JP2001122870A - イソクマリン誘導体およびそれらの製造方法 - Google Patents
イソクマリン誘導体およびそれらの製造方法Info
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- JP2001122870A JP2001122870A JP30528499A JP30528499A JP2001122870A JP 2001122870 A JP2001122870 A JP 2001122870A JP 30528499 A JP30528499 A JP 30528499A JP 30528499 A JP30528499 A JP 30528499A JP 2001122870 A JP2001122870 A JP 2001122870A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 イソクマリン−３−イル−酢酸誘導体の合成
中間体およびその製造方法の提供に関する。 【解決手段】 式（Ｉ） 【化１】 式中、ＲはＣ1−Ｃ6アルキル基またはフェニル置換Ｃ1
−Ｃ4アルキルであり、Ｒ 1、Ｒ2およびＲ3は独立して、
水素または水酸基の保護基である、の化合物、ならびに
その製造方法。
中間体およびその製造方法の提供に関する。 【解決手段】 式（Ｉ） 【化１】 式中、ＲはＣ1−Ｃ6アルキル基またはフェニル置換Ｃ1
−Ｃ4アルキルであり、Ｒ 1、Ｒ2およびＲ3は独立して、
水素または水酸基の保護基である、の化合物、ならびに
その製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、イソクマリン誘導
体およびそれらの製造方法に関する。本発明に従うイソ
クマリン誘導体は、興味深い生理活性を示すイソクマリ
ン−３−イル−酢酸誘導体の合成中間体となりうる。
体およびそれらの製造方法に関する。本発明に従うイソ
クマリン誘導体は、興味深い生理活性を示すイソクマリ
ン−３−イル−酢酸誘導体の合成中間体となりうる。
【０００２】
【従来の技術】イソクマリン−３−イル−酢酸誘導体、
例えば、式
例えば、式
【０００３】
【化７】
【０００４】で表される化合物は、免疫調節作用の異常
または血管新生に随伴する疾患の予防および治療に有効
であることが知られている（国際公開ＷＯ９７／４８６
９３）。この国際公開パンフレットによれば、８−ヒド
ロキシ−３−メチル−６−メトキシ−イソクマリンから
数段階を経て製造されている。この製造方法における各
段階は、いずれも良好な収率で進行する点ですぐれた方
法である。
または血管新生に随伴する疾患の予防および治療に有効
であることが知られている（国際公開ＷＯ９７／４８６
９３）。この国際公開パンフレットによれば、８−ヒド
ロキシ−３−メチル−６−メトキシ−イソクマリンから
数段階を経て製造されている。この製造方法における各
段階は、いずれも良好な収率で進行する点ですぐれた方
法である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかし、さらなる効率
のよい別法を手にすることに対する欲求は依然として存
在する。したがって、本発明の目的は、例えば、かよう
な欲求に応えるためのものであって、イソクマリン−３
−イル−酢酸誘導体の製造に有利に使用でき、しかも、
効率よく製造できる合成中間体を提供することにある。
のよい別法を手にすることに対する欲求は依然として存
在する。したがって、本発明の目的は、例えば、かよう
な欲求に応えるためのものであって、イソクマリン−３
−イル−酢酸誘導体の製造に有利に使用でき、しかも、
効率よく製造できる合成中間体を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ここに、
特定の触媒の存在下でのサリチル酸誘導体と一定のアセ
チレンアルコールとを反応させた際に、イソクマリン−
３−イル−エタノール誘導体が好収率で得られ、また、
かようなエタノール誘導体は対応する酢酸誘導体の合成
中間体として適することを見出した。本発明はかような
知見に基づくものである。したがって、本発明によれ
ば、式（Ｉ）
特定の触媒の存在下でのサリチル酸誘導体と一定のアセ
チレンアルコールとを反応させた際に、イソクマリン−
３−イル−エタノール誘導体が好収率で得られ、また、
かようなエタノール誘導体は対応する酢酸誘導体の合成
中間体として適することを見出した。本発明はかような
知見に基づくものである。したがって、本発明によれ
ば、式（Ｉ）
【０００７】
【化８】
【０００８】式中、ＲはＣ1−Ｃ6アルキル基またはフェ
ニル置換Ｃ1−Ｃ4アルキル基を示し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ
3は、相互に独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル
基、場合によりベンゼン環において置換されていてもよ
いベンジル基、ベンズヒドリル基、トリフェニルメチル
（Ｔｒｔ）基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシメチル基、Ｃ1−Ｃ6
アルキル基およびフェニル基からなる群より選ばれる基
３個により置換されたシリル基、テトラヒドロピラニル
基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイル基またはベンゾイル基を示
す、で表されるイソクマリン誘導体が提供される。
ニル置換Ｃ1−Ｃ4アルキル基を示し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ
3は、相互に独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル
基、場合によりベンゼン環において置換されていてもよ
いベンジル基、ベンズヒドリル基、トリフェニルメチル
（Ｔｒｔ）基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシメチル基、Ｃ1−Ｃ6
アルキル基およびフェニル基からなる群より選ばれる基
３個により置換されたシリル基、テトラヒドロピラニル
基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイル基またはベンゾイル基を示
す、で表されるイソクマリン誘導体が提供される。
【０００９】また、本発明によれば、不活性溶媒中、遷
移金属錯体およびルイス酸の存在下で、式（ＩＩ）
移金属錯体およびルイス酸の存在下で、式（ＩＩ）
【００１０】
【化９】
【００１１】（式中、Ｒ1′およびＲ2′は水素原子が除
外されること以外、式（Ｉ）におけるＲ1およびＲ2につ
いて定義したのと同義であり、そしてＴｆはトリフルオ
ロメタンスルホニル基である）で表される化合物を、式
（ＩＩＩ）
外されること以外、式（Ｉ）におけるＲ1およびＲ2につ
いて定義したのと同義であり、そしてＴｆはトリフルオ
ロメタンスルホニル基である）で表される化合物を、式
（ＩＩＩ）
【００１２】
【化１０】
【００１３】（式中、Ｒは式（Ｉ）について定義したの
と同義であり、そしてＲ3′は水素原子が除外されるこ
と以外、式（Ｉ）のＲ3について定義したのと同義であ
る）と反応させ、さらに必要により、Ｒ1′、Ｒ2′およ
びＲ3′を脱離させることによる式（Ｉ）で表されるイ
ソクマリン誘導体の製造方法も提供される。
と同義であり、そしてＲ3′は水素原子が除外されるこ
と以外、式（Ｉ）のＲ3について定義したのと同義であ
る）と反応させ、さらに必要により、Ｒ1′、Ｒ2′およ
びＲ3′を脱離させることによる式（Ｉ）で表されるイ
ソクマリン誘導体の製造方法も提供される。
【００１４】
【発明の好適な態様の説明】本発明の文脈上、包括的に
記載されている基の具体的なものは、以下のとおりであ
る。
記載されている基の具体的なものは、以下のとおりであ
る。
【００１５】「Ｃ1−Ｃ6アルキル」あるいは「Ｃ1−Ｃ6
アルコキシメチル」および「Ｃ2−Ｃ7アルカノイル」に
含まれるＣ1−Ｃ6アルキル部分としては、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。Ｒ、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がアルキル基である場合に特に好ま
しいものとしては、限定されるものでないがメチルを挙
げることができる。Ｃ1−Ｃ6アルコキシメチルにおける
アルキル部分の好ましいものとしては、限定されるもの
でないがメチル、エチルを挙げることができ、したがっ
てＣ1−Ｃ6アルコキシメチルの好ましいものは、メトキ
シメチル、エトキシメチルである。Ｃ2−Ｃ7アルカノイ
ルにおけるアルキル部分の好ましいものとしては、限定
されるものでないが、メチル、エチル、イソプロピル、
ｔｅｒｔ−ブチルを挙げることができ、したがってＣ2
−Ｃ7アルカノイルの好ましいものは、アセチル、プロ
ピオニル、イソブチリル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル
である。
アルコキシメチル」および「Ｃ2−Ｃ7アルカノイル」に
含まれるＣ1−Ｃ6アルキル部分としては、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。Ｒ、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がアルキル基である場合に特に好ま
しいものとしては、限定されるものでないがメチルを挙
げることができる。Ｃ1−Ｃ6アルコキシメチルにおける
アルキル部分の好ましいものとしては、限定されるもの
でないがメチル、エチルを挙げることができ、したがっ
てＣ1−Ｃ6アルコキシメチルの好ましいものは、メトキ
シメチル、エトキシメチルである。Ｃ2−Ｃ7アルカノイ
ルにおけるアルキル部分の好ましいものとしては、限定
されるものでないが、メチル、エチル、イソプロピル、
ｔｅｒｔ−ブチルを挙げることができ、したがってＣ2
−Ｃ7アルカノイルの好ましいものは、アセチル、プロ
ピオニル、イソブチリル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル
である。
【００１６】「場合によりベンゼン環において置換され
ていてもよいベンジル基」としては、ベンジル基、ｐ−
メトキシベンジル、ｏ−メトキシベンジル、３,４−ジ
メトキシベンジル、ｐ−ヨードベンジル、ｐ−ブロモベ
ンジル、ｐ−クロロベンジルを挙げることができる。
ていてもよいベンジル基」としては、ベンジル基、ｐ−
メトキシベンジル、ｏ−メトキシベンジル、３,４−ジ
メトキシベンジル、ｐ−ヨードベンジル、ｐ−ブロモベ
ンジル、ｐ−クロロベンジルを挙げることができる。
