(20mL/4mL/4mL)中。反应混合物在90℃下搅拌6h，然后将反应混合物旋干，残余物经柱层析(PE:EA＝6:1)纯化，得到黄色固体500mg，即化合物2f，收率97％。
LCMS m/z(ESI):404.1[M+H]+。
第五步：化合物2h的合成
在28℃下，将化合物2f(370mg，0.918mmol)、化合物2g(556.3mg，2.754mmol)和碳酸钾(190mg，1.377mmol)加入到DMF(15mL)中，并将反应混合物在28℃下搅拌16h。向反应混合物中加水淬灭反应后，用乙酸乙酯萃取两次，旋干有机相，残余物经柱层析(PE:EA＝10:1)纯化，得到黄色油状物90mg，即化合物2h，收率19％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.43(s,1H),7.80(s,1H),7.28-7.31(m,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),4.13-4.17(m,3H),3.78-3.89(m,4H),3.47(t,J＝6Hz,2H)，2.27(t,J＝6Hz,2H),1.89-1.91(m,1H),1.71-1.72(m,1H),1.41-1.46(m,13H).
第六步：化合物2i的合成
在28℃下，将化合物2h(85mg，0.162mmol)加入到乙腈(3mL)中，在氮气保护下90℃反应16h。将反应混合物旋干，残余物经硅胶制备板(DCM:MeOH＝50:1)纯化得到无色油状物45mg，即化合物2i，收率65％。
LCMS m/z(ESI):430.2[M+H]+。
第七步：化合物2j的合成
28℃下，将化合物2i(45mg，0.162mmol)和TFA(0.6mL)加入到DCM(3mL)中，并在28℃下反应16h，在30℃下旋干反应混合物后，得到化合物2j，其直接用于下一步合成。
第八步：化合物2m的合成
28℃下，依次将化合物2j(35g，0.093mmol)、化合物2k(36.2mg，0.187mmol)、吡啶(59.6mg，0.187mmol)和T3P(29.3mg，0.372mmol)加入到二氯甲烷(3mL)中，并在28℃搅拌16h。反应混合物浓缩蒸干后，残余物用硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到白色固体12mg，即化合物2m，收率23％。
第九步：化合物MY-2的合成
0℃下，依次将化合物2m(11mg,0.02mmol)和TFA(0.5mL)加入到2mL DCM中，并在0℃下搅拌4小时。将反应混合物旋干，残余物用高效液相制备色谱柱纯化(乙腈：水＝20～50％，15mL/min 0.1％NH4HCO3，Rt＝9min)，得到4mg白色固体，即化合物MY-2，收率41％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.48-10.50(m,1H),8.05(t,J＝8.8Hz,2H),7.78(s,2H),7.76(s,1H),7.42(t,J＝8.8Hz,1H),7.27-7.28(m,1H),7.02-7.06(m,1H),6.61(s,1H),4.36-4.45(m,1H),4.23(br s,1H),3.90-4.01(m,3H),2.01-2.33(m,3H),1.60(s,1H),0.70-0.80(m,1H),0.47-0.49(m,2H),0.13-0.25(m,2H)；LCMS m/z(ESI):493.2[M+H]+。
实施例3MY-3，MY-5的合成
化合物MY-3的合成
