JPH0149159B2

JPH0149159B2 -

Info

Publication number: JPH0149159B2
Application number: JP57092350A
Authority: JP
Inventors: Toshihiro Fujiwara; Michio Fujimoto; Takushi Yokota
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-05-31
Filing date: 1982-05-31
Publication date: 1989-10-23
Also published as: JPS58210092A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（）（式中R₁およびR₂は水素原子または低級アル
キル基を示す）で表わされるピリドベンズオキサ
ジン誘導体およびその塩ならびにそれらの製造法
に関する。本発明の一般式（）で表わされる化合物およ
びその塩は緑膿菌を含むグラム陰性菌およびグラ
ム陽性菌に対して強い抗菌作用を示し、それ自身
医薬品としての使用が期待できるばかりでなく、
一般式（）（式中R₁およびR₂は前記と同じ）で表わされ
る医薬として有用なピリドベンズオキサジン誘導
体（特開昭57−46986号公報）の合成中間体とし
てもきわめて重要な化合物である。一般式（）で表わされる化合物の製造法は上
記の公報に記載されたものがあり、この方法は
２，３，４−トリフルオロニトロベンゼンを出発
原料としているが、この原料を工業的に製造する
ことは非常に困難である。すなわち、２，３，４
−トリフルオロニトロベンゼンは、２，６−ジク
ロルアニリンをジアゾニウムテトラフルオロボレ
ートとしたのち熱分解して（シーマン
（Schiemann）反応）、１，３−ジクロル−２−
フルオロベンゼンを製し（Rec.trav Chem.，75
186（1956））次いでこれをニトロ化したのちフツ
化カリウムと反応させて製造する方法（J.Am，
Chem Soc.，8194（1959））が知られている。しかしながらこの方法はジアゾニウム塩の熱分
解が250〜260℃の高温を要し、また廃ガス、反応
装置およびその材質等を考慮すると工業的製法と
は云えず、またフツ化カリウムによる置換反応も
収率が低いという欠点を有する。また、一般にベンゼン環へのフツ素の導入法と
してはシーマン反応、ハロゲン交換反応、電解
法、金属多フツ化物（CoF₃，KCoF₄，XeF₂等）
の利用および直接フツ素化等が知られているが、
工業的に位置選択的にフツ素を導入することは非
常に困難である。このため芳香環へのフツ素原子
の導入工程は工業的には必要最小限にすることが
望ましい。そこで、一般式（）で表わされる化合物の製
造法として、フツ素原子の替りに塩素原子とピペ
ラジン類を置換させる方法が考えられるが、10−
クロル−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３
−de〕〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カルボ
ン酸またはそのBF₂−キレート類をピペラジン類
と反応させるとフツ素原子との置換が選択的に起
り、目的とする化合物は得られない。そこで本発明者らはこれらの欠点を改善すべく
鋭意検討した結果、８位にクロル原子をもつ一般
式（）（R₂は前記と同じ）で表わされる化合物と一
般式（）（R₁は前記と同じ）で表わされる化合物を反応
させると、ピペラジン類と10位クロル原子との置
換が選択的に起るとともにキレートの分解した一
般式（）で表わされる化合物が高収率で得ら
れ、かつ一般式（）で表わされる化合物はパラ
ジウム−炭素等の触媒存在下接触還元することに
より容易に脱クロル化させて一般式（）で表わ
される化合物に変換できることを見出し、本発明
を完成した。すなわち本発明は、一般式（）で表わされる
ピリドベンズオキサジン誘導体に関するものであ
り、また、一般式（）で表わされる化合物と一
般式（）で表わされるピペラジン類を反応させ
て一般式（）で表わされる化合物を製造する方
法に関するものである。原料化合物（）は、２，３，４，５−テトラ
クロルニトロベンゼンを米国特許3294629号に記
載された方法で処理して３，５−ジクロル−２，
４−ジフルオロニトロベンゼンとなし、このもの
を特開昭57−46986号公報に記載された方法で処
理して６，８−ジクロル−７−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−３−メチル−4H−１，４−ベンズ
オキサジンを製し、さらにこのものをジアルキル
エトキシメチレンマロネートおよび三フツ化ホウ
素で処理することにより製造することができる。本発明の反応は、脱酸剤の存在下、無溶媒でま
たは溶媒中で原料化合物（と）を加熱するこ
とにより行なわれ、脱酸剤としてはトリエチルア
ミン、トリブチルアミン、ピリジン等の三級アミ
ン類、アルカリ金属の水酸化物もしくは炭酸塩等
が用いられるが、この他にも、原料のピペラジン
類を過剰に用いて脱酸剤とすることも可能であ
る。溶媒としては、極性非プロトン系溶媒、例えば
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド等が適当であり、原料化合
物（）の１部に対して３〜15部用いるのが普通
である。また、脱酸剤もしくはピペラジン類
（）が液体の場合にはこれらを過剰に用いて溶
媒を兼ねさせてもよい。反応温度は、通常80〜150℃が適当であり、１
〜10時間で目的物を製することができ、脱酸剤
（過剰のピペラジン類（）の場合も同じ）は、
副成する塩化水素およびBF₂−キレート分解物の
除去に有用である。なお、脱酸剤の量を少なめに
するか、反応時間を調整してピペラジン類（）
の置換反応の段階で反応を止め、中間体（）を
取得することも可能である。ただし、通常はこの中間体の一部のもののキレ
ート部分は分解して目的物が生成しており、これ
らは特に分離する必要もなく混合物として取得し
キレート分解反応を行なえばよく、二段階に分け
て反応を行なうと後処理や純度の点で有利なこと
もある。キレート分解反応は、前半の反応と同じ
く脱酸剤の存在下80〜150℃に１〜10時間加熱す
るのが普通であるが、脱酸剤は必ずしも必要では
なく（生成物は塩の型で得られる）、むしろプロ
トン性化合物（水、アルコール類もしくは原料の
ピペラジン類（））の存在下行なうのが適当で
ある。ただし、プロトン性化合物を特に加えない
でも反応が進むことがあるがこれは用いられる溶
媒が微量の水分を含有していたり、空気中の水分
が吸収されて利用されるためと考えられる。しか
し、通常はプロトン性化合物を加える方が有利な
ことが多い。さらに、後処理の点も考え合せる
と、キレート分解反応の際水、アルコール類等の
プロトン性化合物を加えておくと反応後目的物が
析出してくるので便利である。この後処理のため
には、アセトンのような溶媒も同様に使用するこ
とができる。本発明の化合物は、パラジウム−炭素、ラネ−
ニツケル等の触媒の存在下還元することにより８
位を脱クロル化し、特開昭57−46986号公報に記
載された化合物に導くこともできる。本発明の化合物（）は、試験管内抗菌試験に
おいて次表に示す如く優れた抗菌活性を示した。
抗菌スペクトル、最小発育阻止濃度（MIC，μ
ｇ／ml）ミユラーヒントンブイヨン培地接種菌量 10⁶／ml 培養条件 37℃，18時間