【００１７】「Ｃ1−Ｃ6アルキル基およびフェニル基か
らなる群より選ばれる基３個により置換されたシリル
基」は、上記に例示したアルキル基の同一もしくは異な
るものを３個有するか、またはフェニル基を３個有する
か、あるいはかようなアルキル基と２個までのフェニル
基とを組み合わせて有していてもよい。該シリル基の具
体的なものとしては、限定されるものでないが、ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシラン（ＴＢＤＭＳ）、トリエチル
シラン（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン
（ＴＢＤＰＳ）を挙げることができる。
らなる群より選ばれる基３個により置換されたシリル
基」は、上記に例示したアルキル基の同一もしくは異な
るものを３個有するか、またはフェニル基を３個有する
か、あるいはかようなアルキル基と２個までのフェニル
基とを組み合わせて有していてもよい。該シリル基の具
体的なものとしては、限定されるものでないが、ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシラン（ＴＢＤＭＳ）、トリエチル
シラン（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン
（ＴＢＤＰＳ）を挙げることができる。
【００１８】以上のように定義される式（Ｉ）における
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はいかなる組み合わせからなる
ものであってもよいが、次の一覧表に示される組み合わ
せからなるものが好ましい。
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はいかなる組み合わせからなる
ものであってもよいが、次の一覧表に示される組み合わ
せからなるものが好ましい。
【００１９】 化合物番号 R R1 R2 R3 １ CH3 CH3 H H ２ CH3 CH3 CH3 TBDPS ３ CH3 CH3 TBDMS TBDPS ４ CH3 CH3 H Trt ５ CH3 CH3 TBDMS H ６ CH3 CH3 TBDMS Ac 例えば、上記一覧表に示している化合物１は、適当な酸
化反応に供することにより、上述の国際公開ＷＯ９７／
４８６９３に記載されているイソクマリン−３−イル−
酢酸誘導体を高収率で得ることができる。また、化合物
１以外の化合物２を初めとするその他の本発明に従う化
合物は、Ｒ3が水素原子である場合は、化合物１と同様
に酸化反応に供する合成中間体として、また、Ｒ3が水
素原子以外の場合には、化合物１に対応する合成中間体
のさらなる合成前駆体として有用である。Ｒ3が水素原
子以外の基（水酸基の保護基に相当する）の場合には、
必要に応じて、それらの基を脱保護した後、あるいは直
接酸化反応に供してイソクマリン−３−イル−酢酸誘導
体に転化できる。
化反応に供することにより、上述の国際公開ＷＯ９７／
４８６９３に記載されているイソクマリン−３−イル−
酢酸誘導体を高収率で得ることができる。また、化合物
１以外の化合物２を初めとするその他の本発明に従う化
合物は、Ｒ3が水素原子である場合は、化合物１と同様
に酸化反応に供する合成中間体として、また、Ｒ3が水
素原子以外の場合には、化合物１に対応する合成中間体
のさらなる合成前駆体として有用である。Ｒ3が水素原
子以外の基（水酸基の保護基に相当する）の場合には、
必要に応じて、それらの基を脱保護した後、あるいは直
接酸化反応に供してイソクマリン−３−イル−酢酸誘導
体に転化できる。
【００２０】式（Ｉ）の化合物は、イソクマリン骨格の
３位に結合する式
３位に結合する式
【００２１】
【化１１】
【００２２】の基に少なくとも１個の不斉炭素を有す
る。したがって、式（Ｉ）の化合物は、ラセミ体とし
て、またはそれらの特定の立体異性体としても提供でき
る。このような特定の立体異性体は、後述する製造方法
における原料アセチレンアルコールとして、特定の立体
異性体を使用するか、あるいはラセミ体として得られる
式（Ｉ）の化合物を当業者に周知の光学分割（例えば酵
素触媒法、優先晶析法、光学異性体分離カラムを用いる
方法）に供することにより得ることができる。
る。したがって、式（Ｉ）の化合物は、ラセミ体とし
て、またはそれらの特定の立体異性体としても提供でき
る。このような特定の立体異性体は、後述する製造方法
における原料アセチレンアルコールとして、特定の立体
異性体を使用するか、あるいはラセミ体として得られる
式（Ｉ）の化合物を当業者に周知の光学分割（例えば酵
素触媒法、優先晶析法、光学異性体分離カラムを用いる
方法）に供することにより得ることができる。
【００２３】式（Ｉ）の化合物は、本発明のもう一つの
態様である、以下の反応スキームに従う製造方法により
有利に製造することができる。
態様である、以下の反応スキームに従う製造方法により
有利に製造することができる。
【００２４】反応スキームＡ：
【００２５】
【化１２】
【００２６】（上記各式におけるＲ1′、Ｒ2′およびＲ
3′は、水素原子が除外されること以外、式（Ｉ）にお
けるＲ1、Ｒ2およびＲ3について定義したのと同義であ
り、Ｔｆは、トリフルオロメタンスルホニル基であ
る。） 式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応
は、不活性溶媒中、遷移金属錯体およびルイス酸の存在
下で行われる。不活性溶媒としては、式（Ｉ−ａ）の化
合物を生成する反応の進行を妨げない有機溶媒であれば
どのような種類に属するものであっても使用できる。し
かし、好ましくは、非プロトン性溶媒、例えば、ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（Ｄ
ＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびアセトニ
トリルを使用できる。
3′は、水素原子が除外されること以外、式（Ｉ）にお
けるＲ1、Ｒ2およびＲ3について定義したのと同義であ
り、Ｔｆは、トリフルオロメタンスルホニル基であ
る。） 式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応
は、不活性溶媒中、遷移金属錯体およびルイス酸の存在
下で行われる。不活性溶媒としては、式（Ｉ−ａ）の化
合物を生成する反応の進行を妨げない有機溶媒であれば
どのような種類に属するものであっても使用できる。し
かし、好ましくは、非プロトン性溶媒、例えば、ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（Ｄ
ＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびアセトニ
トリルを使用できる。
【００２７】遷移金属錯体としては、Ｚｎ、Ｎｉ、Ｃ
ｏ、Ｆｅ、Ｍｏ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｒｕ、Ｒｅ、Ｐｄ
等の金属と、配位子としての、ハロゲン原子（例えば、
ヨウ素、臭素、塩基）、三価の燐化合物、π−アリール
基、アミン、ニトリル、オレフィン、水素または一酸化
炭素とから形成される錯体を具体的なものとして挙げる
ことができる。これらの錯体を形成する遷移金属は、酸
化数が０のものから、それぞれ相当する最高位酸化数の
ものであることができる。好ましい錯体としては、テト
ラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）
を挙げることができる。使用できるルイス酸としては、
限定されるものでないが、塩化亜鉛、ヨウ化銅（Ｉ）を
挙げることができる。
ｏ、Ｆｅ、Ｍｏ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｒｕ、Ｒｅ、Ｐｄ
等の金属と、配位子としての、ハロゲン原子（例えば、
ヨウ素、臭素、塩基）、三価の燐化合物、π−アリール
基、アミン、ニトリル、オレフィン、水素または一酸化
炭素とから形成される錯体を具体的なものとして挙げる
ことができる。これらの錯体を形成する遷移金属は、酸
化数が０のものから、それぞれ相当する最高位酸化数の
ものであることができる。好ましい錯体としては、テト
ラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）
を挙げることができる。使用できるルイス酸としては、
限定されるものでないが、塩化亜鉛、ヨウ化銅（Ｉ）を
挙げることができる。
【００２８】また、上記反応は、有機塩基、例えば、ト
リエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミ
ン（ＤＩＰＥＡ）、１,８−ジアザビシクロ［５,４,
０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１,５−ジアザビ
シクロ［４,３,０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、テトラ
メチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤ）、ピリジン、４−
（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）などを加えて
行うことができる。
リエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミ
ン（ＤＩＰＥＡ）、１,８−ジアザビシクロ［５,４,
０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１,５−ジアザビ
シクロ［４,３,０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、テトラ
メチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤ）、ピリジン、４−
（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）などを加えて
行うことができる。
【００２９】上記反応において、式（ＩＩ）の化合物と
式（ＩＩＩ）の化合物の使用割合は、モル当量比で１：
５〜５：１であることができるが、１：１.５〜１.５：
１となるように設定するのが好ましい。これらの、式
（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される反応体化合物に
対する不活性溶媒の使用量は、反応体化合物を実質的に
溶解しうる濃度となる量であればよく、特に限定されな
いが、当業者は後述の実施例を参照に小実験を行うこと