将T3P(216mg，0.34mmol)加到化合物A(70mg，0.17mmol)、化合物3a(26mg，0.19mmol)和三乙胺(52mg，0.51mmol)的DCM(3mL)溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，然后倒入30mL水中，DCM萃取(10mL×3)，有机相经浓缩蒸干，残余物经过高效液相制备色谱柱纯化(CH3CN:H2O(0.1％NH4HCO3)＝30-70％，UV:214nm，流速：15mL/min)得到白色固体23mg，即化合物MY-3，收率26％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.67(d,J＝36.8Hz,1H),8.03(d,J＝18Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.60-7.55(m,3H),7.44-7.41(m,1H),7.34-7.14(m,6H),6.22(d,J＝6.8Hz,1H),4.38-4.18(m,3H),3.97-3.92(m,1H),3.71(t,J＝12.4Hz,1H),3.30-3.28(m,1H),3.12-3.05(m,1H),1.99-1.91(m,2H)；LCMS m/z(ESI):528.2[M+H]+。
化合物MY-5的合成
将T3P(254mg，0.4mmol)加到化合物A(80mg，0.20mmol)、化合物5a(37mg，0.20mmol)和三乙胺(61mg，0.6mmol)的DCM(4mL)溶液中，反应混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入30mL水中，DCM萃取(10mL×3)，有机相浓缩蒸干，残余物经高效液相制备色谱柱纯化(CH3CN:H2O(0.1％NH4HCO3)＝30-80％，UV：214nm，流速：15mL/min)得到固体44mg，即化合物MY-5，收率40％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.31(d,J＝34.8Hz,1H),9.51(s,1H),8.01(d,J＝14.8Hz,1H),7.59-7.54(m,1H),7.44-7.41(m,3H),7.33-7.29(m,3H),7.27-7.20(m,4H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),6.21(d,J＝6.8Hz,1H),4.38-4.17(m,3H),3.98-3.91(m,1H),3.70(t,J＝12Hz,1H),3.64(s,3H),3.30-3.24(m,1H),3.09-3.02(m,1H),1.99-1.90(m,2H)；LCMS m/z(ESI):558.2[M+H]+。
实施例4MY-4的合成
第一步：化合物4b的合成
0℃下，慢慢将t-BuOH(6.08mL,6.08mmol)加入到化合物A-5(926mg，5.07mmol)于THF(50mL)中的溶液中。反应混合物在0℃下搅拌30分钟后，在0℃下加入化合物4a(2g)，并在0℃下再搅拌2小时。反应混合物加水淬灭后，用乙酸乙酯萃取，旋干后，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝6:1)纯化，得到黄色固体750mg，即化合物4b，收率53％。
LCMS m/z(ESI):281.1[M+H]+。
第二步：化合物4d的合成
25℃下，依次将化合物4b(630mg，2.25mmol)、化合物4c(812mg，4.725mmol)、碳酸钠(1.19g，11.25mmol)和Pd(dppf)Cl2(164.5mg，0.2255mmol)加入到甲苯/乙醇/水(30mL/30mL/30mL)中。反应混合物在100℃下搅拌16小时，然后将反应混合物旋干，残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝3/1)纯化得到黄色固体710mg，即化合物4d，收率85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31-8.40(m,1H),7.68(s,1H),7.30-7.32(m,1H),7.17(d,J＝8.2Hz,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),4.25-4.44(m,1H),3.96-4.09(m,4H),3.27-3.64(m,2H),1.80-2.15(m，5H),1.32-1.61(m,3H).
