JP2684237B2 - 光学活性2―(テトラヒドロピラン―2―イルオキシ)―1―プロパノールの製造方法 - Google Patents

光学活性2―(テトラヒドロピラン―2―イルオキシ)―1―プロパノールの製造方法

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JP2684237B2 JP2265701A JP26570190A JP2684237B2 JP 2684237 B2 JP2684237 B2 JP 2684237B2 JP 2265701 A JP2265701 A JP 2265701A JP 26570190 A JP26570190 A JP 26570190A JP 2684237 B2 JP2684237 B2 JP 2684237B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は合成抗菌薬であるピリドベンゾオキサジン誘
導体、特にオフロキサシンの光学活性体を得るための合
成中間体として有用な光学活性2−(テトラヒドロピラ
ン−2−イルオキシ)−1−プロパノール及びそのアシ
ル誘導体の新規な製造方法に関する。
〔従来の技術〕
オフロキサシンは幅広い抗菌スペクトルを有し、かつ
安全性の高いキノロン系合成抗菌薬として知られてい
る。オフロキサシンはその化学構造から示される様に、
オキサジン環の3位に不斉炭素を有し、(R)体、
(S)体の鏡像体が存在する。オフロキサシンの(R)
体と(S)体の抗菌力の比較によれば、(S)体の抗菌
力は(R)体の8〜128倍であり、しかも毒性は(S)
体の方が(R)体よりも弱いことから、オフロキサシン
の(S)体〔3−(S)−9−フルオロ−2,3−ジヒド
ロ−3−メチル−10−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−7−オキソ−7H−ピリド〔1,2,3−de〕〔1,4〕ベ
ンゾオキサジン−6−カルボン酸〕は合成抗菌剤として
特に有用である〔ファルマシア 25,322(1989)〕。
そこで本発明者らはオフロキサシンの(S)体の製造
法について検討し、光学活性2−(テトラヒドロピラン
−2−イルオキシ)−1−プロパノールを中間体として
利用する製造法を見出し、先に特許出願した(特願昭63
−325375号(特開平2−732号))。
ところで光学活性2−(テトラヒドロピラン−2−イ
ルオキシ)−1−プロパノールの製造法としては、光学
活性乳酸又はそのエステルを原料とし、酸触媒の存在下
に3,4−ジヒドロ−2H−ピランと反応せしめて光学活性
2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロピオ
ン酸エステルとなし、次いで該エステルを水素化リチウ
ムアルミニウムを用いて還元する方法が知られている
〔Robert G.Ghirardellic;J.Am.Chem.Soc.,95,4987(19
73)〕。
〔発明が解決しようとする課題〕
しかし、文献の方法に準じてオフロキサシンの(S)
体の中間体となる2−(R)−(テトラヒドロピラン−
2−イルオキシ)−1−プロパノールを製造するために
必要な(R)−乳酸エステルは、光学異性体(S)−乳
酸のエステルに比べると高価であり、さらに還元剤とし
て使用する水素化リチウムアルミニウムも高価である等
の欠点があった。
従って、2−(R)−(テトラヒドロピラン−2−イ
ルオキシ)−1−プロパノールの経済的かつ工業的な新
規製造法の開発が望まれていた。
〔課題を解決するための手段〕
かかる実情に鑑み、本発明者らは上記課題を解決すべ
く鋭意研究した結果、光学活性1−アシルオキシ−2−
プロパノールを用いて簡便な操作により工業的に有利に
光学純度の高い光学活性2−(テトラヒドロピラン−2
−イルオキシ)−1−プロパノールが製造できることを
見出し本発明を完成した。
すなわち、本発明は一般式(I) (式中、Rは置換基を有していてもよいアリール基を示
す) で表わされる1−アシルオキシ−2−プロパノールの光
学活性体に3,4−ジヒドロ−2H−ピランを反応させて一
般式(II) (式中、Rは前記と同じ) で表わされる1−アシルオキシ−2−(テトラヒドロピ
ラン−2−イルオキシ)プロパンの光学活性体を得、次
いでこれを加水分解してアシル基を除去することを特徴
とする式(III) で表わされる2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキ
シ)−1−プロパノールの光学活性体の製造方法、並び
に中間体として有用な上記一般式(II)の化合物に関す
るものである。
上記一般式(II)又は(III)において、2位の絶対
配置は(R)又は(S)のいずれかであり、一方、ピラ
ニル基の2位の絶対配置は特に限定されない。
本発明は次の反応式に従って実施される。