によって、使用する最適量を容易に決定することができ
るであろう。
式（ＩＩＩ）の化合物の使用割合は、モル当量比で１：
５〜５：１であることができるが、１：１.５〜１.５：
１となるように設定するのが好ましい。これらの、式
（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される反応体化合物に
対する不活性溶媒の使用量は、反応体化合物を実質的に
溶解しうる濃度となる量であればよく、特に限定されな
いが、当業者は後述の実施例を参照に小実験を行うこと
によって、使用する最適量を容易に決定することができ
るであろう。
【００３０】また、錯体触媒／ルイス酸、場合により有
機塩基の使用量も、使用する化合物の種類によって最適
量が変動するので臨界的でないが、上記溶媒量と同様に
最適量を決定すればよい。反応は、通常、０℃〜１００
℃の温度で、約２０時間、行うことによって反応を完結
することができる。反応の完結は、薄層クロマトグラフ
ィー（ＴＬＣ）等を用いて反応の経過を追跡することに
より確認することができる。
機塩基の使用量も、使用する化合物の種類によって最適
量が変動するので臨界的でないが、上記溶媒量と同様に
最適量を決定すればよい。反応は、通常、０℃〜１００
℃の温度で、約２０時間、行うことによって反応を完結
することができる。反応の完結は、薄層クロマトグラフ
ィー（ＴＬＣ）等を用いて反応の経過を追跡することに
より確認することができる。
【００３１】こうして得られる式（Ｉ−ａ）の化合物
は、必要により、水酸基の保護基（Ｒ 1′、Ｒ2′および
Ｒ3′、特にＲ2′およびＲ3′）を脱離するための反応
に供して、式（Ｉ−ｂ）の化合物に転化することができ
る。脱離反応に先立って、式（Ｉ−ａ）の化合物をそれ
を含む反応混合物から分離することが好ましい。かよう
な分離は、有機溶媒抽出、当該技術分野で常用されてい
る各種クロマトグラフィーにより得ることができる。脱
離反応は、三臭化ボラン、塩化アルミニウム、四塩化チ
タンのようなルイス酸を用いることにより効率よく行う
ことができる。また、塩化マグネシウムとヨウ化カリウ
ムとの組合せ、あるいはヨウ化カリウム単独を用いるこ
ともできる。
は、必要により、水酸基の保護基（Ｒ 1′、Ｒ2′および
Ｒ3′、特にＲ2′およびＲ3′）を脱離するための反応
に供して、式（Ｉ−ｂ）の化合物に転化することができ
る。脱離反応に先立って、式（Ｉ−ａ）の化合物をそれ
を含む反応混合物から分離することが好ましい。かよう
な分離は、有機溶媒抽出、当該技術分野で常用されてい
る各種クロマトグラフィーにより得ることができる。脱
離反応は、三臭化ボラン、塩化アルミニウム、四塩化チ
タンのようなルイス酸を用いることにより効率よく行う
ことができる。また、塩化マグネシウムとヨウ化カリウ
ムとの組合せ、あるいはヨウ化カリウム単独を用いるこ
ともできる。
【００３２】上記で得られる式（Ｉ−ｂ）で表される化
合物は、下記反応スキームに従って、対応するイソクマ
リン−３−イル−酢酸誘導体まで酸化することができ
る。こうして得られるイソクマリン−３−イル−酢酸誘
導体は、それぞれ国際公開ＷＯ９７／４８６９３に記載
される化合物を初めとし、免疫調節作用の異常または血
管新生に随伴する疾患の予防および治療に有用である、 反応スキームＢ：
合物は、下記反応スキームに従って、対応するイソクマ
リン−３−イル−酢酸誘導体まで酸化することができ
る。こうして得られるイソクマリン−３−イル−酢酸誘
導体は、それぞれ国際公開ＷＯ９７／４８６９３に記載
される化合物を初めとし、免疫調節作用の異常または血
管新生に随伴する疾患の予防および治療に有用である、 反応スキームＢ：
【００３３】
【化１３】
【００３４】上記反応で使用することのできる不活性溶
媒としては、アセトン、ジクロロメタン、アセトニトリ
ル、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、水等の目的とする
酸化反応に悪影響を及ぼさない溶媒を挙げることができ
る。酸化条件は、イソクマリン骨核を分解することな
く、第一級アルコール（メチロール）をカルボキシル基
に転化できるものであれば、いずれの様式に属するもの
であってもよい。通常、ジョーンズ（Jones）酸化、Ｐ
ＤＣ（ピリジニウムジクロメート）酸化等によることが
できるが、ジョーンズ酸化が好ましい。
媒としては、アセトン、ジクロロメタン、アセトニトリ
ル、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、水等の目的とする
酸化反応に悪影響を及ぼさない溶媒を挙げることができ
る。酸化条件は、イソクマリン骨核を分解することな
く、第一級アルコール（メチロール）をカルボキシル基
に転化できるものであれば、いずれの様式に属するもの
であってもよい。通常、ジョーンズ（Jones）酸化、Ｐ
ＤＣ（ピリジニウムジクロメート）酸化等によることが
できるが、ジョーンズ酸化が好ましい。
【００３５】上記反応スキームＡで使用する出発原料、
式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物は、そ
れ自体公知であるか、あるいは公知化合物の製造方法ま
たは後述の参考例に準じて製造することができる。
式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物は、そ
れ自体公知であるか、あるいは公知化合物の製造方法ま
たは後述の参考例に準じて製造することができる。
【００３６】
【実施例】以下、具体例を挙げて本発明をさらに説明す
る。 実施例１：式（Ｉ−ａ）の化合物３の製造
る。 実施例１：式（Ｉ−ａ）の化合物３の製造
【００３７】
【化１４】
【００３８】カルボン酸１（２４ｍｇ、０.０７４ｍｍ
ｏｌ）を乾燥ＤＭＦ １ｍｌに溶解させた。トリエチル
アミン４０ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフ
ェニルホスフィンパラジウム（０）１２.８ｍｇ（１５
ｍｏｌ％）、アセチレン２（３０ｍｇ、０.０９２ｍｍ
ｏｌ）、塩化亜鉛（エーテル溶液）０.１ｍｌ（０.１ｍ
ｍｏｌ）を氷冷下で加えた。全てを混合した後、反応を
１００℃に昇温した。同温で２０時間撹拌した。反応を
室温に戻しジエチルエーテル２０ｍｌで希釈した。０.
１ｍｏｌ／ｌ 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄
後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過濃縮
後、調製ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１×２）
で分離精製し目的物を１１.６ｍｇ（３１％）得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ０.９９（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂ
ｕ）、１.２５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3）、
２.７８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.８０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ
ａＨ）、３.８５（ｍ，１Ｈ，ＣＨｂＨ）、３.８９
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、３.９７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、
６.１４（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ）、６.３０（ｄ，Ｊ＝２.
４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、６.４３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，
１Ｈ，Ａｒ）、７.３５（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、７.５８
（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，４Ｈ，Ａｒ） ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ) ５０２（Ｍ＋）、５０３（Ｍ＋
１）、５２５(Ｍ＋Ｎａ) 実施例２：式（Ｉ−ｂ）の化合物４の製造
ｏｌ）を乾燥ＤＭＦ １ｍｌに溶解させた。トリエチル
アミン４０ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフ
ェニルホスフィンパラジウム（０）１２.８ｍｇ（１５
ｍｏｌ％）、アセチレン２（３０ｍｇ、０.０９２ｍｍ
ｏｌ）、塩化亜鉛（エーテル溶液）０.１ｍｌ（０.１ｍ
ｍｏｌ）を氷冷下で加えた。全てを混合した後、反応を
１００℃に昇温した。同温で２０時間撹拌した。反応を
室温に戻しジエチルエーテル２０ｍｌで希釈した。０.
１ｍｏｌ／ｌ 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄
後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過濃縮
後、調製ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１×２）
で分離精製し目的物を１１.６ｍｇ（３１％）得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ０.９９（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂ
ｕ）、１.２５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3）、
２.７８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.８０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ
ａＨ）、３.８５（ｍ，１Ｈ，ＣＨｂＨ）、３.８９
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、３.９７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、
６.１４（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ）、６.３０（ｄ，Ｊ＝２.