第三步：化合物4f的合成
在25℃下，依次将化合物4d(352mg，0.995mmol)、化合物4e(287mg，1.42mmol)加入碳酸钾(196mg，1.42mmol)的DMF(30mL)溶液中。在25℃下搅拌16小时后，反应混合物加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。有机相旋干后，残余物通过硅胶柱层析纯化(PE:EA＝3:1)得到830mg黄色油状粗品，即化合物4f粗品，直接用于下一步合成。
第四步：化合物4g的合成
在25℃下，将化合物4f粗品加入到15mL乙腈中。反应混合物在90℃下搅拌16小时，然后将反应混合物旋干，残余物通过硅胶板纯化(PE:EA＝10:1)得到淡黄色油状物160mg，即化合物4g。
LCMS m/z(ESI):399.1[M+H]+。
第五步：化合物4h的合成
在25℃下，将化合物4g(160mg，0.4mmol)和氢氧化钾(225mg，10mmol)加入到乙醇/水(15mL/15mL)中。在100℃下反应16h后，反应混合物旋干并用1N HCl调pH＝4，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机相经干燥、浓缩、高效液相制备色谱柱纯化(乙腈:水＝20:70，0.1％碳酸氢铵，流速＝15mL/min，UV：254nm)，得到产物50mg，即化合物4h，收率54％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52-7.51(m,1H),7.50-7.48(m,1H),7.30-7.26(m,1H),7.15-7.13(m,1H),6.62(s,1H),4.48-4.38(m,1H),4.07-3.95(m,4H),3.93-3.80(m,1H),3.48-3.47(m,1H),3.26-3.04(m,1H),2.58-2.50(m,1H),2.26-2.10(m,3H),1.79-1.20(m,7H)。
第六步：化合物4j的合成
在25℃下，将T3P(316.4mg，0.995mmol)加到化合物4h(83mg，0.199mmol)、化合物4i(76.8mg，0.398mmol)和吡啶(78.6mg，0.995mmol)于DCM(10mL)中的溶液中。在25℃下搅拌16小时后，将反应混合物旋干，残余物通过硅胶制备板纯化(PE:EA＝1:1)得到产物100mg，即化合物4j，收率84％。
LCMS m/z(ESI):593.3[M+H]+。
第七步：化合物MY-4的合成
25℃下，依次将化合物4j(90mg，0.152mmol)和1mL TFA加入到3mL DCM中。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，然后旋干，残余物经高效液相制备色谱柱纯化(CH3CN:H2O(0.1％NH4HCO3)＝20-70％，UV：254nm，流速：15mL/min)得到50mg化合物MY-4，收率62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):10.71-10.65(m,1H),8.10(d,J＝11.2Hz,2H),7.81-7.78(m,2H),7.75-7.63(m,1H),7.47-7.44(m,1H),7.33-7.31(m,1H),7.11-7.07(m,1H),6.67(s,1H),4.50-4.26(m,2H),4.03-3.95(m,5H),3.42-3.04(m,3H),2.60-2.42(m,2H),2.08-2.00(m,2H),1.97-1.72(m,3H),1.37-1.29(m,2H)；LCMS m/z(ESI):537.2[M+H]+。
实施例5MY-6，MY-10的合成
第一步：化合物6b的合成
将化合物6a(712mg，3.3mmol)加到化合物A-9(400mg，1.1mmol)和碳酸钾(303mg，2.2mmol)的DMF(50mL)溶液中。在25℃下反应16小时后，将反应混合物倒入300mL水中，EA萃取(10mL×3)，有机相浓缩蒸干，残余物通过硅胶柱(PE:EA＝5:1)纯化，得到油状产物200mg，即化合物6b，收率37％。
LCMS m/z(ESI):499.1[M+H]+。
第二步：化合物6c的合成
将化合物6b(200mg，0.4mmol)和碘化钠(60mg，0.4mmol)溶于ACN(50mL)中。将反应混合物在90℃下搅拌16h后，浓缩蒸干，残余物通过硅胶柱层析(DCM:MeOH＝50:1)纯化，得到固体产物160mg，即化合物6c，收率50％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.31(m,3H),9.51(m,4H),7.17-7.10(m,1H),6.96-6.92(m,1H),6.46(d,J＝5.2Hz,1H),4.72-4.53(m,1H),4.51(br s,1H),4.05-3.97(m,2H),3.35-3.32(m,1H),3.12-2.93(m,1H),2.1-1.9(m,1H),1.38(d,J＝6.8Hz,1H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H).