(式中、Rは前記と同じ) まず1−アシルオキシ−2−プロパノールの光学活性
体(I)と3,4−ジヒドロ−2H−ピランとの反応は、例
えば酸触媒の存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で行うの
が好ましい。用いられる酸触媒としては、例えば塩酸、
硫酸、ショウノウ−10−スルホン酸、パラトルエンスル
ホン酸、パラトルエンスルホン酸のピリジン塩、メタン
スルホン酸、メタンスルホン酸のピリジン塩等が挙げら
れる。また用いられる溶媒としては例えばトルエン、ク
ロルベンゼン、ジクロルメタン、ジクロルエタン、テト
ラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル等が挙げられ
る。反応温度は−10〜25℃、特に5〜15℃が好ましく、
反応時間は1〜10時間、特に2〜4時間が好ましい。
かくして得られる1−アシルオキシ−2−(テトラヒ
ドロピラン−2−イルオキシ)プロパン(II)は文献未
記載の新規化合物である。なお、一般式(II)中、Rで
示される置換基を有していてもよいアリール基として
は、例えばニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる一
もしくは二以上の置換基を有するフェニル基が挙げら
れ、具体的にはパラニトロフェニル基、メタニトロフェ
ニル基、オルトニトロフェニル基、2,4−ジニトロフェ
ニル基、2,6−ジニトロフェニル基、3,4−ジニトロフェ
ニル基、3,5−ジニトロフェニル基、パラブロムフェニ
ル基、メタブロムフェニル基、オルトブロムフェニル
基、パラヨードフェニル基、メタヨードフェニル基、オ
ルトヨードフェニル基、パラクロロフェニル基、メタク
ロロフェニル基、オルトクロロフェニル基等が挙げられ
る。
1−アシルオキシ−2−(テトラヒドロピラン−2−
イルオキシ)プロパン(II)のアシルオキシ部分の加水
分解は、通常の加水分解、例えばメタノール−水酸化カ
リウム混合液あるいは水酸化カリウム水溶液中で行うの
が好ましい。反応は通常0〜25℃、1〜5時間で終了す
る。
得られた光学活性2−(テトラヒドロピラン−2−イ
ルオキシ)−1−プロパノール(III)は、例えば反応
混合物よりジクロルメタン、ジクロルエタン等の有機溶
媒で抽出し、減圧下に蒸留すれば容易に単離することが
できる。
なお、原料化合物である1−アシルオキシ−2−プロ
パノールの光学活性体(I)は、例えば1,2−プロパン
ジオールの光学活性体に一般式(V) RCOX (V) (式中、Xはハロゲン原子を示し、Rは前記と同じ) で表わされる酸ハライドを反応させることによって製造
される。
ここに用いられる1,2−プロパンジオールの光学活性
体は、工業的に入手が容易なアセトールを特開昭63−31
6744号に記載の方法に従って不斉水素化することにより
得られる。
1,2−プロパンジオールの光学活性体の酸ハライド
(V)との反応は、適当な溶媒中、第三級アミン等の塩
基の存在下に行うのが好ましい。用いられる溶媒として
は、例えばトルエン、クロルベンゼン、ジクロルメタ
ン、ジクロルエタン、テトラヒドロフラン、ジイソプロ
ピルエーテル等が挙げられる。用いられる第三級アミン
としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニ
リン等が挙げられる。好ましい反応操作としては、−15
〜25℃、特に好ましくは5〜15℃の温度で1,2−プロパ
ンジオールの光学活性体及び塩基を含む溶液に酸クロリ
ド(V)の溶液を1〜10時間で滴下し、更に5〜20時間
室温で攪拌するのが好ましい。
反応終了後、使用した溶媒に対して1/4〜1、特に好
ましくは1/3〜1/2容量の水を加え、70〜80℃に加熱して
から水層を分離し、油層を濃縮すれば光学活性1−アシ
ルオキシ−2−プロパノール(I)を単離することがで
きる。また反応溶媒としてテトラヒドロフラン、ジオキ
サン等の水溶性溶媒を用いる場合は、反応終了後溶媒を
除去し、トルエン、クロルベンゼン等の溶媒で置換して
から上記単離操作を行うか、あるいは析出した第三級ア
ミンの塩を濾取した後、濾液を濃縮すれば、1−アシル
オキシ−2−プロパノールの光学活性体(I)が単離で
きる。
また、目的物である光学活性2−(テトラヒドロピラ
ン−2−イルオキシ)−1−プロパノール(III)の光
学純度は、原料である1−アシルオキシ−2−プロパノ
ールの光学活性体(I)の光学純度により影響をうける
ので、該原料(I)は光学純度の高いものを用いるのが
望ましい。1−アシルオキシ−2−プロパノールの光学
活性体(I)の光学純度を向上せしめるには、トルエ
ン、クロルベンゼン、ジクロルメタン、ジクロルエタ
ン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル等の
溶媒を用いて再結晶すればよい。
〔実施例〕