４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、６.４３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，
１Ｈ，Ａｒ）、７.３５（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、７.５８
（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，４Ｈ，Ａｒ） ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ) ５０２（Ｍ＋）、５０３（Ｍ＋
１）、５２５(Ｍ＋Ｎａ) 実施例２：式（Ｉ−ｂ）の化合物４の製造
【００３９】
【化１５】
【００４０】パラジウム触媒反応で得られた化合物３
（５００ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０
ｍＬに溶解し、１０ｍｏｌ／Ｌ三臭化ボロン（ジクロロ
メタン溶液）を１０ｍＬ加えて氷冷下で３０分撹拌し
た。反応液を酢酸エチル１００ｍＬに希釈し、水、飽和
食塩水にて洗浄した。芒硝にて脱水乾燥後、減圧下に溶
媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１−４／１）で分
離精製し、目的物を２０１ｍｇ（８０.３％）得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ１.２７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，
３Ｈ，ＣＨ3）、２.０４（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、２.８
０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.７９（ｂｒ，１Ｈ，ＣＨａ
Ｈ）、３.８８（ｂｒ，１Ｈ，ＣＨｂＨ）、３.９８
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、６.１８（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ）、
６.３３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、６.４０（ｓ，１Ｈ，Ａ
ｒ）、１０.８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ） 実施例３：式（ＩＶ）の化合物５の製造
（５００ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０
ｍＬに溶解し、１０ｍｏｌ／Ｌ三臭化ボロン（ジクロロ
メタン溶液）を１０ｍＬ加えて氷冷下で３０分撹拌し
た。反応液を酢酸エチル１００ｍＬに希釈し、水、飽和
食塩水にて洗浄した。芒硝にて脱水乾燥後、減圧下に溶
媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１−４／１）で分
離精製し、目的物を２０１ｍｇ（８０.３％）得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ１.２７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，
３Ｈ，ＣＨ3）、２.０４（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、２.８
０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.７９（ｂｒ，１Ｈ，ＣＨａ
Ｈ）、３.８８（ｂｒ，１Ｈ，ＣＨｂＨ）、３.９８
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、６.１８（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ）、
６.３３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、６.４０（ｓ，１Ｈ，Ａ
ｒ）、１０.８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ） 実施例３：式（ＩＶ）の化合物５の製造
【００４１】
【化１６】
【００４２】上で得た脱保護体４（１００ｍｇ、０.４
ｍｍｏｌ）をアセトン３ｍｌに溶解した。氷冷下で Jon
es 試薬０.４ｍｌを加え、同温で２０分撹拌した。反応
溶液に精製水１５ｍｌを加え酢酸エチルで抽出（２５ｍ
ｌ×３）した。水層は酢酸エチルで抽出（２５ｍｌ）
し、これら有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。硫
酸ナトリウムで乾燥後残渣をＬＨ−２０カラムクロマト
グラフィー（メタノール）にて分離精製し白色粉末の目
的物を９２ｍｇ（８７.１％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ１０.９９（１Ｈ，ｓ，−ＯＨ）、δ６.５０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，Ａｒ）、δ６.３８（１Ｈ，重複，
Ａｒ）、δ６.３８（１Ｈ，ｓ，＝ＣＨ）、δ３.８７
（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3）、δ３.６４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７.３Ｈｚ，−ＣＨ(ＣＨ3)−）、δ１.５７（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，−ＣＨ(ＣＨ 3)−） 実施例４：光学活性体の製造
ｍｍｏｌ）をアセトン３ｍｌに溶解した。氷冷下で Jon
es 試薬０.４ｍｌを加え、同温で２０分撹拌した。反応
溶液に精製水１５ｍｌを加え酢酸エチルで抽出（２５ｍ
ｌ×３）した。水層は酢酸エチルで抽出（２５ｍｌ）
し、これら有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。硫
酸ナトリウムで乾燥後残渣をＬＨ−２０カラムクロマト
グラフィー（メタノール）にて分離精製し白色粉末の目
的物を９２ｍｇ（８７.１％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ１０.９９（１Ｈ，ｓ，−ＯＨ）、δ６.５０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，Ａｒ）、δ６.３８（１Ｈ，重複，
Ａｒ）、δ６.３８（１Ｈ，ｓ，＝ＣＨ）、δ３.８７
（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3）、δ３.６４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７.３Ｈｚ，−ＣＨ(ＣＨ3)−）、δ１.５７（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，−ＣＨ(ＣＨ 3)−） 実施例４：光学活性体の製造
【００４３】
【化１７】
【００４４】実施例１のアセチレン２に代えて上記２′
で示されるアセチレンを使用したこと以外、実施例１、
実施例２、次いで実施例３に記載の処理を行い、白色粉
末の目的化合物５′を得た。 ［α］20 D＝２９.０°（ｃ＝０.５，メタノール） １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ１０.９９（１Ｈ，ｓ，−ＯＨ）、δ６.５０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，Ａｒ）、δ６.３８（１Ｈ，重複，
Ａｒ）、δ６.３８（１Ｈ，ｓ，＝ＣＨ）、δ３.８７
（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3）、δ３.６４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７.３Ｈｚ，−ＣＨ(ＣＨ3)−）、δ１.５７（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，−ＣＨ(ＣＨ 3)−） 実施例５：式（Ｉ−ａ）の化合物３の製造（別法）
で示されるアセチレンを使用したこと以外、実施例１、
実施例２、次いで実施例３に記載の処理を行い、白色粉
末の目的化合物５′を得た。 ［α］20 D＝２９.０°（ｃ＝０.５，メタノール） １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ１０.９９（１Ｈ，ｓ，−ＯＨ）、δ６.５０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，Ａｒ）、δ６.３８（１Ｈ，重複，
Ａｒ）、δ６.３８（１Ｈ，ｓ，＝ＣＨ）、δ３.８７
（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3）、δ３.６４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７.３Ｈｚ，−ＣＨ(ＣＨ3)−）、δ１.５７（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，−ＣＨ(ＣＨ 3)−） 実施例５：式（Ｉ−ａ）の化合物３の製造（別法）
【００４５】
【化１８】
【００４６】４−ｔ−ブチルジフェニルシロキシ−３−
メチル−１−ブチン１１３ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）を
乾燥ＤＭＦ４ｍｌに溶解させた後０℃に冷却した。トリ
エチルアミン２０２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を加え３０分撹
拌した。メチル ２,４−ジメチル−６−（（（トリフ
ルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンゾエート１０
３ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）１７ｍｇ（０.０１５ｍ
ｍｏｌ）、ヨウ化第一銅１.４ｍｇ（０.００７５ｍｍｏ
ｌ）を加えた。室温で３０分撹拌した後６０℃で２時間
撹拌した。反応溶液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液４ｍｌをゆっくり加える。エーテル１０ｍｌ
を加えて分液操作を行った。有機層をさらに飽和食塩水
で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾
過濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル＝９／１）で分離精製を行い無色粘性
液体の化合物Ａを１４７ｍｇ（９４.８％）得た。
メチル−１−ブチン１１３ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）を
乾燥ＤＭＦ４ｍｌに溶解させた後０℃に冷却した。トリ
エチルアミン２０２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を加え３０分撹
拌した。メチル ２,４−ジメチル−６−（（（トリフ
ルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンゾエート１０
３ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）１７ｍｇ（０.０１５ｍ
ｍｏｌ）、ヨウ化第一銅１.４ｍｇ（０.００７５ｍｍｏ
ｌ）を加えた。室温で３０分撹拌した後６０℃で２時間
撹拌した。反応溶液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液４ｍｌをゆっくり加える。エーテル１０ｍｌ
を加えて分液操作を行った。有機層をさらに飽和食塩水
で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾
過濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル＝９／１）で分離精製を行い無色粘性
液体の化合物Ａを１４７ｍｇ（９４.８％）得た。
【００４７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ１.０７（ｓ，９
Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１.２８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ，
ＣＨ3）、２.８５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.５７（ｄ
ｄ，Ｊ＝８.０＆９.５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨａ）、３.７４
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、３.７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、
３.７６（重複，１Ｈ，ＣＨｂ）、３.８０（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ3）、６.３９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ，Ａ
ｒ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、
７.３８（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、７.６８（ｍ，４Ｈ，Ａ
ｒ） １２０ｍｇの化合物Ａ（０.２３ｍｍｏｌ）にメ
タノール２ｍｌを加えた。２ｍｏｌ／１ＮａＯＨ ２ｍ
ｌを加え４時間還流した。反応溶液にエーテル１０ｍｌ
を加えた。これに飽和重曹水を１０ｍｌ加えて抽出し
た。得られた水層に１ｍｏｌ／１ＨＣｌを加えｐＨ＝２
とした。ジクロロメタン１５ｍｌで３回抽出し、得られ
た有機層を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過濃
縮後得られた残差をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で分離精製
し、淡黄色粘性液体の化合物Ｂ ４４ｍｇ（７２.３％）
を得た。
Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１.２８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ，
ＣＨ3）、２.８５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.５７（ｄ
ｄ，Ｊ＝８.０＆９.５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨａ）、３.７４
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、３.７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、
３.７６（重複，１Ｈ，ＣＨｂ）、３.８０（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ3）、６.３９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ，Ａ
ｒ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、
７.３８（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、７.６８（ｍ，４Ｈ，Ａ
ｒ） １２０ｍｇの化合物Ａ（０.２３ｍｍｏｌ）にメ
タノール２ｍｌを加えた。２ｍｏｌ／１ＮａＯＨ ２ｍ
ｌを加え４時間還流した。反応溶液にエーテル１０ｍｌ
を加えた。これに飽和重曹水を１０ｍｌ加えて抽出し
た。得られた水層に１ｍｏｌ／１ＨＣｌを加えｐＨ＝２
とした。ジクロロメタン１５ｍｌで３回抽出し、得られ
た有機層を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過濃
縮後得られた残差をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で分離精製
し、淡黄色粘性液体の化合物Ｂ ４４ｍｇ（７２.３％）
を得た。
【００４８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ１.２３（ｄ，Ｊ
＝６.９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3）、２.９３（ｍ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ）、３.６０（ｄｄ，Ｊ＝８.０＆１０.６Ｈｚ，１
Ｈ，ＣＨａ）、３.７６（ｄｄ，Ｊ＝４.４＆１０.６Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＣＨｂ）、３.８５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、
３.９６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、６.４７（ｄ，Ｊ＝２.３
Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、６.６８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１
Ｈ，Ａｒ） 化合物Ｂ ２００ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）に乾燥ＤＭＦ
１ｍｌを加えた。トリエチルアミン１５２ｍｇ（１.５
ｍｍｏｌ）と塩化亜鉛１０２ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）
を加えた。室温で６時間室温で撹拌した後飽和食塩水を
５ｍｌ加えた。次いでエーテル１０ｍｌを加えて抽出し
た（４回）。水層はさらに酢酸エチルで３回抽出した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後ろ過濃縮し得ら
れた残渣をＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１−１
／１−０／１）で分離精製し化合物Ｃを１５ｍｇ（７.