第三步：化合物6d和化合物10a的合成
将化合物6c(140mg，0.35mmol)和氢氧化钾(194mg，3.5mmol)溶于乙醇(25mL)和水(25mL)中。将反应混合物在100℃下搅拌24h，然后用稀盐酸调节PH<7，并用乙酸乙酯萃取。将有机相合并后浓缩，经高效液相制备色谱柱纯化(CH3CN:H2O(0.1％NH4HCO3)＝20-40％，UV：214nm，流速：15mL/min)得到两个峰，Rt＝8.5min，化合物6d或化合物10a：50mg，收率34％；Rt＝9.5min，化合物10a或化合物6d：45mg，收率31％。本领域技术人员应当理解，化合物6d和化合物10a可以通过在手性色谱柱中的保留时间的先后进行区分，反应路线中化合物6d和化合物10a分别对应的绝对构型仅是作为化合物编号便于引用，不与保留时间一一对应，不同保留时间对应的绝对构型以实际为准。同样地，以化合物6d和10a为原料制备的后续化合物的绝对构型，与化合物6d和10a保持一致。
LCMS m/z(ESI):424.1[M+H]+。
第四步：化合物6f的合成
将T3P(135mg，0.21mmol)加到化合物6d(45mg，0.11mmol)、化合物6e(24mg，0.12mmol)和三乙胺(43mg，0.42mmol)的THF(40mL)溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，然后倒入30mL水中，DCM萃取(10mL×3)，有机相浓缩蒸干，残余物过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得到浅黄色固体40mg，即化合物6f，收率63％。
LCMS m/z(ESI):599.3[M+H]+。
第五步：化合物MY-6的合成
化合物6f(30mg，0.05mmol)溶于DCM(10mL)和TFA(1mL)中。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，然后浓缩蒸干，残余物经过高效液相制备色谱柱纯化(CH3CN:H2O(0.1％NH4HCO3)＝10-50％，UV:214nm，流速：15mL/min)得到白色固体20mg，即化合物MY-6，收率74％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.31(d,J＝116.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,3H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝10.4Hz,1H),7.28-7.21(m,4H),7.15-7.09(m,2H),6.21(d,J＝11.2Hz,1H),4.39(t,J＝8.0Hz,1H),4.28-4.21(m,1H),4.03-4.01(m,2H),3.98-3.91(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.84-1.82(m,1H),1.42(d,J＝6.4Hz,3H)；
LCMS m/z(ESI):543.2[M+H]+.
第六步：化合物10b的合成
将T3P(108mg，0.17mmol)加到化合物10a(36mg，0.085mmol)、化合物6e(20mg，0.1mmol)和三乙胺(34mg，0.34mmol)于THF(40mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，然后倒入30mL水中，DCM萃取(10mL×3)，有机相浓缩蒸干，残余物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)得到浅黄色固体40mg，即化合物10b，收率61％。
LCMS m/z(ESI):599.3[M+H]+。
第七步：化合物MY-10的合成
化合物10b(30mg，0.05mmol)溶于DCM(10mL)和TFA(1mL)溶液中，反应混合物在25℃下搅拌16小时，有机相浓缩蒸干，残余物通过高效液相制备色谱柱纯化(CH3CN:H2O(0.1％NH4HCO3)＝10-50％，UV：214nm，流速：15mL/min)得到白色固体17mg，即化合物MY-10，收率74％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.31(d,J＝116.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,3H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝10.4Hz,1H),7.28-7.21(m,4H),7.15-7.09(m,2H),6.21(d,J＝11.2Hz,1H),4.39(t,J＝8.0Hz,1H),4.28-4.21(m,1H),4.03-4.01(m,2H),3.98-3.91(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.84-1.82(m,1H),1.42(d,J＝6.4Hz,3H)；
LCMS m/z(ESI):543.2[M+H]+。
生物学评价
1.体外FXIa酶活性的测定
实验目的：
检测本发明化合物对人FXIa因子的抑制活性
实验方案：