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
実施例1 (1) 2−(R)−1−p−ニトロベンゾイルオキシ
−2−プロパノールの合成: 2−(R)−1,2−プロパンジオール500g(光学純度9
2%ee)(6.58モル)及びトリエチルアミン732g(7.24
モル)をトルエン5に溶解し、p−ニトロ安息香酸ク
ロリド1282g(6.9モル)のトルエン溶液3.5を液温5
℃以下で、4時間を要して滴下した。その後、室温にて
15時間攪拌反応し、水2.5を加えて70〜80℃で30分間
攪拌した。水層を分離してからトルエンを減圧下(20mm
Hg)に留去した後、残液を0℃で15時間静置して析出結
晶を濾取した。
結晶を50℃で減圧下(20mmHg)で5時間乾燥して2−
(R)−1−p−ニトロベンゾイルオキシ−2−プロパ
ノール(化合物I−1)1125gを得た(収率76%)。
光学純度の測定 化合物I−1 100mgと(R)−(+)−α−メトキ
シ−α−トリフロロメチル−フェニル酢酸104mgをジク
ロルメタン10mlにとかし、つづいて4−ジメチルアミノ
ピリジン10mgを加え、最後にジシクロヘキシルカルボジ
イミド(DCC)91.5mgを加えて室温で15時間攪拌した。
反応中に析出した固形物を濾取した後、濾液を高速液体
クロマトグラフィー(GLC)を用いて分析した結果、化
合物I−1の光学純度は99.8%eeであった。
▲〔α〕25 D▼−18.2゜(c=1,メタノール) 高速液体クロマトグラフィー条件 カラム:デベロシル100−3(野村化学株式会社製),0.
46φ×25cm 溶離液 ヘキサン/エーテル=9/1、流速1ml/min 検出器:UV 254nm(日立 L−4000) ポンプ(日立 L−6000)1 H−NMR(CDCl3)δppm 1.30(d,3H),2.10(s,1H),4.25(m,1H),4.35(dd,2
H),8.20〜8.30(m,4H) (2) 2−(R)−2−(テトラヒドロピラン−2−
イルオキシ)−1−プロパノール(化合物(III))の
合成: 10の4つ口フラスコに2−(R)−1−p−ニトロ
ベンゾイルオキシ−2−プロパノール966g(4.293モ
ル)、ショウノウ−10−スルホン酸38.6g(0.165モル)
及びトルエン4.5を仕込み、窒素気流下10〜15℃で3,4
−ジヒドロ−2H−ピラン396.7g(4.72モル)とトルエン
500mlの混合液を2時間で滴下した。滴下後更に3時間
室温で攪拌反応した。別に用意した水酸化カリウム313g
(5.58モル)、水370mlとメタノール1.8の混合溶液中
に上記反応液を25℃以下の温度で1時間かけて滴下し
た。更に1時間攪拌した後、析出固形物を濾取し、濾液
を分液して、トルエン層と水層に分離した。水層に溶解
しているメタノールを減圧下(10mmHg)40℃で回収した
後、ジクロルメタン1で2回抽出した。抽出液をトル
エン層と混合し、溶媒を留去して粗製の化合物(III)
を834g得た。つづいてクライゼン蒸留器で粗製の化合物
(III)を蒸留して566gの化合物(III)を得た。GLC分
析の結果からこのものの純度97.5%であった。1 H−NMR(CDCl3)δppm(ジアステレオマー混合物) 1.14(d,1.5H),1.22(d,1.5H),1.56(m,4H),1.77〜
1.86(m,2H),3.44〜3.61(m,3H),3.82〜4.08(m,2
H),4.55(m,0.5H),4.73(m,0.5H) IR:3430cm-1,1140cm-1 Mass:129(M−CH2OH),101(M−CH3CHCH2OH), 化合物(III)の光学純度の測定 化合物(III)20gとD−ショウノウ−10−スルホン酸
2.9gを水10mに加えて、室温で15時間攪拌した後塩化メ
チレン50mlで2回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
してから溶媒を留去する。次にクライゼン蒸留器で蒸留
して2−(R)−1,2−プロパンジオール5gを得た。
2−(R)−1,2−プロパンジオール10mg、MTPA
((R)−α−メトキシ−α−トリフロロメチルフェニ
ル酢酸)100mg、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド)90mg、4−メチルアミノピリジン5mgを塩化メチレ
ン2mlにとかし、室温で15分間攪拌して不溶物を濾別し
た後、濾液を高速液体クロマトグラフィーで分析した。
その結果、得られた化合物(III)は、光学純度99.8%e
eとほぼ光学的に純粋なものであった。
実施例2 2−(R)−1,2−プロパンジオール2g(26.3ミリモ
ル)及びピリジン15mlを100ccのあらかじめ窒素置換を
行った容器に入れ、氷冷下、p−ニトロ安息香酸クロリ
ド4.97g(26.8ミリモル)を加えた。その後室温で10時