６％）得た。 式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物それぞ
れについての出発原料の製造例： 例１：
＝６.９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3）、２.９３（ｍ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ）、３.６０（ｄｄ，Ｊ＝８.０＆１０.６Ｈｚ，１
Ｈ，ＣＨａ）、３.７６（ｄｄ，Ｊ＝４.４＆１０.６Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＣＨｂ）、３.８５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、
３.９６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、６.４７（ｄ，Ｊ＝２.３
Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、６.６８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１
Ｈ，Ａｒ） 化合物Ｂ ２００ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）に乾燥ＤＭＦ
１ｍｌを加えた。トリエチルアミン１５２ｍｇ（１.５
ｍｍｏｌ）と塩化亜鉛１０２ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）
を加えた。室温で６時間室温で撹拌した後飽和食塩水を
５ｍｌ加えた。次いでエーテル１０ｍｌを加えて抽出し
た（４回）。水層はさらに酢酸エチルで３回抽出した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後ろ過濃縮し得ら
れた残渣をＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１−１
／１−０／１）で分離精製し化合物Ｃを１５ｍｇ（７.
６％）得た。 式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物それぞ
れについての出発原料の製造例： 例１：
【００４９】
【化１９】
【００５０】３,５−ジメトキシフェノール７７０ｍｇ
（５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム７６０ｍｇ（５.５ｍｍ
ｏｌ）を乾燥ＤＭＦ１０ｍｌに溶解させた。室温下でベ
ンジルブロミド８５５ｍｇを加えた。室温下で一夜撹拌
した。反応溶液をセライトを敷いたグラスフィルターで
濾過しこれを減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／
１）にて分離精製を行い、無色液体の化合物（２−２）
を１.１４ｇ（９２％）得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ３.７６（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3×
２）、５.０１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、６.１０（ｄ，Ｊ
＝２.２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、６.１７（ｄ，Ｊ＝２.２
Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ）、７.３８（ｍ，５Ｈ，Ａｒ） 例２：
（５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム７６０ｍｇ（５.５ｍｍ
ｏｌ）を乾燥ＤＭＦ１０ｍｌに溶解させた。室温下でベ
ンジルブロミド８５５ｍｇを加えた。室温下で一夜撹拌
した。反応溶液をセライトを敷いたグラスフィルターで
濾過しこれを減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／
１）にて分離精製を行い、無色液体の化合物（２−２）
を１.１４ｇ（９２％）得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ３.７６（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3×
２）、５.０１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、６.１０（ｄ，Ｊ
＝２.２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、６.１７（ｄ，Ｊ＝２.２
Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ）、７.３８（ｍ，５Ｈ，Ａｒ） 例２：
【００５１】
【化２０】
【００５２】乾燥ＤＭＦ４ｍｌに化合物（２−２）を４
８９ｍｇ（２ｍｍｏｌ）溶かし氷冷した。これにオキシ
塩化燐０.２ｍｌを加え、後室温下で撹拌した。原料が
消失したところで反応溶液を氷水５ｍｌ中にあけ１０分
撹拌した。撹拌後これを一夜静置した。生じた白色結晶
を桐山ロートで濾過し、結晶を精製水２ｍｌで洗浄し
た。減圧下乾燥させ目的のアルデヒド（２−３）を得
た。なお、本品はこれ以上精製を行わず次の反応に使用
した。
８９ｍｇ（２ｍｍｏｌ）溶かし氷冷した。これにオキシ
塩化燐０.２ｍｌを加え、後室温下で撹拌した。原料が
消失したところで反応溶液を氷水５ｍｌ中にあけ１０分
撹拌した。撹拌後これを一夜静置した。生じた白色結晶
を桐山ロートで濾過し、結晶を精製水２ｍｌで洗浄し
た。減圧下乾燥させ目的のアルデヒド（２−３）を得
た。なお、本品はこれ以上精製を行わず次の反応に使用
した。
【００５３】上で得たアルデヒドをＴＨＦ５ｍｌに溶解
させ次いで１０％Ｐｄ−Ｃ２０ｍｇを加えた。これを水
素気流中下一夜撹拌した。反応溶液を濾過した後濃縮し
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝９／１−８／１）にて分離精製を行い淡
黄色粉体の化合物（２−４）を１７２ｍｇ（４７％）得
た。 化合物（２−３）： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ３.８４（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3）、３.８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、５.１６（ｓ，２
Ｈ，ＣＨ2）、６.０９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ，Ａ
ｒ）、６.０４（ｓ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、
７.３９（ｍ，５Ｈ，Ａｒ）、１０.４５（ｓ，１Ｈ，Ｃ
ＨＯ） 化合物（２−４）： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ３.８３（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3）、３.８５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、５.９０（ｄ，Ｊ
＝２.２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、６.０１（ｄ，Ｊ＝２.２
Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、１０.０９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ
Ｏ）、１２.５２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨＯ） 例３：
させ次いで１０％Ｐｄ−Ｃ２０ｍｇを加えた。これを水
素気流中下一夜撹拌した。反応溶液を濾過した後濃縮し
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝９／１−８／１）にて分離精製を行い淡
黄色粉体の化合物（２−４）を１７２ｍｇ（４７％）得
た。 化合物（２−３）： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ３.８４（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3）、３.８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、５.１６（ｓ，２
Ｈ，ＣＨ2）、６.０９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ，Ａ
ｒ）、６.０４（ｓ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、
７.３９（ｍ，５Ｈ，Ａｒ）、１０.４５（ｓ，１Ｈ，Ｃ
ＨＯ） 化合物（２−４）： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ３.８３（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3）、３.８５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、５.９０（ｄ，Ｊ
＝２.２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、６.０１（ｄ，Ｊ＝２.２
Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、１０.０９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ
Ｏ）、１２.５２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨＯ） 例３：
【００５４】
【化２１】
【００５５】乾燥ジクロロメタン３ｍｌに化合物（２−
４）を１８２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ １８３ｍ
ｇ（１.５ｍｍｏｌ）を溶解させ氷冷した。乾燥ジクロ
ロメタン１ｍｌに溶解させたトリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物３３９ｍｇを滴下した。滴下後同温で１.５
時間撹拌した。反応溶液を飽和食塩水で洗浄後有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３
／２）で分離精製を行い白色粉体の化合物（２−５）１
６５ｍｇ（５３％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ３.８９（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3）、３.９５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、６.４９（ｓ，１
Ｈ，Ａｒ）、６.５０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、１０.３１
（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ） 例４：
４）を１８２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ １８３ｍ
ｇ（１.５ｍｍｏｌ）を溶解させ氷冷した。乾燥ジクロ
ロメタン１ｍｌに溶解させたトリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物３３９ｍｇを滴下した。滴下後同温で１.５
時間撹拌した。反応溶液を飽和食塩水で洗浄後有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３
／２）で分離精製を行い白色粉体の化合物（２−５）１
６５ｍｇ（５３％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ３.８９（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3）、３.９５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、６.４９（ｓ，１
Ｈ，Ａｒ）、６.５０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、１０.３１
（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ） 例４：
【００５６】
【化２２】
【００５７】アセトン２ｍｌに化合物（２−５）を１５
７ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）溶解させた。これに２−メチ
ル−２−ブテン０.１５ｍｌを加えた。亜鉛塩素ナトリ
ウム３６２ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を含む水溶液２ｍｌを加
える。燐酸二水素ナトリウム二水和物６２４ｍｇ（４ｍ
ｍｏｌ）を結晶のまま加える。反応溶液はしだいに黄緑
のかゆ状液体へと変化した。室温で３０分撹拌した後、
氷冷下で１Ｎ ＨＣｌ水を滴下しｐＨを２とした。この
時白色の微細な結晶が生じた。結晶は桐山ロートにて濾
取し、濾液はジクロロメタンで抽出（２０ｍｌ×３）し
濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解させ、次いで
５％重曹水で抽出する。水槽に室温下で１Ｎ ＨＣｌ水
をゆっくり加えていくと先に同様に微細な白色結晶が生
じた。これを桐山ロートで濾取した。両方の結晶を合わ
せて最終的にカルボン酸（ＩＩ−ａ）を１４９ｍｇ（９
０％）得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ３.８８（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3）、３.９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、６.５０（ｄ，Ｊ
＝２.２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝２.２
Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ３３０（Ｍ＋）、３３１（Ｍ
＋１） 例５：
７ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）溶解させた。これに２−メチ
ル−２−ブテン０.１５ｍｌを加えた。亜鉛塩素ナトリ