用DMSO溶解受试化合物至10mM母液，-20℃保存待用。化合物起始浓度为10μM，5倍倍比稀释，10个浓度，双复孔，DMSO终浓度为0.5％，也可根据化合物筛选的实际情况，变更化合物起始浓度、倍比稀释倍数、梯度浓度数量和复孔数。缓冲液配制：50mM HEPES，145mMNaCl，5mM CaCl2，0.05％PEG8000，pH 7.4，0.22μM过滤除菌；2.5×Human Factor XIa蛋白(Human Factor XIa，Haematologic Technologies Inc.,Cat#:HCXIA-0160,lot#:GG0719-0.05MG)工作液配置：使用缓冲液稀释Human Factor XIa蛋白至0.2nM,Human Factor XIa蛋白终浓度为0.08nM。2.5×底物D-LPR-ANSNH-C3H7(Haematologic Technologies Inc.,Cat#:SN-13a,lot#:HH0822-1MG)工作液配置：用缓冲液将10mM底物母液稀释至100μM，底物终浓度为40μM。将稀释好的5×化合物工作液依次加入384孔板(PerkinElmer,Cat#:6006280)中，2μL/well，阴性和阳性对照孔用2.5％DMSO替代；随后每孔加入4μL的2.5×Human Factor XIa蛋白工作液，阴性对照孔用缓冲液替代；短暂离心，震荡混匀，常温下预孵育10min后，每孔加入4μL的2.5×底物工作液，短暂离心，震荡混匀，启动反应。在酶标仪上设定激发光波长为352nm、发射光波长为470nm，25℃动力学读数1小时。收集第20分钟的原始数据进行数据处理和分析，再用GraphPad Prism 8软件拟合浓度-效应曲线，并计算50％抑制效果的化合物浓度，即IC50。相关计算公式如下：平均值：使用Excel的AVERAGE公式进行计算。标准差：使用Excel的STDEV公式进行计算。Z因子＝1-(3×阳性对照孔荧光强度读值标准差+3×阴性对照孔荧光强度读值标准差)/(阳性对照孔荧光强度平均值-阴性对照表孔荧光强度平均值)，S/B＝阳性对照孔荧光强度平均值/阴性对照孔荧光强度平均值，抑制率(％)＝(阳性对照孔荧光强度平均值-化合物孔荧光强度)/(阳性对照孔荧光强度平均值-阴性对照孔荧光强度平均值)×100。结果见下表1：
表1
| 化合物 | FXIa IC<sub>50</sub>(nM) |
| MY-1 | 18.06 |
| MY-9 | 20.99 |
| MY-3 | 57.9 |
| MY-6 | 36.66 |
| MY-10 | 48.18 |
结果表明，本发明的化合物具有良好的FXIa抑制活性。
2.大鼠体内药代动力学评价
实验目的：
检测本发明化合物在大鼠体内的药代动力学参数
实验方案：
实验使用溶媒为：DMSO:聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(Solutol):PBS(V/V)＝5％：25％：70％(v/v/v)。配制方法：准确称量受试化合物，按比例加入一定体积的DMSO，涡旋混匀完全溶解后，按上述比例依次加入Solutol和PBS，混匀即可。实验中静脉(iv)给药组和口服(po)给药组所使用的溶媒为相同溶媒。静脉剂量为1mg/kg体重，口服剂量为5mg/kg体重。实验采血时间点：静脉注射组：0.083、0.25、0.5、1、2、4、7和24h。口服给药组：0.25、0.5、1、2、4、7和24h每个时间点颈静脉采集全血200μL，EDTA-K2抗凝，立即在4℃下，4000rpm离心5min，取上清，样品冻存于-80℃冰箱。血浆样品的处理：经含内标的CH3CN/MeOH(1:1，v/v)沉淀剂沉淀后，14000rpm离心5min，取上清进LC-MS/MS(AB Triple Quard 5500)分析，获得血药浓度，并通过Winnolin 8.1版本的非房室模型进行参数计算。结果见表2：
表2
Claims (10)
1.一种如式I所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药，
其中，A选自C或N；且当A为N时，R9不存在；
R1选自H、X、未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的下列基团：C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基或C1-12卤代烷氧基；
R2选自H、X、未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的下列基团：C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基或C1-12卤代烷氧基；
R3选自-(CH2)pRa；其中，Ra选自H、未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、C1-40卤代烷基、C1-40卤代烷氧基、C2-40烯基、C2-40烯基氧基、C2-40炔基、C2-40炔基氧基、C3-40环烷基、C3-40环烷基氧基、C3-40环烯基、C3-40环烯基氧基、C3-40环炔基、C3-40环炔基氧基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基、3-20元杂环基或3-20元杂环基氧基；其中，p为1-6的整数；
R4选自-C(O)ORb、-C(O)NHRc、-NHC(O)ORd；其中，Rb、Rc、Rd相同或不同，彼此独立地选自H，未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的下列基团：C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、C3-12环炔基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-8元杂环基、C1-12烷氧基、C2-12烯基氧基、C2-12炔基氧基、C3-12环烷基氧基、C3-12环烯基氧基、C3-12环炔基氧基、C6-14芳基氧基、5-14元杂芳基氧基或3-8元杂环基氧基；
R5、R6、R7、R8相同或不同，彼此独立地选自H，X，未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的C1-6烷基；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成3-8元碳环；或者R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-8元碳环；