【表】実施例１８，10−ジクロル−９−フルオロ−３−メチル
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド
〔１，２，３−de〕〔１，４〕−ベンズオキサジン
−６−カルボン酸−BF₂キレート500mg，Ｎ−メ
チルピペラジン400mg及びジメチルスルホキシド
2.5mlの混液を110℃で４時間反応させる。反応終
了後、反応液に水２mlを加え撹拌、冷却すると結
晶が析出する。析出晶を濾取し水で洗浄すると８
−クロル−９−フルオロ−３−メチル−10−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕
〔１，４〕−ベンズオキサジン−６−カルボン酸
391mg（収率75％）が得られた。融点253〜256℃
（分解）。元素分析値 C₁₈H₁₉ClFN₃O₄・１／２H₂Oとして計算値 C53.41，H49.8，N10.38 実測値 C53.39，H4.84，N10.35 NMR（CF₃CO₂H）：δ（ppm） 1.78（3H，ｄ，Ｃ−CH₃） 3.20（3H，ｄ，Ｎ−CH₃）

【式】 4.67（2H，br，−CH₂−） 5.1 （1H，ｍ，C³−Ｈ） 9.23（1H，ｓ，C⁵−Ｈ） Mass：M⁺395 実施例２８，10−ジクロル−９−フルオロ−３−メチル
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド
〔１，２，３−de〕〔１，４〕−ベンズオキサジン
−６−カルボン酸−BF₂キレート2.0ｇ，Ｎ−メ
チルピペラジン1.58ｇ及びジメチルスルホキシド
10mlの混液を110℃で２時間反応させる。次いで
トリエチルアミン1.07ｇ、メタノール30mlおよび
水10mlの混液を加え、更に110℃で４時間撹拌す
る。冷後、析出晶を濾取し水で洗浄すると８−ク
ロル−９−フルオロ−３−メチル−10−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕
〔１，４〕−ベンズオキサジン−６−カルボン酸
1.79ｇ（86％）が得られる。融点253〜256℃（分
解）。実施例３８，10−ジクロル−９−フルオロ−３−メチル
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド
〔１，２，３−de〕〔１，４〕−ベンズオキサジン
−６−カルボン酸−BF₂キレート3.6ｇ，Ｎ−メ
チルピペラジン2.85ｇおよびジメチルスルホキシ
ド18mlの混液を110℃で２時間反応させる。冷後、
水18mlを加え析出晶を濾取する（目的物（）と
BF₂−キレート体（）の混合物。BF₂−キレー
ト体の融点は248〜252℃（分解）、元素分析値
C₁₈H₁₈N₃O₄ClF₃B・１／２H₂Oとして、計算値 C47.77，H4.23，N9.28，実測値C47.90，H4.15，
N8.95）。次いで、この析出晶をトリエチルアミン1.92
ｇ、メタノール51mlおよび３mlの混液と110℃で
４時間撹拌し、反応させる。冷後、析出晶を濾取
し、冷含水メタノールで洗浄し、８−クロル−９
−フルオロ−３−メチル−10−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，４〕−
ベンズオキサジン−６−カルボン酸2.94ｇ（78.4
％）を得る。参考例１：原料の製法２，３，４，５−テトラクロルニトロベンゼン
260.9ｇをジメチルスルホキシド520mlに溶解後、
フツ化カリウム232ｇを加え、130℃で2.5時間撹
拌する。次いで水酸化カリウム112ｇを水370mlに
溶かした溶液を10〜20℃で加え室温で３時間撹拌
する。反応混合物に水を加えジクロルメタンで抽
出する。水層は濃塩酸でPH２としたのち、ジクロ
ルメタンで抽出、水洗する。溶媒を留去し、水蒸
気蒸留で精製すると融点35.5〜36.5℃の２，４−
ジクロル−３−フルオロ−６−ニトロフエノール
100.2ｇが得られる。元素分析値 C₆H₂ClFNO₃として計算値 C31.89，H0.89，N6.20 実測値 C31.65，H0.89，N6.32 上記化合物15.0ｇをアセトン150mlに溶解後炭