ウム３６２ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を含む水溶液２ｍｌを加
える。燐酸二水素ナトリウム二水和物６２４ｍｇ（４ｍ
ｍｏｌ）を結晶のまま加える。反応溶液はしだいに黄緑
のかゆ状液体へと変化した。室温で３０分撹拌した後、
氷冷下で１Ｎ ＨＣｌ水を滴下しｐＨを２とした。この
時白色の微細な結晶が生じた。結晶は桐山ロートにて濾
取し、濾液はジクロロメタンで抽出（２０ｍｌ×３）し
濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解させ、次いで
５％重曹水で抽出する。水槽に室温下で１Ｎ ＨＣｌ水
をゆっくり加えていくと先に同様に微細な白色結晶が生
じた。これを桐山ロートで濾取した。両方の結晶を合わ
せて最終的にカルボン酸（ＩＩ−ａ）を１４９ｍｇ（９
０％）得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ３.８８（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3）、３.９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、６.５０（ｄ，Ｊ
＝２.２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝２.２
Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ３３０（Ｍ＋）、３３１（Ｍ
＋１） 例５：
【００５８】
【化２３】
【００５９】２−メチル−１,３−プロパンジオール４
５０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ ５０５ｍｇ（５ｍｍ
ｏｌ）を乾燥ジクロロメタン１０ｍｌに溶解させた。氷
冷下でＴＢＤＰＳ−Ｃｌ １３７０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）
の乾燥ジクロロメタン５ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了
後反応溶液を室温で３時間撹拌した。反応溶液をジクロ
ロメタン３０ｍｌで希釈した後精製水で洗浄した。飽和
食塩水で有機層を洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥濾過濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル＝９／１）で精製し無色粘性液体の
化合物（３−２）を１.２３ｇ（７５％）得た。ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3） δ０.８３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３
Ｈ，ＣＨ3）、１.０５（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、２.０
０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.６７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2×
２）、７.４１（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、７.６８（ｍ，４
Ｈ，Ａｒ） 例６：
５０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ ５０５ｍｇ（５ｍｍ
ｏｌ）を乾燥ジクロロメタン１０ｍｌに溶解させた。氷
冷下でＴＢＤＰＳ−Ｃｌ １３７０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）
の乾燥ジクロロメタン５ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了
後反応溶液を室温で３時間撹拌した。反応溶液をジクロ
ロメタン３０ｍｌで希釈した後精製水で洗浄した。飽和
食塩水で有機層を洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥濾過濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル＝９／１）で精製し無色粘性液体の
化合物（３−２）を１.２３ｇ（７５％）得た。ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3） δ０.８３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３
Ｈ，ＣＨ3）、１.０５（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、２.０
０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.６７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2×
２）、７.４１（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、７.６８（ｍ，４
Ｈ，Ａｒ） 例６：
【００６０】
【化２４】
【００６１】室温下で３−ｔ−ブチルジフェニルシリル
オキシ−２−メチル−プロパノール１６４ｍｇ（０.５
ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ ２ｍｌに溶かした。次にＴ
ＥＡ０.８ｍｌを加える。サルファ−トリオキシドピリ
ジン錯体２３９ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ）を５回に分け結
晶のまま加える。そのまま室温下で１時間撹拌した。反
応溶液を飽和塩化アンモニア水溶液中に一気に加えジエ
チルエーテル４０ｍｌで抽出した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥濾過濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／ジエチルエーテル＝９／１）で直ちに
精製を行い無色粘性液体のアルデヒド（３−３）１５０
ｍｇ（９２％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ１.０３（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂ
ｕ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3）、
２.６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.８７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ
2）、７.４１（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、７.５３（ｍ，４
Ｈ，Ａｒ）、９.７６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ
Ｏ） トリフェニルフォスフィン７８７.５ｍｇ（３ｍｍｏ
ｌ）を乾燥ジクロロメタン３ｍｌに溶解させ、これに氷
冷下、四臭化炭素４９７ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ）の乾燥
ジクロロメタン溶液０.５ｍｌを滴下した。炭酸カリウ
ム（無水）６９ｍｇを結晶のまま加えた後室温で３０分
撹拌した。このとき反応溶液に微細な沈殿が生じた。室
温下で先に合成したアルデヒド（３−３）１５０ｍｇの
乾燥ジクロロメタン溶液０.５ｍｌを極めてゆっくり滴
下した。室温で３０分撹拌した。反応溶液は赤茶色に変
色した。反応溶液をヘキサン４０ｍｌに加える。よく撹
拌した後セライトを敷いたグラスフィルターで濾過し、
残渣はさらにヘキサン１５ｍｌで２回洗浄した。有機層
を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮し次いでシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチ
ルエーテル＝９／１）にて精製を行い無色粘性液体の化
合物（３−４）を２１２ｍｇ（９６％）得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ１.０３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈ
ｚ，３Ｈ，ＣＨ3）、１.０６（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、
２.７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ
2）、６.２７（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，＝ＣＨ）、７.４０
（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、７.６５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ） 例７：
オキシ−２−メチル−プロパノール１６４ｍｇ（０.５
ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ ２ｍｌに溶かした。次にＴ
ＥＡ０.８ｍｌを加える。サルファ−トリオキシドピリ
ジン錯体２３９ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ）を５回に分け結
晶のまま加える。そのまま室温下で１時間撹拌した。反
応溶液を飽和塩化アンモニア水溶液中に一気に加えジエ
チルエーテル４０ｍｌで抽出した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥濾過濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／ジエチルエーテル＝９／１）で直ちに
精製を行い無色粘性液体のアルデヒド（３−３）１５０
ｍｇ（９２％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ１.０３（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂ
ｕ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3）、
２.６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.８７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ
2）、７.４１（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、７.５３（ｍ，４
Ｈ，Ａｒ）、９.７６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ
Ｏ） トリフェニルフォスフィン７８７.５ｍｇ（３ｍｍｏ
ｌ）を乾燥ジクロロメタン３ｍｌに溶解させ、これに氷
冷下、四臭化炭素４９７ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ）の乾燥
ジクロロメタン溶液０.５ｍｌを滴下した。炭酸カリウ
ム（無水）６９ｍｇを結晶のまま加えた後室温で３０分
撹拌した。このとき反応溶液に微細な沈殿が生じた。室
温下で先に合成したアルデヒド（３−３）１５０ｍｇの
乾燥ジクロロメタン溶液０.５ｍｌを極めてゆっくり滴
下した。室温で３０分撹拌した。反応溶液は赤茶色に変
色した。反応溶液をヘキサン４０ｍｌに加える。よく撹
拌した後セライトを敷いたグラスフィルターで濾過し、
残渣はさらにヘキサン１５ｍｌで２回洗浄した。有機層
を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮し次いでシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチ
ルエーテル＝９／１）にて精製を行い無色粘性液体の化
合物（３−４）を２１２ｍｇ（９６％）得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ１.０３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈ
ｚ，３Ｈ，ＣＨ3）、１.０６（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、
２.７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ
2）、６.２７（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，＝ＣＨ）、７.４０
（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、７.６５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ） 例７：
【００６２】
【化２５】
【００６３】１,１−ジブロモ−４−ｔ−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ−３−メチル−１−ブテン（３−４）
１００ｍｇ（０.２０７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液２
ｍｌに７５℃下で１.６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液
０.３２ｍｌ（０.５２ｍｍｏｌ）を加えた。同温で１時
間撹拌した。飽和塩化アンモニア水１ｍｌを加えた。反
応溶液を室温にまでもどし、酢酸エチル１０ｍｌで抽出
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮し調製
ＴＬＣ（ヘキサン）にて精製を行い無色粘性液体の化合
物（ＩＩＩ−ａ）を５８ｍｇ（９０％）得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ１.０６（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂ
ｕ）、１.２３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3）、
２.０１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，≡ＣＨＨ）、２.６５
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.５４（ｄｄ，Ｊ＝７.７＆９.
５Ｈｚ，ＣＨａＨ）、３.７３（ｄｄ，Ｊ＝５.６＆９.