R9选自H或X；
X为卤素，选自F、Cl、Br、I；
m选自0、1或2；n选自0、1或2；且m+n选自0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药，其特征在于，A选自C或N；且当A为N时，R9不存在；
R1选自H、X、未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；
R2选自H、X、未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；
R3选自-(CH2)pRa；其中，Ra选自H、未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10卤代烷基、C1-10卤代烷氧基、C2-10烯基、C2-10烯基氧基、C2-10炔基、C2-10炔基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烯基、C3-10环烯基氧基、C3-10环炔基、C3-10环炔基氧基、C6-14芳基、C6-14芳基氧基、5-14元杂芳基、5-14元杂芳基氧基、3-10元杂环基或3-10元杂环基氧基；其中，p为1-3的整数；
R4选自-C(O)ORb、-C(O)NHRc或-NHC(O)ORd；其中，Rb、Rc、Rd相同或不同，彼此独立地选自H，未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的下列基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C3-8环炔基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-8元杂环基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C2-6炔基氧基、C3-8环烷基氧基、C3-8环烯基氧基、C3-8环炔基氧基、C6-14芳基氧基、5-14元杂芳基氧基或3-8元杂环基氧基；
R5、R6、R7、R8相同或不同，彼此独立地选自H，X，未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的C1-6烷基；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成3-8元碳环；或者R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-8元碳环；
R9选自H或X；
X为卤素，选自F、Cl、Br、I；
m选自0、1或2；n选自0、1或2；且m+n选自0、1、2或3。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药，其特征在于，在式I的化合物中，A选自C或N；且当A为N时，R9不存在；
R1选自H、X、未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；
R2选自H、X、未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；
R3选自-(CH2)pRa；其中，Ra选自H、未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基；其中，p为1或2；
R4选自-C(O)ORb、-C(O)NHRc或-NHC(O)ORd；其中，Rb、Rc、Rd相同或不同，彼此独立地选自H，未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的C1-6烷基；
R5、R6、R7、R8相同或不同，彼此独立地选自H、X，未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的C1-6烷基；或者R5和R6与其连接的碳原子一起形成3-6元碳环；或者R7和R8与其连接的碳原子一起形成3-6元碳环；
R9选自H或X；
X为卤素，卤素选自F、Cl、Br、I；
m选自0、1或2；n选自0、1或2；且m+n选自0、1、2或3。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药，其特征在于，A选自C或N；且当A为N时，R9不存在；
R1选自H、X、未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的下列基团：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基；
R2选自H、X、未取代或任选被一个、两个或更多个X、OH或NH2取代的下列基团：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基；
R3选自：
R4选自-C(O)OH、-C(O)NH2或-NHC(O)OCH3；
R5、R6、R7、R8相同或不同，彼此独立地选自H、X、CX3；或者R5和R6连同它们所连接的C原子一起形成3-4元碳环；或者R7和R8连同它们所连接的C原子一起形成3-4元碳环；
R9选自H或X；
X为卤素，卤素选自F、Cl、Br、I；
m选自0、1或2；n选自0、1或2；且m+n选自0、1、2或3。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药，其特征在于，A为C或N；且当A为N时，R9不存在；
R1为H、F、Cl、Br、I、-CH3、-OCH3、-CH2CH3或-OCH2CH3；
R2为H、F、Cl、Br、I、-CH3、-OCH3、-CH2CH3或-OCH2CH3；
R3为：