間攪拌し、析出個体を濾取した。濾液を減圧下(10mmH
g)、室温で濃縮した後、残留物にトルエン30mlを加え
て加熱(70℃)溶解し、5℃で一夜放置した。析出結晶
を集めて乾燥して3.6gの2−(R)−1−p−ニトロベ
ンゾイルオキシ−2−プロパノール(化合物I−1)を
得た(収率66%)。なお、ここで得た化合物I−1の光
学純度は99.6%であった。
得られた化合物I−1を用いて実施例1−(2)と同
様にして化合物(III)を得た。
実施例3 2−(R)−1,2−プロパンジオール40g(0.526モ
ル)トリエチルアミン53.5g(0.53モル)をあらかじめ
窒素置換を行った容器に入れ、氷冷下、p−ニトロ安息
香酸クロリド102.4g(0.52モル)をテトラヒドロフラン
15mlに溶かして溶液を約7時間かけて滴下した。滴下後
室温で7時間攪拌した後、水200mlとトルエン150mlを加
えて、水層を取り除きトルエン層を減圧下(20mmHg)、
40℃で濃縮して粗生成物126gを得た。これを更にトルエ
ン380mlに加熱下溶解し、実施例2と同様に操作して66g
の化合物I−1を得た(収率66%)。なお、ここで得た
化合物I−1の光学純度は99.6%eeであった。
得られた化合物I−1を用いて実施例1−(2)と同
様にして化合物(III)を得た。
実施例4 2−(R)−1,2−プロパンジオール14.8g(0.2モ
ル)及びトリエチルアミン23g(0.22モル)をトルエン1
50mlに溶解し、氷冷下、(5〜7℃)、p−ブロム安息
香酸クロリド43.1g(0.2モル)のトルエン50mlにとかし
た溶液を5時間で滴下した。更に室温で10時間攪拌した
後、水50mlを加えてから70℃に加熱し、均一溶液とした
後分液を行い、トルエン層を−5℃で一夜放置した。析
出結晶を集め、乾燥して2−(R)−1−p−ブロムベ
ンゾイルオキシ−2−プロパノール(化合物I−2)を
得た(収率71.1%)。1 H−NMR(CDCl3)δppm 1.29(d,3H),4.19(m,2H),4.34(m,1H),7.57〜7.93
(m,4H) なお、この化合物I−2の光学純度は99.1%eeであっ
た。
得られた化合物I−2を用い、実施例1−(2)と同
様にして化合物(III)を得た。
〔発明の効果〕
本発明によれば合成抗菌剤として有用なピリドベンゾ
オキサジン誘導体の合成中間体である光学活性2−(テ
トラヒドロピラン−2−イルオキシ)−1−プロパノー
ル、特にオフロキサシン(S)体の合成中間体である2
−(R)−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−
1−プロパノールを経済的かつ工業的に有利に製造する
ことができる。
フロントページの続き (72)発明者 藤原 敏洋 秋田県秋田市新屋町字砂奴寄1―13 第 一製薬株式会社秋田工場内

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】一般式(I) (式中、Rは置換基を有していてもよいアリール基を示
    す) で表わされる1−アシルオキシ−2−プロパノールの光
    学活性体に3,4−ジヒドロ−2H−ピランを反応させて一
    般式(II) (式中、Rは前記と同じ) で表わされる1−アシルオキシ−2−(テトラヒドロピ
    ラン−2−イルオキシ)プロパンの光学活性体を得、次
    いでこれを加水分解してアシル基を除去することを特徴
    とする式(III) で表わされる2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキ
    シ)−1−プロパノールの光学活性体の製造方法。
  2. 【請求項2】1−アシルオキシ−2−プロパノールの光
    学活性体が、1,2−プロパンジオールの光学活性体に一
    般式(V) RCOX (V) (式中、Rは置換基を有していてもよいアリール基を示
    し、Xはハロゲン原子を示す) で表わされる酸ハライドを反応させて得られるものであ
    る請求項1記載の製造方法。
  3. 【請求項3】一般式(II) (式中、Rは置換基を有していてもよいアリール基を示
    す) で表わされる1−アシルオキシ−2−(テトラヒドロピ
    ラン)−2−イルオキシ)プロパン。
  4. 【請求項4】一般式(I) (式中、Rは置換基を有していてもよいアリール基を示
    す) で表わされる1−アシルオキシ−2−プロパノールの光
    学活性体に3,4−ジヒドロ−2H−ピランを反応させるこ
    とを特徴とする一般式(II) で表わされる1−アシルオキシ−2−(R又はS)−
    (テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロパンの製
    造方法。
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