５Ｈｚ，ＣＨｂＨ）、７.４０（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、７.
６８（ｍ，４Ｈ，Ａｒ） 例８：（Ｒ）−（−）メチル ３−ｔ−ブチルジフェニ
ルシロキシ−２−メチルプロピオネート（３−６）
ニルシリルオキシ−３−メチル−１−ブテン（３−４）
１００ｍｇ（０.２０７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液２
ｍｌに７５℃下で１.６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液
０.３２ｍｌ（０.５２ｍｍｏｌ）を加えた。同温で１時
間撹拌した。飽和塩化アンモニア水１ｍｌを加えた。反
応溶液を室温にまでもどし、酢酸エチル１０ｍｌで抽出
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮し調製
ＴＬＣ（ヘキサン）にて精製を行い無色粘性液体の化合
物（ＩＩＩ−ａ）を５８ｍｇ（９０％）得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ１.０６（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂ
ｕ）、１.２３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3）、
２.０１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，≡ＣＨＨ）、２.６５
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.５４（ｄｄ，Ｊ＝７.７＆９.
５Ｈｚ，ＣＨａＨ）、３.７３（ｄｄ，Ｊ＝５.６＆９.
５Ｈｚ，ＣＨｂＨ）、７.４０（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、７.
６８（ｍ，４Ｈ，Ａｒ） 例８：（Ｒ）−（−）メチル ３−ｔ−ブチルジフェニ
ルシロキシ−２−メチルプロピオネート（３−６）
【００６４】
【化２６】
【００６５】（Ｒ）−（−）−メチル ３−ヒドロキシ
−２−メチルプロピオネート（３−５）（ＭＥＲＣＫ，
Ｃａｔ.Ｎｏ.８１８４２９）１ｇ（８.４６ｍｍｏｌ）
とイミダゾール６１３ｍｇ（９.０ｍｍｏｌ）を乾燥ジ
クロロメタン２０ｍｌに室温下で溶解させた。氷冷下で
ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド２.４７ｇ（９.
０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液１０ｍｌを滴下
した。滴下終了後反応溶液を室温下で撹拌した。ＴＬＣ
で原料の消失を確認した後、水洗し、硫酸ナトリウムで
有機層を乾燥させた。濾過濃縮後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１）
で分離精製を行い無色液体の化合物（３−６）を２.７
５ｇ（９１.２％）得た。比旋光度［α］22 D＝−１５.
７５°（ｃ＝１.１４６，ＣＨＣｌ3）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ１.０４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂ
ｕ）、１.１６（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，ＣＨ3）、２.７１
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.６９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、
３.７４（ｍ，１Ｈ，ＣＨａＨ）、３.８４（ｍ，１Ｈ，
ＣＨｂＨ）、７.４１（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、７.６４
（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）例９：（Ｒ）−（−）−メチル ３
−ｔ−ブチルジフェニルシロキシ−２−メチルプロピオ
ンアルデヒド（３−３′）
−２−メチルプロピオネート（３−５）（ＭＥＲＣＫ，
Ｃａｔ.Ｎｏ.８１８４２９）１ｇ（８.４６ｍｍｏｌ）
とイミダゾール６１３ｍｇ（９.０ｍｍｏｌ）を乾燥ジ
クロロメタン２０ｍｌに室温下で溶解させた。氷冷下で
ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド２.４７ｇ（９.
０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液１０ｍｌを滴下
した。滴下終了後反応溶液を室温下で撹拌した。ＴＬＣ
で原料の消失を確認した後、水洗し、硫酸ナトリウムで
有機層を乾燥させた。濾過濃縮後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１）
で分離精製を行い無色液体の化合物（３−６）を２.７
５ｇ（９１.２％）得た。比旋光度［α］22 D＝−１５.
７５°（ｃ＝１.１４６，ＣＨＣｌ3）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ１.０４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂ
ｕ）、１.１６（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，ＣＨ3）、２.７１
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.６９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、
３.７４（ｍ，１Ｈ，ＣＨａＨ）、３.８４（ｍ，１Ｈ，
ＣＨｂＨ）、７.４１（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、７.６４
（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）例９：（Ｒ）−（−）−メチル ３
−ｔ−ブチルジフェニルシロキシ−２−メチルプロピオ
ンアルデヒド（３−３′）
【００６６】
【化２７】
【００６７】（Ｒ）−（−）メチル ３−ｔ−ブチルジ
フェニルシロキシ−２−メチルプロピオネート（３−
６）３５７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン２
ｍｌに溶解した。−７５℃で１Ｍ ジイソブチルアルミ
ニウムハイドライドのヘキサン溶液１ｍｌ（１ｍｏｌ）
を滴下した。同温で１時間撹拌した後メタノール１.５
ｍｌを加え１０分撹拌した。次いで室温で３０分撹拌し
た。反応溶液をセライトを敷いたグラスフィルターで濾
過した。残渣は少量のジクロロメタンで洗浄し、先の濾
液と一緒にした後濃縮した。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチルエーテル＝１９
／１）で分離精製を行い無色粘性液体の化合物（３−
３′）を２６０ｍｇ（７９.６％）得た。本品は−２０
℃に放置することにより結晶化した。比旋光度［α］10
D＝−２１.８０°（ｃ＝０.１，ＣＨＣｌ3）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ１.０４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂ
ｕ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3）、
２.５６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.８４（ｄｄ，Ｊ＝６.
６＆１０.３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨａＨ）、３.９０（ｄｄ，
Ｊ＝５.１＆１０.３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨｂＨ）、７.４１
（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝１.５＆７.
７Ｈｚ，４Ｈ，Ａｒ）、９.７６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，
１Ｈ，ＣＨＯ） 例１０：（Ｓ）−（＋）−１,１−ジブロモ−４−ｔ−
ブチルジフェニルシロキシ−３−メチル−１−ブテン
（３−４′）
フェニルシロキシ−２−メチルプロピオネート（３−
６）３５７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン２
ｍｌに溶解した。−７５℃で１Ｍ ジイソブチルアルミ
ニウムハイドライドのヘキサン溶液１ｍｌ（１ｍｏｌ）
を滴下した。同温で１時間撹拌した後メタノール１.５
ｍｌを加え１０分撹拌した。次いで室温で３０分撹拌し
た。反応溶液をセライトを敷いたグラスフィルターで濾
過した。残渣は少量のジクロロメタンで洗浄し、先の濾
液と一緒にした後濃縮した。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチルエーテル＝１９
／１）で分離精製を行い無色粘性液体の化合物（３−
３′）を２６０ｍｇ（７９.６％）得た。本品は−２０
℃に放置することにより結晶化した。比旋光度［α］10
D＝−２１.８０°（ｃ＝０.１，ＣＨＣｌ3）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ１.０４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂ
ｕ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3）、
２.５６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.８４（ｄｄ，Ｊ＝６.
６＆１０.３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨａＨ）、３.９０（ｄｄ，
Ｊ＝５.１＆１０.３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨｂＨ）、７.４１
（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝１.５＆７.
７Ｈｚ，４Ｈ，Ａｒ）、９.７６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，
１Ｈ，ＣＨＯ） 例１０：（Ｓ）−（＋）−１,１−ジブロモ−４−ｔ−
ブチルジフェニルシロキシ−３−メチル−１−ブテン
（３−４′）
【００６８】
【化２８】
【００６９】トリフェニルフォスフィン１２０７ｍｇ
（４.６ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン５ｍｌに溶解
させる。０℃下で四臭化炭素７６３ｍｇ（２.３ｍｍｏ
ｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液２ｍｌを滴下した。同温
で３０分撹拌した後、炭酸カリウム１０６ｍｇ（０.７
７ｍｍｏｌ）を結晶のまま加えた。さらに同温で３０分
撹拌し後室温にもどした。（Ｒ）−（−）−メチル ３
−ｔ−ブチルジフェニルシロキシ−２−メチルプロピオ
ンアルデヒド（３−３′）２５０ｍｇ（０.７７ｍｍｏ
ｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液０.８ｍｌを室温下で滴
下し、滴下終了後１時間半撹拌した。精製水１ｍｌをゆ
っくり加え、さらにジクロロメタン１５ｍｌを加える。
これを飽和塩化アンモニア水で洗浄後硫酸ナトリウムで
有機層を乾燥させた。濾過濃縮後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチルエーテル＝９／
１）で分離精製を行い無色粘性液体の化合物（３−
４′）を３６０ｍｇ（９６.９％）得た。比旋光度
［α］21 D＝＋１２.８６°（ｃ＝１.８１，ＣＨＣ
ｌ3）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ１.０３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈ
ｚ，３Ｈ，ＣＨ3）、１.０６（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、
２.７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.５３（ｄｄ，Ｊ＝５.