R4为-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)NH2、-NHC(O)OCH3或-NHC(O)OCH2CH3；
R5、R6相同或不同，彼此独立地为H、-CH3、-CH2CH3、CF3、F；或者R5和R6连同它们所连接的C原子一起形成3元碳环；优选地，R5和R6同时为H、CH3或-CH2CH3，或者R5和R6中一个为H且另一个为CF3，或者R5和R6连同它们所连接的C原子一起形成3元碳环；
R7、R8相同或不同，彼此独立地为H、-CH3、-CH2CH3；或者R7和R8连同它们所连接的C原子一起形成3元碳环；优选地，R7和R8同时为H、CH3或-CH2CH3；
R9为H、F、Cl、Br或I；
m选自0、1或2；n选自1或2；且m+n选自1、2或3；
优选地，A为C或N；且当A为N时，R9不存在；
R1为F、Cl、Br、I、-CH3或-OCH3；
R2为H、F、Cl、Br、I、-CH3或-OCH3；
R3为：
R4为-C(O)OH、-C(O)NH2或-NHC(O)OCH3；
R5、R6相同或不同，彼此独立地为H、-CH3、-CH2CH3、CF3、F；或者R5和R6连同它们所连接的C原子一起形成3元碳环；优选地，R5和R6同时为H、-CH3或-CH2CH3，或者R5和R6中一个为H且另一个为CF3，或者R5和R6连同它们所连接的C原子一起形成3元碳环；
R7、R8相同或不同，彼此独立地为H、-CH3或-CH2CH3；或者R7和R8连同它们所连接的C原子一起形成3元碳环；优选地，R7和R8同时为H、-CH3或-CH2CH3；
R9为H或F；
m选自0、1或2；n选自1或2；且m+n选自1、2或3。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药，其特征在于，式I的化合物为式Ⅱ或式III所示的化合物：
其中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、n彼此独立地具有权利要求1-5任一项所描述的定义；
优选地，式I的化合物为式I-1、Ⅱ-1或式III-1所示的化合物：
其中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9彼此独立地具有权利要求1-5任一项所描述的定义。
7.根据权利要求1-6任一项所述式I所示化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药，其特征在于，式Ⅰ化合物具有以下结构：
优选地，式Ⅰ化合物具有以下结构：
8.权利要求1-7任一项所述化合物的制备方法，包括以下方案一、方案二或方案三：
方案一：化合物a发生脱保护反应得到式Ⅰ-a化合物，反应式如下：
其中，A、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、m、n彼此独立地具有权利要求1-7任一项所描述的定义；
根据本发明的实施方案，方案一所述反应在无机酸或有机酸的存在下进行；所述有机酸为三氟乙酸、乙酸中的至少一种，所述无机酸为盐酸、硫酸或磷酸中的至少一种；
方案二：化合物b发生缩合反应得到式Ⅰ-b化合物，反应式如下：
其中，A、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、m、n彼此独立地具有权利要求1-7任一项所描述的定义；
优选地，方案二所述反应在缩合剂、无机碱或有机碱的作用下进行。所述缩合剂优选为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、丙基磷酸酐、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的至少一种；所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶中的至少一种；所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸氢铵中的至少一种。
方案三：化合物b发生缩合反应得到式Ⅰ-c化合物，反应式如下：
其中，A、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、m、n彼此独立地具有权利要求1-7任一项所描述的定义；
优选地，方案三所述反应在在缩合剂、无机碱或有机碱的作用下进行，所述缩合剂优选为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑、丙基磷酸酐、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的至少一种；所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶中的至少一种；所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸氢铵中的至少一种。
9.权利要求1-7任一项所述式I所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药化合物中的至少一种在制备药物中的用途；
优选地，所述药物为治疗和/或预防与血液凝固有关的疾病的药物，例如为FXIa抑制剂；
优选地，所述血液凝固有关的疾病为血栓，所述血栓为白色血栓、红色血栓、混合性血栓或透明血栓。