酸カリウム5.50ｇおよびヨウ化カリウム1.10ｇを
加え室温下30分間撹拌したのち、クロルアセトン
7.89ｇを加え還流下17時間反応させる。冷後、析
出塩を濾取したのち溶媒を留去する。残渣をジク
ロルメタンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し
たのち溶媒を留去すると油状物として２−アセト
ニルオキシ−３，５−ジクロル−４−フルオロニ
トロベンゼン18.9ｇを得る。 NMR（CDCl₃）：δ（ppm） 2.37（3H，ｓ，−CH₃） 4.77（2H，ｓ，−CH₂−） 8.00（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz，C⁵−Ｈ）元素分析値 C₉H₆Cl₂FNO₄として計算値 C38.33，H2.14，N4.97 実測値 C37.97，H2.25，N4.63 上記化合物18.9ｇをエタノール280mlに溶解し、
ラネイ−ニツケル22mlを加えて常圧接触還元す
る。触媒を濾去し、溶媒を留去したのち残渣をジ
クロルメタンで抽出する。ジクロルメタン層を水
洗し、乾燥したのち溶媒を留去すると融点79〜82
℃の６，８−ジクロル−７−フルオロ−３−メチ
ル−２，３−ジヒドロ−4H−１，４−ベンズオ
キサジン14.1ｇを得る。元素分析値 C₉H₁₈Cl₂FNOとして計算値 C45.79，H3.42，N5.93 実測値 C45.61，H3.46，N5.53 上記化合物4.72ｇにジメチルエトキシメチレン
マロネート6.49ｇを加え、140℃で５時間撹拌す
る。反応混合物を室温まで冷却し、ダウサムA9
mlおよび三フツ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体
3.36ｇを加え、これを予め230℃まで加熱したダ
ウサムA20ml中に滴下する。滴下終了後更に20分
間230℃に保つ。反応液を100℃まで冷却後ジクロ
ルエタン８mlを加え、更に室温まで冷却すると結
晶が析出する。析出晶を濾取し、ジクロルエタン
およびメタノールで充分に洗浄すると８，10−ジ
クロル−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３
−de〕〔１，４〕−ベンズオキサジン−６−カル
ボン酸−BF₂−キレート5.91ｇが得られた。融点
300℃以上（分解）元素分析値 C₁₃H₇BCl₂F₃NO₄として計算値 C41.10，H1.86，N3.69 実測値 C41.23，H1.96，N3.47 参考例２：脱クロル反応８−クロル−９−フルオロ−３−メチル−10−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−
de〕〔１，４〕−ベンズオキサジン−６−カルボ
ン酸1.4ｇを酢酸70mlに溶解後５％パラジウム−
炭素2.1ｇを加え常圧下接触還元を行う。反応終
了後、触媒を濾去したのち溶媒を留去する。残渣
に水を加え、炭酸水素ナトリウムでPH７〜８とし
たのちクロロホルムで抽出する。クロロホルム層
を水洗し、乾燥後シリカゲルカラムを通して精製
すると、９−フルオロ−３−メチル−10−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕
〔１，４〕−ベンズオキサジン−６−カルボン酸
0.95ｇが得られる。融点254〜256℃（分解）。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R₁およびR₂は水素原子または低級アル
キル基を示す）で表わされるピリドベンズオキサ
ジン誘導体およびその塩。２特許請求の範囲第１項においてR₁およびR₂
がメチル基である化合物。３一般式（式中R₂は水素原子又は低級アルキル基を示
す）で表わされるキレート化合物を一般式（式中R₁は水素原子または低級アルキル基を
示す）で表わされるピペラジン類と反応させるこ
とを特徴とする一般式（式中R₁およびR₂は前記と同じ）で表わされ
るピリドベンズオキサジン誘導体およびその塩の
製造法。