９＆９.９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨａＨ）、３.５７（ｄｄ，Ｊ
＝５.９＆９.９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨｂＨ）、６.２７
（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ，＝ＣＨ）、７.４０（ｍ，
６Ｈ，Ａｒ）、７.６６（ｍ，４Ｈ，Ａｒ） 例１１：（Ｓ）−（−）−４−ｔ−ブチルジフェニルシ
ロキシ−３−メチル−１−ブチン（ＩＩＩ−ａ′）
（４.６ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン５ｍｌに溶解
させる。０℃下で四臭化炭素７６３ｍｇ（２.３ｍｍｏ
ｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液２ｍｌを滴下した。同温
で３０分撹拌した後、炭酸カリウム１０６ｍｇ（０.７
７ｍｍｏｌ）を結晶のまま加えた。さらに同温で３０分
撹拌し後室温にもどした。（Ｒ）−（−）−メチル ３
−ｔ−ブチルジフェニルシロキシ−２−メチルプロピオ
ンアルデヒド（３−３′）２５０ｍｇ（０.７７ｍｍｏ
ｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液０.８ｍｌを室温下で滴
下し、滴下終了後１時間半撹拌した。精製水１ｍｌをゆ
っくり加え、さらにジクロロメタン１５ｍｌを加える。
これを飽和塩化アンモニア水で洗浄後硫酸ナトリウムで
有機層を乾燥させた。濾過濃縮後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチルエーテル＝９／
１）で分離精製を行い無色粘性液体の化合物（３−
４′）を３６０ｍｇ（９６.９％）得た。比旋光度
［α］21 D＝＋１２.８６°（ｃ＝１.８１，ＣＨＣ
ｌ3）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ１.０３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈ
ｚ，３Ｈ，ＣＨ3）、１.０６（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、
２.７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.５３（ｄｄ，Ｊ＝５.
９＆９.９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨａＨ）、３.５７（ｄｄ，Ｊ
＝５.９＆９.９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨｂＨ）、６.２７
（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ，＝ＣＨ）、７.４０（ｍ，
６Ｈ，Ａｒ）、７.６６（ｍ，４Ｈ，Ａｒ） 例１１：（Ｓ）−（−）−４−ｔ−ブチルジフェニルシ
ロキシ−３−メチル−１−ブチン（ＩＩＩ−ａ′）
【００７０】
【化２９】
【００７１】（Ｓ）−（＋）−１,１−ジブロモ−４−
ｔ−ブチルジフェニルシロキシ−３−メチル−１−ブテ
ン（３−４′）６７０ｍｇ（１.３９ｍｍｏｌ）を乾燥
ＴＨＦ １５ｍｌに溶解させ−７５℃にまで冷却した。
１.６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液２.２ｍｌ（３.５２
ｍｍｏｌ）を同温で滴下し、次いで１時間撹拌した。飽
和塩化アンモニア水７ｍｌを加えた後反応溶液を室温に
もどした。酢酸エチル６０ｍｌで抽出し硫酸ナトリウム
で有機層を乾燥させた。濾過濃縮後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチルエーテル＝１
９／１）で分離精製を行い無色液体の化合物（ＩＩＩ−
ａ′）を４０２ｍｇ（８９.７％）得た。比旋光度
［α］23 D＝２.４６°（ｃ＝０.５４，ＣＨＣｌ3）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ１.０６（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂ
ｕ）、１.２３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3）、
２.０２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ，≡ＣＨ）、２.３
５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.５４（ｄｄ，Ｊ＝７.３＆
９.５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨａＨ）、３.７３（ｄｄ，Ｊ＝
５.９＆９.５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨｂＨ）、７.４０（ｍ，
６Ｈ，Ａｒ）、７.６８（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）
ｔ−ブチルジフェニルシロキシ−３−メチル−１−ブテ
ン（３−４′）６７０ｍｇ（１.３９ｍｍｏｌ）を乾燥
ＴＨＦ １５ｍｌに溶解させ−７５℃にまで冷却した。
１.６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液２.２ｍｌ（３.５２
ｍｍｏｌ）を同温で滴下し、次いで１時間撹拌した。飽
和塩化アンモニア水７ｍｌを加えた後反応溶液を室温に
もどした。酢酸エチル６０ｍｌで抽出し硫酸ナトリウム
で有機層を乾燥させた。濾過濃縮後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチルエーテル＝１
９／１）で分離精製を行い無色液体の化合物（ＩＩＩ−
ａ′）を４０２ｍｇ（８９.７％）得た。比旋光度
［α］23 D＝２.４６°（ｃ＝０.５４，ＣＨＣｌ3）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ１.０６（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂ
ｕ）、１.２３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3）、
２.０２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ，≡ＣＨ）、２.３
５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.５４（ｄｄ，Ｊ＝７.３＆
９.５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨａＨ）、３.７３（ｄｄ，Ｊ＝
５.９＆９.５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨｂＨ）、７.４０（ｍ，
６Ｈ，Ａｒ）、７.６８（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 一色 邦夫 神奈川県座間市南栗原２−２−17 (72)発明者 竹内 富雄 東京都品川区東五反田５−１−11ニューフ ジマンション701 Ｆターム(参考） 4C062 GG08 4H039 CA42
Claims (4)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 式中、ＲはＣ1−Ｃ6アルキル基またはフェニル置換Ｃ1
−Ｃ4アルキル基を示し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、相互に
独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、場合により
ベンゼン環において置換されていてもよいベンジル基、
ベンズヒドリル基、トリフェニルメチル基、Ｃ1−Ｃ6ア
ルコキシメチル基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基およびフェニル
基からなる群より選ばれる基３個により置換されたシリ
ル基、テトラヒドロピラニル基、Ｃ2−Ｃ7アルカノイル
基またはベンゾイル基を示す、で表されるイソクマリン
誘導体。 - 【請求項２】 式（Ｉ）におけるＲ2およびＲ3が水素原
子である請求項１記載のイソクマリン誘導体。 - 【請求項３】 式（Ｉ） 【化２】 式中、ＲはＣ1−Ｃ6アルキル基またはフェニル置換Ｃ1
−Ｃ4アルキル基を示し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、相互に
独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、場合により
ベンゼン環において置換されていてもよいベンジル基、
ベンズヒドリル基、トリフェニルメチル基、Ｃ1−Ｃ6ア
ルコキシメチル基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基およびフェニル
基からなる群より選ばれる基３個により置換されたシリ
ル基またはテトラヒドロピラニル基を示す、で表される
イソクマリン誘導体の製造方法であって、不活性溶媒
中、遷移金属錯体およびルイス酸の存在下で、式（Ｉ
Ｉ） 【化３】 （式中、Ｒ1′およびＲ2′は水素原子が除外されること
以外、式（Ｉ）におけるＲ1およびＲ2について定義した
のと同義であり、そしてＴｆはトリフルオロメタンスル
ホニル基である）で表される化合物を、式（ＩＩＩ） 【化４】 （式中、Ｒは式（Ｉ）について定義したのと同義であ
り、そしてＲ3′は水素原子が除外されること以外、式
（Ｉ）のＲ3について定義したのと同義である）と反応
させ、必要により、Ｒ1′、Ｒ2′およびＲ3′を脱離さ
せることを特徴とする方法。 - 【請求項４】 式（Ｉ−ｂ） 【化５】 （式中、ＲおよびＲ1は式（Ｉ）について定義したのと
同義である）で表される化合物を不活性有機溶媒中で酸
化反応に供することを特徴とする式（ＩＶ） 【化６】 （式中、ＲおよびＲ1は上記と同じ）で表される化合物
の製造方法。
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|---|---|---|---|
| JP30528499A JP2001122870A (ja) | 1999-10-27 | 1999-10-27 | イソクマリン誘導体およびそれらの製造方法 |
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|---|---|---|---|
| JP30528499A JP2001122870A (ja) | 1999-10-27 | 1999-10-27 | イソクマリン誘導体およびそれらの製造方法 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001122870A true JP2001122870A (ja) | 2001-05-08 |
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ID=17943254
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|---|---|---|---|
| JP30528499A Ceased JP2001122870A (ja) | 1999-10-27 | 1999-10-27 | イソクマリン誘導体およびそれらの製造方法 |
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|---|---|
| JP (1) | JP2001122870A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002062781A1 (fr) * | 2001-02-02 | 2002-08-15 | Mercian Corporation | Preparation de derives d'isocoumarine et intermediaires pour leur synthese |
| KR100470975B1 (ko) * | 2001-12-12 | 2005-03-08 | 한국생명공학연구원 | Ａｇｉ-7 화합물과 세스칸델린의 효율적 제조방법 |
| JP2016135768A (ja) * | 2008-01-04 | 2016-07-28 | インテリカイン， エルエルシー | 特定の化学的実体、組成物および方法 |
| CN114195753A (zh) * | 2021-12-23 | 2022-03-18 | 大连大学 | 一种钌催化一锅法制备3,4-二苯基异香豆素衍生物的制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
| JPH08176138A (ja) * | 1994-12-19 | 1996-07-09 | Mercian Corp | イソクマリン誘導体 |
-
1999
- 1999-10-27 JP JP30528499A patent/JP2001122870A/ja not_active Ceased
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