10.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-7任一项所述式I所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药化合物中的至少一种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110594309.8A CN115403592A (zh) | 2021-05-28 | 2021-05-28 | 一种噁唑啉类化合物及其组合物、制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110594309.8A CN115403592A (zh) | 2021-05-28 | 2021-05-28 | 一种噁唑啉类化合物及其组合物、制备方法和用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115403592A true CN115403592A (zh) | 2022-11-29 |
Family
ID=84156236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110594309.8A Pending CN115403592A (zh) | 2021-05-28 | 2021-05-28 | 一种噁唑啉类化合物及其组合物、制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115403592A (zh) |
-
2021
- 2021-05-28 CN CN202110594309.8A patent/CN115403592A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3558985B1 (en) | Benzooxazole derivatives as immunomodulators | |
| JP6409116B2 (ja) | プロテインキナーゼ阻害剤としてのアミノピリダジノン化合物 | |
| EP3889154A1 (en) | Heterocyclic compound intermediate, preparation method therefor and application thereof | |
| ES2567283T3 (es) | Compuestos y métodos para tratar trastornos inflamatorios y fibróticos | |
| KR20230019855A (ko) | Kras g12c 단백질의 억제제 및 그의 용도 | |
| EP3504198A1 (en) | Heterocyclic compounds as immunomodulators | |
| EP3828171A1 (en) | Heterocyclic compounds as immunomodulators | |
| MXPA05002644A (es) | Derivados de pirimidinona como agentes terapeuticos contra procesos de remodelacion, isquemicos e inflamatorios agudos y cronicos. | |
| CN102827073A (zh) | 治疗活性组合物和它们的使用方法 | |
| WO2023098439A1 (zh) | 一种吡唑衍生物，其制备方法和在药学上的应用 | |
| CN102015707A (zh) | Raf抑制剂化合物及其使用方法 | |
| BR112015004637B1 (pt) | Derivados de imidazolina, seus usos e seus processos de preparação, e composição farmacêutica | |
| CN113527293B (zh) | Kras g12c突变蛋白抑制剂及其药物组合物、制备方法和用途 | |
| BR112016001333B1 (pt) | Derivados de indol e pirrol e seu uso, processos para a produção dos mesmos, composições farmacêuticas e seu uso e combinações e seu uso | |
| AU2013326850A1 (en) | Novel compounds, their preparation and their uses | |
| JP6238979B2 (ja) | 置換トリアゾロピリジンを調製する方法 | |
| WO2018028491A1 (zh) | 吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂及其在药学中的用途 | |
| CN113698408A (zh) | Jnk抑制剂、其药物组合物和用途 | |
| CN115403592A (zh) | 一种噁唑啉类化合物及其组合物、制备方法和用途 | |
| EP3713927B1 (en) | Pyridinone derivatives and their use as selective alk-2 inhibitors | |
| WO2021104413A1 (zh) | 稠合吡啶环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN108794393B (zh) | 6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺类衍生物、其药物组合物、制备方法与用途 | |
| CN116987118A (zh) | 用于治疗或预防冠状病毒感染的核苷类药物及其用途 | |
| CN111825675B (zh) | Rock抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN108794493B (zh) | 四氢吡咯并[2,1-h]蝶啶-6(5H)-酮衍生物、其药物组合物、制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |