JPS6133034B2 - - Google Patents

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JPS6133034B2
JPS6133034B2 JP51040422A JP4042276A JPS6133034B2 JP S6133034 B2 JPS6133034 B2 JP S6133034B2 JP 51040422 A JP51040422 A JP 51040422A JP 4042276 A JP4042276 A JP 4042276A JP S6133034 B2 JPS6133034 B2 JP S6133034B2
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JP
Japan
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formula
acid
pharmaceutically acceptable
ether
group
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JP51040422A
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English (en)
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JPS51122091A (en
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Menaado Maaseru
Emu Efu Rimu Gerii
Tei Konuei Terii
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Bristol Myers Squibb Canada Inc
Original Assignee
Bristol Myers Canada Ltd
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Publication date
Application filed by Bristol Myers Canada Ltd filed Critical Bristol Myers Canada Ltd
Publication of JPS51122091A publication Critical patent/JPS51122091A/ja
Publication of JPS6133034B2 publication Critical patent/JPS6133034B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
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    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
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    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は抗菌剤として有用な新規なオキサイソ
セフエム化合物とその製法に関する。 一般式： （式中Ｚはハロ、水酸基、エーテル化された水酸
基又はカルボン酸又はスルフオン酸残基でエステ
ル化された水酸基を表わしかつＸはアジド、アミ
ノ又はアシルアミノを表わす。）で示される１・
６−位置に縮合したβ−ラクタム環をもちまた縮
合環系の７−位置に炭素５に対するシス置換体を
もつ新規の置換された△2、3−１・４−モルフオ
リン−２−カルボン酸類において、Ｘがアシルア
ミノの場合これらの酸（およびその製薬上許容出
来る塩類および生理学的に加水分解されるエステ
ル類）は効力ある抗菌剤であることが本発明者に
よつて発見された。 上記一般式をもつ化合物類はβ−ラクタム抗生
物質の新種を表わす。これらはセフアロスポリン
類のジヒドロチアジン環のいおう原子が酸素原子
で置換されβ−ラクタム環系の上式で番号をつけ
た５−位置から４−位置に移行した核類似物と考
えられる。使われた命名法は次のとおりである。 ３−オクサ−６−アザーバイシクロ−〔４・
２・０〕−オクタン−７−オン。 しかしシーハン（Sheehan）は構造： に対しＯ−セエフエムを使つている。〔J.C.シー
ハンとM.ダデイツク（Dadic）のJ.Heter ｏ−
cyclic Chem.、５ 770（1968）〕出願人らは
式： をもつ基本系に対しＯ−２−イソセフアムの使用
を提案している。多数の接頭記号はヘテロ原子の
位置を示している。 上系を例証する為式： で示される中間体はベンジル７β−アミノ−３−
アセトオキシメチル−△３−Ｏ−２−イソセフエ
ム−４−カルボキシレートと名づけることが出
来、また式： で示される化合物は７β−（２−アミノメチルフ
エニル−アセトアミド）−３−アセトオキシ−メ
チル−△３−Ｏ−２−イソセフエム−４−カルボ
ン酸と命名出来る。 本発明によれば、 〔式中Ｒはアシル基ＲaＣoＨ2oCO−（Ｒaはフエノ
キシまたはチエニルであり；ｎは１〜４の整数で
ある）を表わし；Ｚは水酸基、−OCOR2基（R2は
アミノ又は低級アルキルである）、または−OR3
基（R3は非置換もしくは低級アルキル置換のテ
トラゾリルである）を表わす〕で示されることを
特徴とする化合物およびその容易に裂開出来るエ
ステルおよび製薬上許容出来る塩、が提供され
る。 このアシル基Ｒは改良された性質をもつ主成物
をつくる広範な有機アシル基から選ぶことが出来
るが、天然にある又は生物合成的に、準合成的に
又は全合成的につくられた６−アミノペニシテン
酸又は７−アミノセフアロスポラン酸の薬理学的
に活性なＮ−アシル誘導体中に含まれるアシル基
が好ましい。適当するアシル基は次の一般式で定
義される。 (i) ＲaＣoＨ2oCO− ここでＲaはフエノキシまたはチエニルであ
り；ｎは１〜４の整数である。この種類の最も好
ましいアシル基はｎが１のものである。 (ii) ＣoＨ2o+1CO− 上記式および中の置換体Ｚはヒドロオキシ
ル、カルボン酸残基でエステル化された水酸基又
はエーテル化された水酸基でよい。エステル化水
酸基は式： −OCOR2 〔式中R2はアミノ、又は低級アルキル（例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシ
ル）である〕で示される。 エーテル化水酸基は式−OR3（式中R3は非置換
または低級アルキル置換のテトラゾリル基であ
る）で示される。 好ましいR3基は１・２・３・４−テトラゾリ
ルおよび１−Ｎ−メチルテトラゾリルである。 好ましいＺ置換体には−OH；−OCOCH3：お
よび−OCONH2で示される基がある。 Ｚが水酸基の場合、式およびで示される化
合物類はカルボキシル基との内部エステル化反応
によつて生成したラクトン類として存在する。 本明細書で用いる“低級アルキル”とはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
ｔ−ブチル、イソブチル、アミル、ヘキシル、２
−エチルヘキシル、ヘプチル、デシル等の直鎖お
よび分枝鎖両方の脂肪族の炭素原子１乃至10個を
もつ炭化水素基を意味する。 上にいう製薬上許容出来る塩類には無毒のカル
ボン酸塩類、例えばナトリウム、カリウム、カル
シウムおよびアルミニウムの様な無毒の金属塩
類、アンモニウム塩および無毒のアミン類、例え
ばトリアルキルアミン類、プロカインジベンジル
アミン、Ｎ−ベンジル−β−フエネチルアミン１
−エフエナミン、Ｎ・Ｎ−ジベンジルエチレンジ
アミン、Ｎ−アルキルピペリジンおよびペニシリ
ン類およびセフアロスポリン類の塩類生成に使わ
れている他のアミン類との塩類がある。７−アシ
ル基にあらわれる様な塩基性基がある場合本発明
はまた製薬上許容出来る酸付加塩類、例えば塩
類、臭化水素酸、よう化水素酸、りん酸、硫酸の
様な鉱酸との塩類およびマレイン酸、酢酸、くえ
ん酸、修酸こはく酸、安息香酸、酒石酸、フマル
酸、マンデル酸、アスコルビン酸およびりんご酸
の様な有機酸との塩類も含む。“製薬上許容出来
る塩類”には上でいう容易に裂開出来るエステル
類の無毒酸付加塩類をも含めていう。Ｒ基中に塩
基性基を含む化合物類はまた内部塩の形で即ち両
性イオンの形でも存在する。 上でいう容易に裂開出来るエステル類とは分子
の残留部分に何の破壊もおこさない方法、例えば
化学的又は酵素的加水分解、おだやかな条件での
化学的還元剤による処理、紫外線照射又は接触水
素添加により除去出来るエステル基をいう。適当
するエステル基は米国特許第3284451号、第
3249622号、英国特許第1229453号および第
1073530号に記載されている。従来ペニシリンお
よびセフアロスポリン化学で使用されているエス
テル類にはベンズヒドリル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ベンジル、トリクロロエチル、トリメチルシ
リルの様なシリル、フエナシル、ｐ−メトオキシ
ベンジル、アセトニル、フタリジル、インダニル
およびメチル、エチルおよびｔ−ブチルの様な低
級アルキルがある。特に好ましい容易に裂開出来
るエステル類はピパロイルオキシメチル、アセト
オキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメ
トオキシメチルの様な生理学的条件のもとで加水
分解されるものである。 本発明のＯ−２−イソセフエム化合物類が１又
は２以上の非対称炭素原子をもつ場合本発明は上
記一般式で示されるすべての可能な左右対称型
およびジアステレオメル型の化合物類を包含す
る。得られた異性体混合物はそれ自体知られた方
法、例えば分別晶出法、吸着クロマトグラフ法又
は他の適当な分離法によつて個別の異性体に分離
出来る。出来たラセミ化合物は適当な塩−生成剤
を加えた後普通の方法で、例えばジアステレオ異
性体塩類と光学活性塩−生成剤の混合物をつくり
混合物をジアステレオ異性体塩に分離しかつ分離
した塩類を遊離化合物に転化し、又は光学活性溶
媒から分別晶出させて対掌体に分離出来る。 本発明の化合物類のあるものは種々の溶媒和状
態で存在しており無水物同様溶媒和型も本発明の
範囲内であることは認められるであろう。 一般式のＲが前記定義のアシル基である遊離
酸化合物類およびその生理学的に加水分解されう
るエステル類およびこの遊離酸類およびエステル
類の製薬上許容出来る塩類は抗菌剤として有用で
ある。式で示される７−アシル化化合物類のあ
るもの又はこれに関連のあるもの、例えばＺがハ
ロ、水酸基、−OCHO、−OCH2C6H5又はスルフオ
ニルオキシ（特に−OSO2CH3、−OSO2CF3又は
−OC6H4CH3）であるものは、それ自体単に活性
抗菌剤であるのみでなく式の範囲内の他の活性
７−アシル化化合物の製造に中間体として有用で
ある。一般式で示される残りの化学物類および
その塩類およびエステル類は例えば下記の様な簡
単な方法で上記の薬理学的に活性な化合物に転化
出来る価値ある中間体である。 本発明の好ましい実施態様は式： （式中Ｒは前記式(i)をもつアシル基を、またR4は
水酸基、−OCONH2、−OCOCH3を表わす。）で示
される化合物類および容易に裂開出来るエステル
類およびそれらの製薬上許容出来る塩類である。 式で示される新規の７−アシルアミド化合物
類は式 （式中Ｚは前記定義のとおりであり；R″は水素又
は容易に裂開出来るエステルカルボキシル−保護
基を表わす。）で示される７−アミノ中間体又は
その塩を式：Ｒ−OH（式中Ｒは前記定義のアシ
ル基を表わす。）で示されるアシル化性酸又は第
１級アミンのアシル化剤としてそれと同等の機能
をもつものでＮ−アシル化しかつ必要ならばその
出来た生成物を出発物質におけるＺと異なるＺ
置換体をもつ対応する７−アシル化生成物に転化
しまた必要ならば(a)R″がカルボキシル−保護基
の場合は７−アシル化エステルを遊離酸化合物又
は生理学的に加水分解されたエステル又は上記酸
又はエステルの製薬上許容出来る塩に酸化し又は
(b)R″が水素の場合は７−アシル化カルボン酸を
生理学的に加水分解されたエステル又は上記酸又
はエステルの製薬上許容出来る塩に転化しまた必
要ならば出来た異性体混合物をその成分異性体に
分けて製造出来る。 一般式で示される７−アミノ出発物質は式
で示される薬理的に活性なＮ−アシル誘導体の製
造の中間体として主たる用途がある。しかし式
で示される遊離酸、生理学的に加水分解されたエ
ステル類および酸とエステルの製薬上許容出来る
塩類は種々の病原性のある微有機体に対しそれ自
体ある抗菌活性をもつている。 式で示される７−アシルアミドＯ−２−イソ
セフエム化合物類は中間体の７−アミノ基を
式：Ｒ−OH（式中Ｒはアシル基を表わす）をも
つアシル化性酸又は第１級アミノ基のアシル化剤
としてそれと同等の機能をもつもので知られた方
法でＮ−アシル化して製造する。式で表わされ
る生成物製造用アシル化剤は知られており知られ
た方法又はこゝに記す方法で容易に製造出来る。 中間体は遊離カルボン酸（又はその塩）の形
でも又は容易に裂開出来るエステル（又はその酸
付加塩）としてもアシル化出来る。好ましいエス
テル類にはベンズヒドリル、ベンジル、ｐ−ニト
ロベンジル、トリクロロエチル、シリル（特にト
リメチルシリル）、フエナシル、ｐ−メトオキシ
ベンジル、アセトニル、低級アルキル（特にメチ
ル、エチル、およびｔ−ブチルを含む）、トリフ
エニルメチル、メトオキシメチル、アセトオキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル、フタリジルお
よびインダニルがある。カルボン酸のエステル類
をつくる方法は文献に発表されておりペニシリン
およびセフアロスポリン化学の分野の知識ある者
にはよく知られているところである。 アシル化反応前にアシル化性酸又はその誘導体
上のすべての置換体、例えばヒドロオキシ、カル
ボオキシ又はメルカプトはβ−ラクタム化学の分
野で、例えばアシル化又はシリル化反応の際の様
なよく知られた適当の保護基又はブロツキング基
の使用で保護出来る。アシル化剤がアシル部分中
にアミノ官能基をもつ場合はアミノ基は反応終了
時に容易に除去出来る普通のアミノ−ブロツキン
グ基で保護する。適当するアミノ−ブロツキング
基又は保護基の例はｔ−ブトオキシカルボニル、
カルボベンジルオキシ、２−ヒドロオキシ−１−
ナフトカルボニル、トリクロロエトオキシカルボ
ニル、２−エトオキシカルボニル−１−メチルビ
ニルおよび２−メトオキシカルボニル−１−メチ
ルビニルである。特に価値あるアミノ−ブロツキ
ング基は式： で示されるアシル化剤における様なプロトンであ
る。好ましいアミノ−保護基はｔ−ブトオキシカ
ルボニル、カルボベンジルオキシ、プロトンおよ
び英国特許第1123333号又は米国特許第3325479号
および第3316247号にある様なβ−ジケトン又は
β−ケトエステル、例えばメチルアセトアセテー
ト、又は日本特許71／24714号にある様なβ−ケ
トアミドである。ｔ−ブトオキシカルボニル、カ
ルボベンジルオキシ、β−ケトエステル、β−ジ
ケトン又はβ−ケトアミド保護基を用いる場合ブ
ロツクされたアミノ基をもつアシル化性酸を化合
物又はその酸との反応前に例えばエチル又はイ
ソブチルクロロフオーメートとの混合無水物に転
化するのがよい。アシル化カツプリング反応後、
使つたアミノ保護基およびすべての他の官能保護
基はそれ自体知られた方法で除去し式で示され
る望む生成物を生成出来る。アミノ保護基につい
て、ｔ−ブトオキシカルボニル基はぎ酸を使つて
２−ヒドロオキシ−１−ナフトカルボニル基は酸
加水分解で、カルボベンジルオキシ基は接触水素
添加により、トリクロロエトオキシカルボニル基
は氷酢酸中亜鉛粉末との処理により、プロトンは
中和により除去出来る。 セフアロスポリンおよびペニシリン核の遊離ア
ミノ基のアシル化反応はよく知られた反応であ
り、第１級アミノ基のアシル化剤としてペニシリ
ン又はセフアロスポリン化学に普通使われるカル
ボン酸RCOOHと同等の機能をもつすべてのもの
は中間体のアシル化に使用出来る。遊離酸の適
当するアシル化性誘導体の例には対応する酸無水
物類混合無水物類（例えば無水アルコオキシぎ
酸）、酸ハロゲン化物類、酸アジ化物類、活性エ
ステル類および活性チオエステル類がある。 α−アミノ置換体、例えばα−アミノベンジ
ル、α−アミノ−α−チエニルメチル等をもつ７
−アシルアミド化合物類の好ましいアシル化剤は
Ｎ−カルボオキシ無水物（ロイコの無水物）であ
る。この構造中カルボキシル基を活性化する基は
またアミノ基を保護するにも役立つ。α−アミノ
官能基をもつ側鎖を導入する為の好ましいアシル
化剤は式： で示される酸塩化物塩酸塩でこれもカルボキシル
活性化作用とアミノ保護の両方の機能をする。上
に遊離酸と化合物をカツプルさせる酵素の使用
について述べた。この方法の範囲内にエステル、
例えばメチルエステルの使用、種々の微有機体、
例えばT.タカハシらのJ.A.C.S．、94（11）、4035
−4037（1972）およびＴナラらのJ.Antibiotics
（日本）24（５）321 323（1971）に記載のものに
よりつくられた酵素と遊離酸の使用がある。アシ
ル化性酸と化合物（又はその塩又はエステル）
をカツプルさせる特に好ましいカツプリング剤は
J.A.C.S．、90、823−824および1652−1653
（1968）および米国特許第3455929号に記載のとお
りＮ−エトオキシカルボニル−２−エトオキシ−
１・２−ジヒドロキノリン（EEDQ）である。 カツプリング反応に選らばれる特定操作条件、
例えば温度、溶媒、反応時間等は反応体の性質お
よび使うアシル化方法によつて決まりこの分野の
知識ある者には知られている。 式で示されるＮ−アシル化合物類の生成に使
用しうるアシル化剤はその合成法と共に文献に知
られておりあるいは下記実施例に発表している。
アシル化剤が１又は２以上の非対称炭素原子をも
ちしたがつて光学的に活性型である場合は、この
様なアシル化剤を使つて得られる化合物類は普通
セラミ型で得られる。個々の光学的異性体を望む
場合はアシル化剤は遊離酸をシンコニン、ストリ
キニン、ブルシン等と反応させ、分別晶出させて
ジアステレオ異性体塩を分け、また固相と液相を
別々に酸性とし光学的異性体を遊離させる様な普
通の方法で分離出来る。 本発明の７−アシルアミド化合物類は対応する
セフアロスポリン化合物の単離に使うどんな方法
でも単離出来る。望む製薬上許容出来るカルボン
酸又は酸付加塩の生成は知られた方法、例えば化
合物の酸（又は酸化加塩の場合はエステル）と
適当する塩基又は酸との反応により行なう。 アシル化反応の終了時に得た生成物は（全保護
基を除去する前又は後に）それ自体知られた方法
で式で示される他の望む生成物に転化出来る。 式′： （式中Ｚは容易に裂開出来るカルボキシル−保護
基を表わす。）で示される化合物はアシル化反応
によつてＺがカルボン酸又はスルフオン酸残基で
エステル化された水酸基である対応する７−アシ
ルアミド化合物に転化出来る。カルボン酸エステ
ル類をつくる３−ヒドロオキシメチル基のアシル
化反応はピリジンの様な有機塩基の存在で酸無水
物、例えば無水酢酸を使つてうまく行なわれる。
酸ハロゲン化物（酸塩化物がよい）、混合無水
物、又は凝縮剤の存在における遊離酸を含む他の
普通のアシル化剤も使用出来る。セフアロスポリ
ンの３−ヒドロオキシメチル基エステル化方法は
文献（米国特許第3728342号、第3532694号および
英国特許第1365954号）に知られており、これら
の方法は本発明の新規の３−ヒドロオキシメチル
β−ラクタム誘導体と共に使用出来る。スルフオ
ン酸エステル類は３−ヒドロオキシメチル化合物
と適当なスルフオン酸誘導体との反応によつて生
成出来るが、有機塩基の存在においてメタンスル
スオニル塩化物、ｐ−トルエンスルフオニル塩化
物又はトリフルオロメタンスルフオニル塩化物と
の反応により生成するのが最もよい。使うアシル
化剤又はエステル化剤は上記の３−エステル化水
酸基化合物を生成するものが好ましい。 Ｚが水素分解によつて還元出来るエステル化水
酸基、例えばベンジルオキシである式′で示さ
れる化合物はそれ自体知られた方法による接触水
素添加法により対応する７−アシル化３−ヒドロ
オキシメチル化合物に転化出来る。適当する水素
添加触媒には貴金属類、最もよいのはパラジウム
又は白金およびそれらの酸化物類および水酸化物
類、およびラネイニツケルがあり、これらは炭
素、けい藻土等の様な普通の担体上に随意に支持
されている。特に好ましい触媒は20％Pd（OH）2
である。水素分解反応の好ましい溶媒はメタノー
ル、エタノール又は酢酸エチルの様な非−還元性
不活性溶媒である。この反応は大気圧又は梢加圧
のもと室温でうまく行われる。化合物′中のカ
ルボキシル保護基が水素分解で還元出来る、例え
ばベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリ
ル等の場合化合物′は同時にデーブロツクされ
望む３−ヒドロオキシメチル遊離酸に還元出来
る。 Ｚが水酸基である式′の化合物はセフアロス
ポリン化合物に用いる方法、例えば米国特許第
3665003号に記載の方法により化合物をエーテル
化剤と反応させて対応する７−アシル化３−エー
テル化水酸基生成物に転化出来る。 Ｚが水酸基である式′で示される化合物は例
えば３−ヒドロオキシメチル化合物を有機塩基の
存在においてスルフオニル塩化物と反応させて先
づ３−位置にスルフオン酸エステルを形成した後
有機塩基の存在においてスルフオネート残基を複
素環式アルコールで置換して対応する３−複素環
式エーテル化合物に転化出来る。３−複素環式エ
ーテル類はまた対応する３−ハロメチル化合物の
求核的置換によつても製造出来る。この製法は下
記する。 Ｚがアセトオキシである式′で示される化合
物は酵素的加水分解、例えば柑橘類アセチルエス
テラーゼの使用により対応する３−ヒドロオキシ
メチル生成物に転化出来る。 Ｚが水酸基である式′で示される化合物は適
当するハロゲン化剤、例えば３塩化りん、３臭化
りん、５塩化りん、５臭化りん、オキシ塩化りん
又はオキシ臭化りんの様なハロゲン化りんとの反
応により対応する３−ハロメチル化合物に転化出
来る。３−アイオドメチル化合物類も３−ブロモ
メチル又は３−クロロメチル化合物をアルカリ金
属よう化物と処理して生成出来る。 Ｚが水酸基である式′で示される化合物は不
活性有機溶媒、例えばベンゼン中で例えばアルカ
リ金属シアン酸塩からのシアン酸イオン源と反応
させた後トリフルオロ酢酸と処理してＺ＝−
OCONH2をもつ対応する化合物に転化出来る。
シアン酸イオンおよびトリフルオロ酢酸はヒドロ
オキシメチル出発物質に対し約２：１のモル比で
各々使うのがよい。 遊離酸又はその塩の形の式で示される化合物
はその製薬上許容される塩又は生理学的に加水分
解されたエステル又はその製薬上許容出来る塩に
転化出来る。同様に容易に裂開出来るエステル又
はその塩の形の式′で示される化合物はエステ
ル化基を除いて遊離酸を生成することにより例え
ば酸性又はアルカリ性加水分解により、酵素的加
水分解（人間又は動物血清の様な）、水素分解に
より又は特定ブロツキング基を除くに知られた化
学試薬、例えば米国特許第3284451号にある様な
チオフエン酸化ナトリウムとの処理によつて、お
よび遊離酸と酸又は塩基で製薬上許容出来る塩を
生成する後処理により遊離酸生成物又はその製薬
上許容出来る塩に転化出来る。 式で示される化合物類の容易に裂開出来るエ
ステル類は遊離酸生成物の製造に中間体として有
用である。ピバロイルオキシメチル、アセトオキ
シメチル、フタリジル、インダニルおよびメトオ
キシメチルエステル類もそれらを経口投与した場
合急速に活性代謝産物に加水分解するから活性抗
菌剤としても有用である。こらのエステル類は経
口投与した場合ちがつた吸収速度と吸収量をもち
血液および組織における活性抗菌剤のちがつた濃
度を与えるから特に興味がある。 一般式で示される７−アミノ中間体は式
′： （式中Ｚは前記定義のとおりであり；R′は容易に
裂開出来るエステルカルボキシル−保護基を表わ
す。）で示される７−アジド中間体を選択的に還
元して製造出来る。カルボキシルが保護された化
合物は必要ならば裂開して遊離酸中間体を生成出
来る、それはそれ自体知られた方法で塩に転化出
来る。 式で示される中間体の製造に使用される好ま
しい還元剤には塩基、例えばトリエチルアミン又
はアンモニアの存在における亜鉛と塩化アンモニ
ウム、アルミニウムアマルガムおよび硫化水素の
様な化学還元剤がある。接触水素添加法も貴金
属、特に白金とパラジウムおよび酸化物、水酸化
物およびハロゲン化物の様なそれらの誘導体、又
はラネイニツケルの様な触媒を使つて出来る、こ
れらの触媒は炭素又はけい藻土の様な普通の担体
上に随意に支持されている。接触水素添加は非−
還元性不活性溶媒、例えばメタノール、エタノー
ル又は酢酸エチルを使つて行ない、大気圧又は僅
かに加圧して室温で行なうのがよい。 カルボキシルが保護された型の化合物又はそ
の塩は上記のＮ−アシル化反応に出発原料として
直接使用出来る。また保護された中間体はデーブ
ロツクされ遊離カルボン酸になり、更にそれは随
意に塩又は他のカルボキシルが保護された型、例
えば生理学的に加水分解されたエステル又はその
塩に転化出来る。還元条件および保護基の正常選
択によりアジド中間体′は同時に又は段階的に
いづれかで７−アミノ遊離酸に転化出来る。故
にもしおだやかな水素添加条件を使うならば、例
えば10％Pd（木炭上）で接触水素添加又は塩基
例えばトリエチルアミン又はアンモニアの存在で
H2Sの様なおだやかな化学的還元剤を使うならば
アジド基はこの条件に耐えるエステル類、例えば
ベンジル又はｐ−ニトロベンジルの随拌的除去も
なく還元出来る。もしけい藻土上30％Pdの様な
強還元条件を使用すればアジド基と始んどの還元
出来るエステル類の双方同時に還元される。Ｚが
エーテル化された水酸基である中間体をつくり
度いならば充分によわい還元条件、例えば還元さ
れ易いエーテル部分に影響のない様なH2Sと塩基
を選択する必要がある。 本発明の好ましい実施態様は (1) 式′（式中Ｚは前記定義のとおりであり；
R′は容易に裂開出来るエステルカルボキシル
−保護基を表わす。）で示される７−アジド中
間体を選択的に還元してカルボキシルの保護さ
れた式で示される７−アミノ中間体を生成
し、かつ必要ならばカルボキシル−保護基を除
去して式で示される対応する遊離酸中間体又
は随意にその塩を生成しかつ (2) 中間体又はその塩を式：Ｒ−OH（式中Ｒ
はアシル基を表わす。）をもつアシル化性酸又
は第１級アミンのアシル化剤としてそれと同等
の機能をもつものでＮ−アシル化し、もし必要
ならば出来た生成物を化合物にあるものと異
なる上に定義したＺ置換体をもつ対応する７−
アシル化生成物に転化し、また必要ならば(a)
R″がカルボキシル−保護基である場合は７−
アシル化エステルを遊離酸化合物又は生理学的
に加水分解されたエステル又は上記酸又はエス
テルの製薬上許容出来る塩に転化し、又は(b)
R″が水素の場合は７−アシル化カルボン酸を
生理学的に加水分解されたエステル又は上記酸
又はエステルの製薬上許容出来る塩に転化し、
かつ必要ならば得た異性体混合物をその成分異
性体に分離する連続工程より成る方法である。 ７β−アジド中間体′は置換体Ｚの性質によ
つて種々の方法で製造出来る。Ｚが3.5乃至5.5の
PKaをもつ酸R2COOH（式中R2は水素、アミ
ノ、低級アルキルC3−C7シクロアルキル、C3−
C7シクロアルキル−低級アルキル、アリール、
アラルキル又はアリールオキシアルキレンを表わ
しまた上記R2が随意に低級アルコオキシ、低級
アルキルチオ、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ
ヒドロオキシ、アシルオキシ、カルボオキシ、ア
ミノ、低級アルキルアミノ又はアシルアミノから
選んだ置換基１又は２以上で置換されていてもよ
い。）から誘導された−OCOR2基である場合式
′で示される中間体は式： （式中ＸとX′は同種又は異種であつて各々ハロゲ
ン原子成るべくは臭素又はよう素を表わしよう素
であれば最もよい、またR′は容易に裂開出来る
エステルカルボキシル−保護基を表わしかつ
Y′は適当な離脱基、成るべくはハロ又はスルフ
オニルオキシ、例えばアルキル−又は置換された
アルキルスルフオニルオキシ又はアリール−又は
置換されたアリールスルフオニルオキシ基を表わ
し最もよいのはハロ、−OSO2−低級アルキル、
特に−OSO2CH3、−OSO2CF3および−
OSO2C6H4CH3から選んだ基である。）で示され
る化合物を不活性溶媒中で約3.5乃至5.5のPKaを
もつカルボン酸から誘導された式R2COO-（式中
R2は上に定義したとおりとする。）で示される陰
イオンから選んだ塩基で環化して製造出来る。 ジハライド出発物質は次の異性体型ａ又は
ｂのいづれか又はその混合物として使用され
る： 又は 前記式は個々の異性体又は混合物のいづれかを
表わす。混合ジハライド、例えばＸ＝Cl、X′＝
Brの様などんなジハライドでも使用出来るが最
もよい化合物はジアイオダイドである。化合物
は不活性溶媒中で反応させるが過剰の塩基と共に
ジメチルフオルムアミドの様な極性有機溶媒中が
好ましい。 上記PKa条件を満足しかつR2が上に定義したと
おりのカルボン酸R2COOHから誘導されたどん
な塩基も環化反応に使用出来る。好ましい塩基は
R2が水素、低級アルキル（特にメチル）、フエノ
オキシメチルおよびテトラゾリルメチルである式
R2COO-で示される陰イオンである。最も好まし
い塩基は例えばアルカリ金属、アンモニウム又は
置換されたアンモニウムぎ酸塩又は酢酸塩からの
フオーメートおよびアセテート陰イオンである。 離脱基Y′は塩基環化反応の条件のもとで効果
的に置換されるものでなければならない。適当す
る離脱基にはハロおよびスルフオニルオキシ基、
即ちアルキル−又は置換アルキルスルフオニルオ
キシ又はアリール−又は置換アリールスルフオニ
ルオキシ基がある。最も好ましいY′離脱基はメ
シレート基である。化合物の環化は室温又はそ
れ以下で便利に行なわれる。 上の操作に使われる式で示される出発物質は
下記の“出発原料の製造”の題のもとで示すとお
り製造出来る。要約すれば反応骨子はフローシー
トに示すとおりである。
【表】
【表】
【表】 Ｚが−OCHO及び−OCOR2（式中R2は低級ア
ルキルを表わす）のいづれかである式′で示さ
れる中間体はこの化合物を酸加水分解して、例え
ば水性アセトン溶媒系中で鉱酸で処理してＺが水
酸基である対応する式′で示される中間体に転
化出来る。 Ｚがカルボン酸又はスルフオン酸残基でエステ
ル化された水酸基である式′で示される中間体
は式： で示される３−ヒドロオキシメチル中間体を３−
位置に望むアシルオキシ又はスルフオニルオキシ
アシル部分を導入しうるカルボン酸又はスルフオ
ン酸剤でエステル化して製造出来る。本発明のこ
の実施態様におけるエステル化反応は式で示さ
れる化合物のＺ置換体の変成について前記したと
同じ方法で行ない得る。好ましい方法はＺが水酸
基である中間体′を有機塩基の存在で無水酢酸
と反応させて対応するカルボキシルの保護された
３−アセトオキシメチル７−アジド中間体をつく
るのである。 他の好ましい実施態様は不活性有機溶媒、例え
ば塩化メチレン中、有機塩基、例えばトリエチル
アミンの存在でＺが水酸基である式′をもつ中
間体をメタンスルフオン酸、トリフルオロメタン
スルフオン酸又はｐ−トルエンスルフオン酸のエ
ステル化性誘導体、例えば塩化メタンスルフオニ
ル、塩化ｐ−トルエンスルフオニル又はトリフリ
ツク無水物でエステル化してＺがメタンスルフオ
ニルオキシ、ｐ−トルエンスルフオニルオキシ又
はトリフルオロスルフオニルオキシである式′
で示される中間体を生成するのである。 Ｚが水酸基である中間体′はハロゲン化剤、
例えば３塩化りん、３臭化りん、５塩化りん、５
臭化りん、オキシ塩化りん又はオキシ臭化りんの
様なりんハロゲン化物と反応させて対応する３−
ハロメチル化合物に転化出来る。３−アイオドメ
チル化合物も３−ブロモメチル又は３−クロロメ
チル化合物をアルカリ金属よう化物で処理して生
成出来る。 Ｚが３−ハロメチル又は３−スルフオニルオキ
シである中間体′は有機塩基の存在で複素環式
アルコールを使つての求核的置換により対応する
いづれかの３−複素環式中間体に転化出来る。 式： で示されるカルバメート中間体は不活性有機溶
媒、例えばベンゼン中で対応するカルボキシルの
保護された７−アジド３−ヒドロオキシメチル化
合物をシアネートイオン源、例えばアルカリ金属
シアン酸塩と反応させた後トリフルオロ酢酸で処
理して製造出来る。シアネートイオンとトリフル
オロ酢酸はアジド出発物質に対して各々約２：１
のモル比で使用するのが好ましい。 Ｚが水酸基である中間体′の製造に対する本
発明の別法は不活性溶媒中で式： （式中R′は容易に裂開出来るエステルカルボキシ
ル保護基を表わしY′は適当な離脱基、成るべく
はハロ又はスルフオニルオキシ基、例えばアルキ
ル−又は置換アルキルスルフオニルオキシ又はア
リール−又は置換アリールスルフオニルオキシで
あつてハロ、−SO2−低級アルキル（特に−
OSO2CH3）、−OSO2CF3および−OSO2C6H4CH3
から選んだ基が最もよい。）で示される中間体を
塩基で環化する方法である。 式で示される中間体環化に使う塩基は広範の
塩基から選ぶことが出来るが特に次の各項の塩基
が好ましい： (a) 3.5乃至5.5のPKaをもつカルボン酸から誘導
された陰イオン類： (b) トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミ
ン）、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−
メチルモルフオリン等の様な第３級有機アミン
類： (c) アルカリ金属水素化物類、例えばナトリウム
又はカリウム水素化物：および (d) 特にアルキルリチウム類、例えばメチルリチ
ウム又はブチルリチウムを含む有機リチウム化
合物類。 最も好ましい環化塩基は例えばアルカリ金属、
アンモニウム又は置換されたアンモニウぎ酸塩又
は酢酸塩からのアセテートおよびフオーメート陰
イオン類である。最もよい塩基はアセテート陰イ
オンである。塩基は化合物に対しモル過剰で使
うのがよく反応は不活性有機溶媒中で、特にジメ
チルスルフオキシド又はジメチルフオルムアミド
の様な極性有機溶媒中で行なうのがよい。環化温
度は重要でなく室温が便利である。 上記操作に使う化合物は表題“出発物質の製
造”中に下記する方法によつて製造出来る。反応
骨子を要訳すれば次のとおりである：（フローシ
ート２）
【表】
【表】
【表】 上記フローシート２においてＥはC2H5を、
ICAはイソプロピルシクロヘキシルアミンは、
THPはテトラヒドロピランを、またΦはC6H5−
を各々表わす。 Ｚがエステル化された水酸基である式′で示
される７β−アジド中間体は不活性有機溶媒中で
式： （式中Ｚはエステル化された水酸基を、R′は容易
に裂開出来るエステルカルボキシル−保護基を表
わしかつY′は適当な離脱基、成るべくはハロ、
スルフオニルオキシ、例えばアルキル−又は置換
されたアルキルスルフオニルオキシ又はアリール
又は置換アリールスルフオニルオキシを表わしハ
ロ、特に−OSO2CH3を含む−OSO2−低級アルキ
ル、−OSO2CF3および−OSO2C6H5CH3から選ん
だ基が最もよい。）で示されるエノール中間体を
塩基で環化して製造出来る。 エノールを環化するに使う塩基は中間体の
環化における上記塩基のいずれでもよく出来れば
アセテート又はフオーメート陰イオンがよく最も
よいのは例えばアルカリ金属、アンモニウム又は
置換されたアンモニウム酢酸塩からのアセテート
陰イオンである。環化反応は不活性溶媒、例えば
塩化メチレン、ジメチルフオルムアミド又はジメ
チルスルフオキシド中で過剰の塩基を使つて行な
うが室温又は還流状態でいずれかで行なうのが便
利である。 上記操作に使う化合物は下記“出発物質の製
造”における一般法で製造出来る。反応骨子を総
合すればフローシート３に示すとおりである：
【表】
【表】
【表】 しても価値がある。 本発明の出発物質および目的化合物の製造をそ
れぞれ製造例および実施例として次に示す。これ
らの実施例は例証の為のものであつて本発明を限
定するものではない。温度は全部摂氏で示してい
る。DMFはジメチルフオルムアミドを、THFは
テトラヒドロフランを、またEEDQは構造： をもつアミド結合形成剤である。 次に示す実施例でつくる７−アシルアミド化合
物類はすべて水素原子を６と７の位置に互に対し
てシスでもつておりかつ特に断らなければ生成物
は次の構造：
【式】および
【式】 をもつ２種の異性体の等量より成るという意味の
ラセミ混合物である。 出発物質の製造 １ 式：
【式】および で示される中間体の製造。 ベンジルオキシミノ−アセトアセテート この方法はH.アドキンス（Adkins）とJ.リ
ーブ（Reeve）のJACS.、60、1328（1938）に
よる対応するエチルエステルの製造方法と本質
的に同じである。 温度計、滴下ろーとおよび電磁撹拌機をつけ
た１三ツ首フラスコにベンジルアセトアセテ
ート（ベーカーらのJ.Org.Chem.17、91
（1952）に記載のとおりつくつた。）173ｇ（0.9
モル）と氷酢酸130mlを入れた。これを氷浴中
で冷却し水130ml中に亜硝酸ナトリウム69ｇ
（１モル）を含む液を30分にわたり加えた、温
度は０℃乃至10℃に保つた。反応混合物を室温
で１時間撹拌した後水400mlを加え更に２時間
撹拌をつづけた。反応混合物を200mlづつのジ
エチルエーテルで３回抽出し抽出液を併せて水
で１回、飽和重炭酸ナトリウム液で３回、更に
塩水で１回洗つた。硫酸ナトリウム上をとおし
て乾燥した後ジエチルエーテル液を蒸発して
〔1.1〕が透明油として残つた。それを石油エー
テル（30゜−60゜）とすりつぶして白色固体
186.5ｇ（93.2％）を得た。このNMRスペクト
ルは上記構造と一致した。一般にこの生成物は
次の反応に使つたがこれはトルエンから再結晶
出来る。融点81−82℃。 ベンジルオキシミノ−アセトアセテートエチレ
ンケタール デイーンスターク水分離器およびコンデンサ
ー付２フラスコ中にベンジルオキシミノ−ア
セトアセテート、〔1.1〕186.5ｇ（0.85モル）、
エチレングリコール62ｇ（１モル）、ベンゼン
800ml（試薬級）およびｐ−トルエンスルフオ
ン酸１水和物２ｇ（10.5ミリモル）を入れた。
反応混合液を還流蒸留して水15mlを除去した。
（３時間）ベンゼン液を飽和重炭酸ナトリウム
液で１回、塩水で１回洗つた。無水硫酸ナトリ
ウム上をとおして乾燥後ベンゼン液を蒸発して
ベンジルオキシミノ−アセトアセテートエチレ
ンケタール〔2.1〕212ｇ（収率94％）を淡黄色
油１として得た。そのNMRは上記構造と一致
した。一般に生成物はそのまゝ次の反応に使つ
たが１異性体はトルエン−石油エーテル（沸点
30−60℃）から晶出２出来る。融点52℃ C13H15NO5に対する分析値： 計算値：Ｃ、58.86；Ｈ、5.70；Ｎ、5.28。 測定値：Ｃ、58.97；Ｈ、5.68；Ｎ、5.12。 注１ シンおよびアンチ異性体の混合物。 註２ 油の35％のみが晶出出来た。 ベンジルアミノ−アセトアセテートエチレンケ
タール １三ツ首フラスコ中の新らしくつくつたア
ルミニウムアマルガム１（27ｇのアルミニウム
箔からつくつた。）を500mlのジエチルエーテル
で覆つた。フラスコには撹拌器、コンデンサー
および滴下ろーとがついていた。フラスコの液
の還流蒸留が保たれる様な速度で湿ジエチルエ
ーテル2300ml中にベンジルオキシミノ−アセト
アセテートエチレンケタール〔2.1〕132.5ｇ
（0.5モル）を含む液を滴加した。反応混合物を
４時間撹拌した後ブフナーろーとで過した。
液を蒸発して黄色油110ｇが残つた。この油
を乾燥ジエチルエーテル800ml中にとかし液に
沈澱の出来なくなる迄乾燥塩酸ガスを吹込ん
だ。白色沈澱を別しジエチルエーテルで１回
洗つた後真空乾燥した。かくしてベンジルアミ
ノ−アセトアセテートエチレンケタール塩酸塩
３〔3.1〕108ｇを得た。融点157−158℃。 C13H17NO4・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ、54.26；Ｈ、６，31；Ｎ、
4.87。 測定値：Ｃ、53.96；Ｈ、6.19；Ｎ、4.60。 遊離塩基を得る為、塩酸塩を500mlのジエチ
ルエーテルに懸濁させ振とうしながら固体がと
けてしまう迄濃水酸化アンモニウムを加えた。
ジエチルエーテル層を分別し塩水で２回洗つ
た。無水硫酸ナトリウム上をとおして乾燥した
後溶媒を蒸発して無色油90ｇ（収率71％）を得
た。 註１ アルミニウムアマルガムはA.I.フオーゲ
ル（ロンドンのロングマングリーン社の
“Practical Organic Chemistry”、３版
（1957）198ページ）に記載中次の点： (a) ５％NaOHを使用した。 (b) エタノールを使つての２回目洗篠を省
いた。 (c) 洗篠に乾燥ジエチルエーテルを使用し
大部分の水を排出した を修正した以外は本質的に同様につくつ
た。 注２ ジエチルエーテルは分別ろーと中水と振
とうして水で飽和させた。 ３ この生成物は塩酸塩として貯蔵出来る。 シツフの塩基およびβ−ラクタムの生成 デイーンスターク水分離器およびコンデンサ
ーのついた１フラスコ中にベンジルアミノア
セトアセテートエチレンケタール〔3.1〕70.3
ｇ（0.28モル）、シンナムアルデヒド37ｇ
（0.28モル）および塩化メチレン（試薬級）750
mlを入れた。混合物を30分間還流蒸留した後塩
化メチレン400mlを留出させた。濃縮溶液を無
水硫酸ナトリウム上をとおし乾燥した後真空１
で蒸発乾固した。残留油をNMRで検査しシツ
フの塩基の生物完了を確認した後次の工程に移
つた。 新らしくつくつたシツフの塩基〔4.1〕を塩
化メチレン2600mlにとかし０℃（氷−塩浴）に
冷却した。トリエチルアミン31.1ｇ（0.308モ
ル）を加えた後塩化メチレン2362ml中に塩化ア
ジドアセチル336.2ｇ（0.308モル）を含む液を
０℃で１時間にわたり滴加した。反応混合物を
室温４で更に１時間撹拌した後回転蒸発器上で
35℃温浴５上で減圧蒸発した。残渣を500mlの
ジエチルエーテルで稀釈し過した。液を塩
水で２回洗い無水硫酸ナトリウム上をとおして
乾燥した。この液を蒸発してスチリールβ−ラ
クタム〔5.1〕117.5ｇ（収率94％）を得た。
NMRとIRスペクトルは上記構造と一致しまた
ベンジルエステルのカルボニルに対し炭素αに
おいてジアステレオメルの異性体混合物の存在
を示した。 註１ この蒸発はシツフの塩基生成完了を確か
める様しなければならない。 ２ 環化反応に使つた塩化メチレンはすべて
試薬級でそれを先づ分子ふるい（4A型）
上をとおしついで無水塩化カルシウム上で
乾燥した。その後分子ふるい（4A型）を
とおし貯蔵した。 ３ J.H.ボイヤーとJ.ホーナーのJ.Amer.
Chem.Soc.、77、951（1955）。 ４ 反応混合物は必要ならば０℃で一夜放置
してよい。 ５ この操作はβ−ラクタム生成完了確認の
為必要である。 スチリールβ−ラクタム〔5.1〕117.5ｇ
（0.262モル）を塩化メチレン（試薬級）１に
とかし−50乃至−60℃に乾燥氷−アセトン浴中
で冷却しうすい青緑色が現われる迄オゾン化し
た。次いで液の色が消える迄窒素を吹き込ん
だ。−50℃の液に硫化メチル100mlを加えた後冷
却浴がとけるにつれて徐々に温度を25℃迄とし
た。窒素のもとで室温で一夜保つた後１％重炭
酸ナトリウム液で２回、塩水で２回洗つた後無
水硫酸ナトリウム上をとおして乾燥し蒸発し
た。得た油を石油エーテル（沸点30−60℃）
100mlづつで４回すりつぶしてベンズアルデヒ
ドを除いた。ついで油をジエチルエーテルと注
意してすりつぶした処固化した。固体を別し
乾燥してアルデヒド〔6.1〕75ｇ（71.5ｇ％）
をベンジルエステルのカルボニルに対し炭素α
においてジアステレオメルの異性体混合物とし
て得た。エーテルから〔6.1〕を再結晶して白
色結晶を得た。融点101−102（補正）。 C17H18N4O6に対する分析値： 計算値：Ｃ、54.54；Ｈ、4.84；Ｎ、14.96。 測定値：Ｃ、54.75；Ｈ、4.87；Ｎ、14.89。
【表】
【表】 このアルデヒド〔６・１〕116.3ｇ（0.31モ
ル）をTHF（試薬級）600mlにとかしその液を
一10℃（氷−メタノール浴）に冷却した。ほう
水素化ナトリウム5.88ｇ（0.155モル）を加え
て１時間撹拌した。10％塩酸液を加えて液を微
酸性とした後塩水600mlを加えた。THF層を分
離し水相をジエチルエーテル250mlづつで２回
抽出した。有機相を併せ塩水400mlづつで２回
洗い無水硫酸ナトリウム上をとおし乾燥し真空
蒸発してオレンジ色油の粗アルコール〔7.1〕
117.3ｇを得た。油はそのまゝ次の反応に使用
した。 アルコール〔7.1〕105.6ｇ（0.28モル）、トリ
エチルアミン56.6ｇ（0.34モル）および塩化メ
チレン11の混合溶液を０℃（氷−水浴）で撹
拌しながら塩化メチレン1100ml中に塩化メタン
スルフオニル37.8ｇ（0.34モル）を含む液を滴
加した後25℃で30分間撹拌した。ついで塩水
500mlづつで２回洗い無水硫酸ナトリウム上を
とおして乾燥し真空蒸発した。出来た油を塩化
メチレンにとかしノーライトで処理した後活性
度シリカゲル約200ｇ上をとおし過した。
次いでシリカゲルを塩化メチレン約２で洗つ
た。液を蒸発乾燥し得た油（116ｇ）上にジ
エチルエーテルを加えた。放置しておいた処灰
白色固体としてメシレート〔8.1〕87.2ｇ
（〔6.1〕から80％）を得た。融点97〜99℃、（補
正した。） 註１ 塩化メチレンは試薬級を使用し更に塩化
カルシウム管をとおして精製した後分子ふ
るい（4A型）をとおし貯蔵しておいた。 メシレート〔8.1〕3.19ｇ（6.43ミリモル）お
よび95％トリフルオロ酢酸30mlを混合し25℃で
２時間撹拌した。混合物を塩水300mlで稀釈し
塩化メチレン100mlづつで３回抽出した。抽出
液を併せて水50mlづつで中性となる迄洗い無水
硫酸ナトリウム上をとおして乾燥し真空蒸発乾
燥して褐色油3.17ｇを得た。NMRスペクトル
はエノール〔9.1〕90％以上あることを示し
た。 塩化メチレン500mlに粗エノール〔9.1〕48.0
ｇ（0.117モル）とトリフリツク無水物１（33
ｇ、0.117モル）を溶解しその液を０℃（氷−
水浴）に冷却した。塩化メチレン280mlにトリ
−エチルアミン11.8ｇ（0.117モル）を含む液
を40分間にわたり先の液に滴加した。添加終了
後氷−水浴をとり去り25℃で45分間撹拌した。
次いで混合液を氷水300ml中に注入し冷水で洗
滌水のPHが約６となる迄洗つた。抽出液を無水
硫酸ナトリウム上をとおし乾燥し真空蒸発して
粗トリフレート〔10.1〕54.0ｇを暗赤色油とし
て得た。この油をベンゼン（USP）400mlにと
かし１1/2インチ活性度シリカゲル層をとお
した。この層をベンゼン１で洗つた。ベンゼ
ンを蒸発して黄色油38.3ｇを得た。この油を無
水エタノール50mlと注意してすりつぶした後０
℃で２時間冷却した。得た白色固体を別し真
空乾燥してトリフレート〔10.1〕19.5ｇを１異
性体として得た。融点57〜59℃（補正した。） C17H17F3N4O4S2に対する分析： 計算値： Ｃ、37.67；Ｈ、3.14；Ｎ、10.33；Ｓ、11.82 測定値： Ｃ、37.40；Ｈ、3.12；Ｎ、10.43；Ｓ、11.73 註１ トリフリツク無水物は次のとおりつくつ
た： CF3SO3H（3M社の“フルオロケミツク
アシツド”）170ｇ（100ml）とP2O5135ｇ
を注意して混合しよく振とうし水分を防い
で18時間貯えた。出来た固体から炎を使つ
て蒸留し沸点80〜90℃の留分を集めた。こ
れを再蒸留してトリフリツク無水物119.45
ｇ（74％）を得た。沸点82〜84℃。 ２ 塩化メチレンは試薬級を使い更に塩化カ
ルシウム管をとおして精製した後分子ふる
い（4A）をとおし貯蔵した。 塩化メチレン（Ａ・Ｒ）55ml中にトリフレー
ト〔10.1〕5.42ｇ（0.01モル）を含む液を室温
で撹拌しつつトリエチルアミン１ｇ（0.01モ
ル）を加えた。５分間撹拌後（この点でTLC
はアレン〔11.1〕の生成完了を示した。）臭素
液（CCl4中1M液10ml：0.01モル）を滴加し
た。ついで混合液を濃縮し活性度シリカゲル
に吸収させ乾燥カラムを活性度シリカゲル上
クロマトグラフ法にかけ塩化メチレン（USP）
で溶離した。こうして１分別部分（TLCによ
り均一に１スポツト）2.5ｇ（45％）を得た。
このIR.UVおよびNMRペクトルは上記構造
〔13.1〕と一致した。 C16H12Br2N4O6Sに対する分析： 計算値：Ｃ、34.80；Ｈ、2.92；Ｎ、10.15 測定値：Ｃ、35.25；Ｈ、2.97；Ｎ、10.02 1.A 式 および で示される中間体類の製造。 塩化メチレン5.4ml中にトリフレート
〔10.1〕542mg（100ミリモル）を含む液を０
℃で撹拌しながら塩化メチレン1.4ml中にト
リエチルアミン101mg（1.00ミリモル）を含
む液を加えた。15分間で液温を24℃迄上がら
せた後撹拌しながら塩化メチレン7.5ml中に
よう素254mg（1.00ミリモル）を含む液を30
分間にわたつて加えた。後水洗し乾燥し脱色
し過し溶媒を真空蒸発して95％以上の純度
のジよう化物〔23.1〕588mg（収率91％）を
得た。IRおよびNMRスペクトルは上記構造
と一致した。 C16H16N4O6I2Sに対する分析： 計算値：Ｃ、29.74；Ｈ、2.50；Ｎ、8.67 ；Ｉ、39.28；Ｓ、4.96 測定値：Ｃ、29.76；Ｈ、2.47；Ｎ、8.61 ；Ｉ、39.37；Ｓ、5.18 ２ 式： で示される中間体類の製造。 ブチルリチウム（1.1モル、ヘキサン中
2.4M）を乾燥窒素のもとで−60℃で１のテ
トラヒドロフラン（リチウムアルミニウム水素
化物から新しく蒸留した）に加えた。これにイ
ソプロピルシクロヘキシルアミン（水酸化カリ
ウムペレツト上をとおし乾燥したもの）200ml
（1.1モル）を滴加した後ベンジルアセテート
165ｇ（1.1モル）を滴加した。この液を−60℃
で45分間撹拌した後ジエトオキシエチルアセテ
ート〔1.2〕′178ｇ（1.01）モルと迅速に処理
した。混合物を徐々に20℃迄上昇させた後０℃
に冷却し10％塩酸で酸性とした。エーテルで抽
出し抽出液を水で２回、塩水で１回洗つた。無
水硫酸ナトリウム上をとおして乾燥し蒸発して
100％β−ケトエステル〔2.2〕283ｇを得た。
これは直接使用に適した純度であつた。 註１ Ｒ、モフエツト（Moffett）のOrganic
Synthesis、Coll.巻427ページの方法又
はE.ビサグニ（Bisagni）らのBull.Soc.
Chim.Fr.1968、637の方法でより便利に製
造した。 氷酢酸300ml中にβ−ケトエステル〔2.2〕
283ｇ（1.01モル）を含む液を０℃に冷却し、
水250ml中に亜硝酸ナトリウム100ｇ（1.45モ
ル）を含む液を先の液に滴加し５℃以下で処理
した。添加が終ると固体が生成し始めた。室温
まで１1/2時間で上げしづかに水400mlを加え
た。固体を過捕集し冷水で洗つた。この固体
を１のエーテルにとかし水と塩水で洗つた。
液を無水硫酸ナトリウム上をとおして乾燥して
蒸発しオキシム〔3.2〕288ｇ（収率93％）を得
た。これは更に精製せず次に使用した。 分析の為試料をエーテル／石油エーテル（沸
点30〜60゜）から２回晶出させて白色針状結晶
を得た。融点95〜97℃。 C15H19NO6に対する分析： 計算値：Ｃ、58.24；Ｈ、6.19；Ｎ、4.53 測定値：Ｃ、58.28；Ｈ、6.37；Ｎ、4.51 テトラヒドロフラン１中にケト−オキシム
〔3.2〕288ｇ（0.94モル）を加えた液を０℃に
冷却しほう水素化ナトリウム17.8ｇ（0.47モ
ル）を少しづつ加えた。０℃で45分間撹拌した
後1.5時間かけて室温に上昇させた。この液を
再び０℃に冷却し稀塩酸で酸性としエーテルで
抽出した。エーテル抽出液を水と塩水で洗つ
た。これを無水硫酸ナトリウム上をとおして乾
燥し蒸発してアルコール〔4.2〕241.5ｇ（83
％）を得た。これは精製せず次に使用した。 エーテル１中にアルコール〔4.2〕241.5ｇ
（0.78モル）を含む液をジヒドロピラン130ｇ
（1.5モル）と処理した後ｐ−トルエンスルフオ
ン酸１水和物4.0ｇと処理した。最初の反応を
しづかな還流状態に保つ為少し冷却が必要であ
つた。最初の反応が終つた時室温で２時間撹拌
した。 次いで液を飽和重炭酸ナトリウム液500ml中
に注入しエーテル抽出液を水と塩水で洗つた。
それを無水硫酸ナトリウム上をとおして乾燥し
蒸発してTHFで保護されたアルコール
〔5.2〕′356ｇを得た。これは次反応にそのまま
使用した。 註１ 粗混合物は〔5.2〕と共に少量のジ−
THP化合物 を含んでいた。 テトラヒドロフラン200ml中にオキシム
〔5.2〕64ｇ（0.143モル）を含む液をアルミニ
ウムアマルガムスラリ（フオーゲルの
“Practical Organic Chemistry”193〜98ペー
ジの方法によりアルミニウム箔0.72モルからつ
くつた。）中に激しい反応がつづく様な速度で
加えた。３〜４時間撹拌後更に激しい反応がつ
づく様な処理でアルミニウムアマルガム（0.36
モル）を加えた。16時間撹拌後セライトをとお
して過しエーテルでよく洗つた。 液を蒸発し残渣をエーテルにとかした後エ
ーテル中蓚酸12.9ｇ（0.143モル）を含む液を
加えた。混合液を冷水で２回抽出し抽出水を併
せて冷却しながら濃水酸化アンモニウムで酸性
とした。これをエーテルで抽出し抽出液を無水
硫酸ナトリウム上をとおして乾燥し蒸発してア
ミン〔7.2〕22.8ｇ（42％）を得た。 塩化メチレン200ml中にトランス−シンナム
−アルデヒド10.0ｇ（0.076モル）を含む液に
アミン〔7.2〕28.9ｇ（0.076モル）を混合し２
時間還流蒸留した。ついで無水硫酸ナトリウム
上を数分間とおして乾燥し蒸発した。残渣を更
に200mlの塩化メチレンにとかし再び蒸発し
た。この方法を更に２回反復し得た残渣を
NMRでしらべたところ殆んどシツフの塩基の
生成が完了していた。 シツフの塩基を直ぐ塩化メチレン（分子ふる
いをとおし乾燥した。）200mlにとかし０℃に冷
却した。これにトリエチルアミン（水酸化カリ
ウムペレツト上をとおし乾燥した。）7.7ｇ
（0.076モル）を混合した後、これに乾燥窒素雰
囲気で０℃乃至５℃で乾燥塩化メチレン100ml
中にアジド−アセチル塩化物9.1ｇ（0.076モ
ル）を含む液を滴加した。添加完了後16時間で
室温まで上昇させた後45分間還流蒸留した。 溶液を冷却し水、１％塩酸および塩水で洗つ
た。無水硫酸ナトリウム上をとおしてこれを乾
燥し蒸発して粗スチリール化合物〔9.2〕43.0
ｇ（100％）を得た。 粗スチリール化合物〔9.2〕14.4ｇ（0.025モ
ル）を塩化メチレン80mlにとかしドライアイ
ス：イソプロパノール浴中で−60℃に冷却し
た。次いで液に淡い青緑色があらわれる迄オゾ
ンを吹込んだ。次いで酸素で過剰のオゾンを追
出し硫化メチル10mlを加えてオゾン化物を分解
させた。この液を４時間で室温迄上昇させ水、
５％重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗つ
た。これを無水硫酸ナトリウム上をとおして乾
燥し蒸発した。残渣を40〜50℃で高真空で18時
間蒸発してベンズアルデヒドを殆んど除去し
た。残渣（12.1ｇ）はNMRによつて積分法で
約50〜60％の遊離アルデヒド〔10.2〕を示し
た。これはそのまま次工程に作用した。 粗アルデヒド〔10.2〕12.1ｇ（0.024モル）を
テトラヒドロフラン100mlにとかし０℃に冷却
した。これにほう水素化ナトリウム粉末0.46ｇ
（0.012モル）を短時間に少しづつ加えた。０℃
で30分間撹拌した後この液を氷冷却した10％酢
酸に注入し酸性液をエーテルで抽出した。 エーテル抽出液を水（２回）、10％重炭酸ナ
トリウムおよび塩水で洗つた。これを無水硫酸
ナトリウム上をとおして乾燥し蒸発して粗アル
コール〔11.2〕10.9ｇを得た。 粗アルコール〔11.2〕12.8ｇを塩化メチレン
（分子ふるいをとおし乾燥した。）100mlにとか
し０℃に冷却した。これに乾燥トリエチルアミ
ン2.23ｇ（0.022モル）を混合した後乾燥塩化
メチレン30ml中に塩化メタンスルフオニル2.51
ｇ（0.022モル）を含む液を滴加した。 この液を３時間で室温に上昇させた後水、１
％塩酸および塩水で洗つた。これを無水硫酸ナ
トリウム上をとおして乾燥し蒸発して粗メシル
化アルコール〔12.2〕11.8ｇを得た。 THPで保護された粗アルコール〔12.2〕11.8
ｇをテトラヒドロフラン100mlにとかし冷却
（15℃以下の温度とした。）しながら18％塩酸50
mlを加えた。更に１時間冷却撹拌した後薄層ク
ロマトグラフ法で出発物質のなくなつたことを
認めた。 この液を水で稀釈しエーテルで抽出した。エ
ーテル抽出液を水と塩水で洗つた。これを無水
硫酸ナトリウム上をとおして乾燥し蒸発した。
粗残渣をシリカゲル上（活性度）溶媒として
エーテルを使つて乾燥−カラムクロマトグラフ
法で精製した。かくてアセタール〔13.2〕3.5
ｇを得た。アミン〔7.2〕からの全収率28％で
あつた。 アセタール〔13.2〕1.5ｇ（３ミリモル）を
95％トリフルオロ酢酸５mlと45分間撹拌した後
塩化メチレンと水を混合した。塩化メチレン抽
出液を水、10％重炭酸ナトリウムおよび塩水で
洗つた。これを無水硫酸ナトリウム上をとおし
て乾燥し蒸発して粗ヒドロオキシアルデヒド
〔14.2〕1.0ｇ（78％）を得た。 ３ 式： で示される中間体類の製造。 有効撹拌器、コンデンサーおよび加熱マント
ルをつけた12三ツ首フラスコにベンジルアル
コール（6500ml）を入れた。アルコールをナト
リウムの融点（〜100−110℃）以上に加熱しし
づかに還流し反応フラスコ中に多量のナトリウ
ムがたまらぬ様に激しく撹拌しながら金属ナト
リウム600ｇ（26モル）の小片を加えた。（〜３
−４時間）液を約80℃迄冷却し、出来る丈け少
量のベンジルアルコールにとかしたクロロ酢酸
〔1.3〕1120ｇ（12モル）の液を十分に早く滴加
した。混合液を還流加熱４時間の後室温迄冷却
しエーテル10でうすめた。沈澱したベンジル
−オキシ酢酸のナトリウム塩を過捕集しエー
テルで洗い冷水にとかし濃HClでPH３酸性とし
た。塩化メチレンで抽出し乾燥し濃縮してベン
ジルオキシ酢酸〔2.3〕1952ｇ（98％）を粗油
として得た。これをそのままエステル化した。
この酸は必要ならば蒸留精製出来る。沸点130
゜−132℃／0.1mm。 コンデンサーと乾燥用管付12一ツ首フラス
コにエタノール７を入れ乾燥HClを飽和させ
た。これにベンジルオキシ酢酸〔2.8〕1952ｇ
（11.8モル）を一度に加え液を５時間還流加熱
した。常圧蒸留で大部分のエタノーールを除去
した。残渣を約５℃に冷却し冷水約４で稀釈
した。エーテルで抽出し抽出液を冷水、飽和
NaHCO3液および冷水（２回）で洗いNa2SO4
上をとおして乾燥し濃縮して油を得てこれを蒸
留精製して〔3.3〕1425ｇ（収率62％）を得
た。沸点138−140℃／８mm。NMRペクトルは
ベンジル−CH、シングレツト4.57δにおい
て：7.3δにおいて芳香族Ｈ；407δにおいてＯ
−CH2−CO；および4.18および1.25δにおいて
エチルカルテツトおよびトリプレツトを示し
た。 すべての操作は乾燥N2の雰囲気で行なつ
た。撹拌器、N2入口、500ml容量の添加ろーと
および低温温度計付1.2三ツ首フラスコに乾
燥テトラヒドロフラン３を入れ乾燥氷−アセ
トン浴中で−78℃迄冷却した。３びんのBuLi
（ヘキサン中2.4M、１モル／びん）をN2のもと
でフレキシブルアダプターを経て加えた。添加
ろーとからＮ・Ｎ−イソプロピルシクロヘキシ
ルアミン423.8ｇ（３モル）を約15分かかつて
入れなお15分撹拌した。次いで酢酸ベジル
450.5ｇ（３モル）を30分かけて滴加し液を30
分撹拌した。更にベンジルオキシ酢酸エチル
〔3.3〕555.0ｇ（2.85モル）を30分にわたり滴加
し添加の終りに冷却浴をとり去つた。反応混合
液を撹拌し約２時間で室温迄上昇させた。内部
温度が０−５℃となつた時かさばつた固体があ
らわれた。次いで約３の無水エーテルを加え
て沈澱を完了させた。固体を過捕集しケーキ
をエールで洗つた。 濃HCl 250ml、水500ml、氷500mlおよびエー
テル３を激しく混合しながら上の固体を入れ
た。完全に溶液となり相が別れた時もう一度水
相をエーテルで洗つた。エーテル相を併せ塩水
で洗いNa2SO4上をとおして乾燥し濃縮して油
状ベンジルγ−ベンジルオキシアセト−アセテ
ート659ｇ（78％）を得た。〔4.3〕：TLC：
（シリカゲル、エーテル−石油エーテル２：
１）：１スポツト、Rf.0.5；NMRは7.23δに芳
香族Ｈ；ベジルエステルCH2、5.05δにシング
レツト；ベンジルエーテルCH2、4.42δにシン
グレツトＯ−CH2CO4.0δにシングレツト；お
よびCOCH2CO2、3.48δにシングレツトを示
した。 この油は精製せず次の工程に使用した。多量
の蒸留はかなりの分解が進むが必要ならば少量
（５ml）の蒸留で精製出来る。沸点180−182
℃／0.05。粗生成物のTLCおよびNMRと蒸留
試料のそれは一致した。この油をしばらく貯蔵
しておくとTLCで新スポツトが現れる。 酢酸1100ml中に上記のベンジルγ−ベンジル
オキシアセトアセテートを含む液を冷却（〜10
℃）しそれに水660ml中に亜硝酸ナトリウム165
ｇ（2.4モル）を含む液を加えた。添加速度は
反応混合液温が25℃を超えない様調整した。亜
硝酸溶液の半量を加えた時白色固体が晶出し
た。添加後液を10℃で更に30分撹拌し水２で
しづかに稀めた。固体オキシムを過捕集し冷
水で洗滌液が中性となる迄洗い16時間真空乾燥
して白色固体オキシム856ｇを得た。このオキ
シムを塩化メチレンにとかし上澄みの水を除き
有機相を塩水で洗いNa2SO4上をとおして乾燥
し結晶が現れる迄濃縮した。石油エーテル（30
〜60℃）でうすめて晶出を完了させた。過し
石油エーテルで洗い乾燥してオキシム〔5.3〕
585ｇ（81％）を得た。融点92〜95℃。NMRは
7.27と7.30δに芳香族Ｈ；ベンジルエステル
CH25.27δに；および4.5δにエーテルCH2を示
した。この物質を次工程に使用した。分析試料
はベンゼン−石油エーテルからつくつた。融点
96〜97℃。 C17H18NO5に対する分析： 計算値：Ｃ、66.05；Ｈ、5.23；Ｎ、4.28 測定値：Ｃ、66.06；Ｈ、5.25；Ｎ、4.23 ジオクサン100ml中にケト−オキシム〔5.3〕
400ｇ（1.22モル）をとかし５℃で激しく撹拌
しながらほう水素化ナトリウム微粉末23.4ｇ
（0.62モル）を少量ずつ30分間かけて加えた。
温度はしばらく10℃に止つたがその後反応が激
しくなり氷−塩浴で冷却しなければならなかつ
た。（温度は50〜60℃迄上る。）１時間後の
TLC（シリカゲル、エーテル−石油エーテ
ル）は出発物質のなくなつたことを示した。混
合物を更に１時間撹拌し氷冷却した稀塩酸中に
注入しエーテルで抽出した。（２×１）抽出
液を併せ水（５×１）と塩水で洗つた。乾燥
濃縮して黄褐色固体を得てそれをベンゼン−石
油エーテルから再結晶してアルコール−オキシ
ム〔6.3〕308ｇ（77％収率）を白色固体として
得た。融点83〜85℃。NMRは7.23δに芳香族
Ｈ；5.18δにエステルCH2；4.48δにベンジル
エーテル（トリプレツト）；4.67δにCHOHの
Ｈ；3.65δにCH2エーテル；および3.42と10.05
δに交換性Ｈを示した。 C12H19NO5に対する分析： 計算値：Ｃ、65.64；Ｈ、5.81；Ｎ、4.25 測定値：Ｃ、65.62；Ｈ、5.91；Ｎ、4.26 ジヒドロピラン650ml（7.1モル）中にヒドロ
オキシ−オキシム〔6.3〕298ｇ（0.91）モルを
よく撹拌懸濁させこれに濃HCl 15〜20滴をお
とし室温で混合物を撹拌した。30分後に透明液
となり４時間後TLCは出発物質のなくなつた
ことを示した。液を工業用エーテル1.5でうす
め10％NaHCO3液に注入した。エーテル相を塩
水で洗い乾燥し濃縮して黄色油402ｇを得た。
それはモノ−とビス−テトラヒドロ−ピラニル
誘導体の混合物であつた。 工業用エーテル600ml中に上記油394ｇをとか
しこれを工業用エーテル約1000mlで覆つた新し
いアルミニウムアマルガム（アルミニウム箔
120ｇを使用しフオーゲルのPractical Organic
Chemistryに記載のとおりつくつたアマルガ
ム）に激しく還流をつづけるに充分な速度で滴
加した。添加後２時間撹拌し不溶物質をセライ
トをとおして別し液をNa2SO4をとおして
乾燥した後出来る丈け少量のエタノールにとか
した無水蓚酸72ｇ（0.8モル）を加えた。０〜
５℃で２時間後固体蓚酸塩を過捕集しエーテ
ルで洗い乾燥して白色固体215ｇを得た。融点
115〜119℃。この蓚酸塩は遊離塩基の生成に使
用した。 蓚酸塩分析試料はメタノールエーテルからつ
くつた。融点136〜137℃。 C23H29NO5・C2H2O4の分析： 計算値：Ｃ、61.34；Ｈ、6.38；Ｎ、2.86 測定値；Ｃ、61.25；Ｈ、6.50；Ｎ、2.76 過剰の氷冷濃水酸化アンモニウムとエーテル
の混合物をよく撹拌し固体蓚酸塩を加えて遊離
塩基〔8.3〕を再生した。黄色重い油152ｇ（42
％）を得た。NMRは7.30δに芳香族；5.1δに
ベンジルエステルCH2；4.47δにベンジルエー
テルCH2；および1.82δにNH2を示した。 試薬級CH2Cl2500ml中にアミン〔8.3〕117.2
（0.294モル）とシンナムアルデヒド38.8ｇ
（0.294モル）を混合して１時間還流加熱した。
回転蒸発器上で溶媒を除去し残渣を新しい
CH2Cl2500mlに再溶解した。溶媒の一部（350
ml）を大気圧で蒸留し残りは回転蒸発器上で乾
燥してとり粗〔9.3〕の油を得た。 上の油をCH2Cl2400mlにとかしトリエチル−
アミン45ml（0.32モル）を加えてこの液を０℃
に冷却した。これに塩化メチレン200ml中に塩
化アジドアセチル38.4ｇ（0.32モル）を含む液
を加え冷却して1.5時間撹拌した。混合液を撹
拌しながら16時間で室温迄上昇させた。次いで
１時間還流加熱した後冷却し氷−冷水、氷冷飽
和重炭酸ナトリウム液および氷冷塩水で洗つ
た。Na2SO4上をとおし乾燥し回転蒸発器上で
濃縮して油171.2ｇ（98％）を得た。IRとNMR
スペクトルは上記構造〔10.3〕と一致した。 必要ならばシリカゲルカラムをとおしクロマ
トグラフ法で精製出来る。粗生成物は通常次工
程に使用した。 CH2Cl2600ml中に粗スチリール化合物
〔10.3〕117.6ｇ（0.198モル）を含む液を−60℃
に冷却し淡青色が現われる迄オゾン化した。硫
化ジメチル75mlを加えて液温をしづかに室温迄
上昇させた。18時間後液を氷冷水で数回洗い
Na2SO4上をとおし乾燥し回転蒸発器上で乾燥
し油104ｇを得た。乾燥カラム法を使用し活性
度２シリカゲル1200ｇ上、クロマトグラフ法に
かけエーテル−石油エーテルで溶離して純アル
デヒド〔11.3〕34.6ｇ（32％）を得た。 試薬級THF250ml中に純アルデヒド〔11.3〕
35.5ｇ（0.068モル）をとかし−５℃に冷却し
よく撹拌しながらほう水素化ナトリウム1.29ｇ
（0.034モル）を少しづつ加えた。1.5時間後混
合液を氷冷10％酢酸で酸性としエーテルで抽出
した。抽出液を併せ氷冷水と氷冷１％NaHCO3
液で洗い乾燥、濃縮して粗アルコール33.4ｇ
（94％）を油として得た。NMRスペクトルは上
記構造〔12.3〕と一致した。アルコールはシリ
カゲルをとおしカラムクロマトグラフ法で精製
した。 精製したアルコール〔12.3〕15ｇ（0.0286モ
ル）をCH2Cl2100mlにとかし０℃に冷却しトリ
−エチルアミン4.2ml（0.03モル）を加え更に
CH2Cl250mlにとかした塩化メタンスルフオニ
ル（3.44ｇ、0.03モル）液を滴加した。２時間
後混合物を氷冷水と氷冷温水で洗い乾燥し回転
蒸発器上で濃縮し濃シロツプ15.7ｇ（92％）を
得た。NMRスペクトルは上記構造〔13.3〕と
一致した。 THF100ml中にメシレート〔13.3〕15.5ｇ
（0.0257モル）をとかし10％塩酸50mlを加え
た。４時間撹拌した後液をエーテルで抽出し抽
出液を併せて水と塩水で洗い乾燥し回転蒸発器
上で濃縮して油13.5ｇを得た。このNMRスペ
クトルは上記構造〔14.3〕と一致した。必要な
らばアルコール〔14.3〕はカラムクロマトグラ
フ法で精製出来る。 粗アルコール〔14.3〕17.4ｇ（0.033モル）を
試薬級アセトン170ml中にとかし激しく撹拌し
ながらジヨーンズ試薬（CrO3−H2SO4−
H2O、0.033モル）12.3mlを試薬の次の１滴を
加える前に消費される（オレンジ→緑）様な早
さで加えた。混合液を水で稀釈しエーテルで抽
出した。エーテル層を併せ氷冷１％NaOH液
140mlで抽出しアルカリ性抽出液をすぐ氷冷10
％塩酸で酸性としエーテルで更に抽出した。中
性エーテル抽出液を濃縮して主として未反応
〔14.3〕より成る油を10.8ｇ得た。これは上記
のとおり再酸化した。酸性化合物を含むエーテ
ル抽出液を乾燥濃縮して油状粗エノール
〔15.3〕を合計4.6ｇ得た。このIRとNMRは上
記構造〔15.3〕と一致した。 製造例 １ ７β−アジド−３−アセトキシメチル−△３−
Ｏ−２−イソセフエム−４−カルボン酸ベンジ
ル（二臭化物中間体から） ジメチルホルムアミド（DMF）50ml中二臭化
物出発物質〔12.1及び13.1〕（1.7ｇ；３ミリル）
の混合物を酢酸カリ１（1.2ｇ、3.5当量）と共に
16時間室温において撹拌した。次にこの混合物を
ジエチルエーテル100mlと10％塩酸100mlとで希釈
した。エーテル層を10％重炭酸ソーダ溶液（１
回；50ml）でヌブライン（１回；75ml）で洗浄し
た。次に抽出液を乾燥し、真空蒸発させると暗褐
色の残留物1.0ｇが残つた。この生成物を、活性
のシリカゲルの短かいカラムを通し、塩化メチ
レン溶液で溶離することによつて精製した。無色
の油700mg（63％の収量）を含有するフラクシヨ
ンが得られ、そのスペクトルデータからそれが標
題の生成物の構造を有することが確認された。 ２：１ベンゼン：石油エーテルから晶出させて
白色固体を得た；mp94〜97℃。 分析．C17H16N4O6として 計算値：Ｃ、54.84；Ｈ、4.33；Ｎ、15.05 実験値：Ｃ、55.19；Ｈ、4.47；Ｎ、14.89 １ 使用した酢酸カリは分析用の級であり、これ
を使用前微粉砕した。この過程で酢酸塩はおそ
なく水を吸収した。 製造例 ２ ７β−アジド−３−アセトキシメチル−△３−
Ｏ−２−イソセフエム−４−カルボン酸ベンジ
ル（二ヨウ化物中間体から） ジメチルホルムアミド５ml中酢酸カリ（380
mg、3.9ミリモル）の溶液に前述した方法によつ
て製造した二ヨウ化物中間体〔23.1〕（600mg、
0.93ミリモル）を添加し、24℃において20時間撹
拌した。この溶液をエーテル（25ml）と混和し、
水（25ml×５）で洗浄した。エーテル混合物を乾
燥（ボウ硝）し、真空蒸発させて粗７β−アジド
−３−アセトキシメチル−△３−Ｏ−２−イソセ
フエム−４−カルボン酸ベンジルを得た。NMR
は約35％の収量を示した。NMR及びTLCにより
この生成物が製造例１の生成物と同一であること
が確められた。 製造例 ３ ７β−アジド−３−ホルミロキシメチル−△３
−Ｏ−２−イソセフエム−４−カルボン酸ベン
ジル 水（0.1ml）を含有するDMF（100ml）中二臭
化物混合物〔12.1及び13.1〕（2.86ｇ、5.0ミリモ
ル）の溶液にギ酸ソーダ（2.86ｇ、42ミリモル）
を添加した。この溶液を室温において72時間撹拌
し、水（100ml）で希釈し、エーテル（75ml×
５）に抽出した。有機相を合してブラインで洗浄
し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮すると油2.5ｇが残
つた。３：１エーテル：石油エーテルで溶離する
シリカゲル（100ｇ）上のカラムクロマトグラフ
イーによりこの油を精製した。主フラクシヨンは
無色の油として純７β−アジド−３−ホルミロキ
シメチル−△３−Ｏ−イソセフエム−４−カルボ
ン酸ベンジルを含有していた。この生成物の
NMRスペクトルは、標題の生成物の構造と整合
していた。 製造例 ４ 二臭化物混合物〔12.1及び13.1〕（9.5ｇ、17.2
ミリモル）をDMF100mlに溶解し、フエノキシ酢
酸カリ（8.2ｇ、43.0ミリモル）で処理した。反
応混合物を50〜60℃において18時間撹拌した。冷
却した際、水500mlに注ぎ、ジクロロメタンで抽
出した。抽出液を水で数回、最後にブラインで洗
浄した。無水ボウ硝上乾燥し、蒸発させて粗生成
物を得、これをエーテルで溶離する「乾燥カラ
ム」クロマトグラフイー（活性のシリカゲル
上）により精製した。生成物は中間カツト（3.1
ｇ、38％の収量）として得られ、NMRから約60
％の純度であつた。 製造例 ５ ７β−アジド−３−ヒドロキシメチル−△３−
Ｏ−２−イソセフエム−４−カルボン酸ベンジ
ル 上に製造した粗ヒドロキシアルデヒド出発物質
〔14.2〕（50ｇ、0.117ミリモル）と粉末酢酸カリ
（50ｇ、0.51ミリモル）をジメチルホルムアミド
350ml中18時間撹拌した。次にこの混合物を水で
希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を数回
水洗し、無水ボウ硝上乾燥した。 蒸発させて残留物40ｇを得、溶媒としてエーテ
ルを使用するシリカゲル（活性）上乾燥カラム
クロマトグラフイーによつて精製した。淡黄色の
固体として純標題の生成物7.0ｇ（19％の収量）
が得られた。 この化合物は、製造例８中製造した化合物と同
一（IR、NMF、混融点）であることが見出され
た。 分析のために、試料を酢酸エチル／石油エーテ
ル（30〜60゜）から晶出させてmp88〜90℃をも
つ白色結晶を得た。 分析．C15H14N4O5として 計算値：Ｃ、54.54；Ｈ、4.27；Ｎ、16.96 実験値：Ｃ、54.49；Ｈ、4.23；Ｎ、16.97 製造例 ６ ７β−アジド−３−ベンジロキシメチル−△３
−Ｏ−２−イソセフエム−４−カルボン酸ベン
ジル 粗エノール出発物質〔15.3〕（4.6ｇ、0.089ミリ
モル）をCH2Cl275mlに溶解し、トリエチルアミ
ン（1.55ml、0.11ミリモル）で処理し、３時間還
流加熱した。冷却後、この混合物を10％塩酸、
水、３％NaHCO3及びブライン溶液で洗浄した。
乾燥（Na2SO4）濃縮すると粗物質3.56ｇが残り、
これをシリカゲル上クロマトグラフイーによつて
精製して純７β−アジド−３−ベンジロキシメチ
ル−△３−Ｏ−２−イソセフエム−４−カルボン
酸ベンジル1.05ｇ（28％の収量）を得た。この化
合物のIR及びNMRは標題の化合物の構造と整合
していた。 製造例 ７ ７β−アジド−３−アセトキシメチル−△３−
Ｏ−２−イソセフエム−４−カルボン酸ベンジ
ル（７β−アジド−３−ヒドロキシメチル−△
３−Ｏ−２−イソセフエム−４−カルボン酸ベ
ンジルのアセチル化） ７β−アジド−３−ヒドロキシメチル−△３−
Ｏ−２−イソセフエム−４−カルボン酸ベンジル
（0.2ｇ、0.6ミリモル）をピリジン８ml、次いで
無水酢酸（0.2ｇ、2.0ミリモル）で処理した。室
温において３時間撹拌後、反応混合物を水で希釈
し、エーテルで抽出した。抽出液を冷５％塩酸、
水、１％重炭酸ソーダ及びブラインで洗浄した。
次に無水ボウ硝上乾燥し、蒸発させてアセチル化
された標題の生成物0.18ｇ（83％の収量）を得
た。 この化合物は、製造例１中製造された化合物と
同一（IR、NMR、混融点）であることが見出さ
れた。 製造例 ８ ７β−アジド−３−ヒドロキシメチル−△３−
Ｏ−２−イソセフエム−４−カルボン酸ベンジ
ル（酸加水分解法） (A) アセトン（15ml）、水（15ml）及び濃塩酸
（2.0ml）中７β−アジド−３−ホルミロキシメ
チル−△３−Ｏ−２−イソセフエム−４−カル
ボン酸ベンジル（2.0ｇ）の溶液を室温におい
て2.5時間撹拌した。この溶液をCH2Cl2（25ml
×３）で抽出し、有機抽出液を合してブライン
で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮して油1.77
ｇを得、これをシリカゲル（80ｇ）上カラムク
ロマトグラフイーによつて精製して環化によつ
て製造例３中製造した試料と同一（IR、
NMR、mp）の純標題の生成物1.0ｇ（52％の
収量）を得た。 (B) 出発物質が７β−アジド−３−アセトキシメ
チル−△３−Ｏ−２−イソセフエム−４−カル
ボン酸ベンジルであり、反応時間が48時間であ
つた点以外Ａの部の操作をくり返した。標題の
化合物が20％の収量で製造された。 製造例 ９ ７β−アジド−３−メチルスルホニロキシメチ
ル−△３−Ｏ−２−イソセフエム−４−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジル −10℃の７β−アジド−３−ヒドロキシメチル
−△３−Ｏ−２−イソセフエム−４−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジル（2.41ｇ、6.43ミリモル）、
トリエチルアミン（0.97ml、7.0ミリモル）及び
塩化メチレン75mlの溶液に塩化メチレン10ml中塩
化メタンスルホニル（0.50ml、6.5ミリモル）の
溶液を撹拌下に滴加した。−10℃において0.5時
間、24゜において１時間の後、溶液を５％塩酸、
２％重炭酸ソーダ、そして水（各85ml）で洗浄
し、次に溶媒を真空蒸発させてメシル化物標題の
生成物、2.86ｇ（98％の収量）を黄色の泡状物と
して得た。この生成物のNMRは提案された構造
と合致していた。 上に使用した出発物質７β−アジド−３−ヒド
ロキシメチル−△３−Ｏ−２−イソセフエム−４
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルは次のようにし
て製造することができる： １ 式 の二ヨウ化物中間体を、前述した製造１及び
1A（出発物質）の操作に従つてアセト酢酸ｐ
−ニトロベンジルから製造した。 ２ この二ヨウ化物中間体（6.6ｇ、9.6ミリモ
ル）を０゜のDMF100ml及び水0.1mlの溶液中
ギ酸カリ（2.54ｇ、30ミリモル）で環化させ
た。冷却浴を除いて５時間撹拌後、混合物を冷
水100ml中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。
少量のNaClを含有する水で洗浄、乾燥及び真
空発させて後、褐色油として７β−アジド−３
−ホルミロキシメチル−△３−Ｏ−２−イソセ
フエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルを
回収（5.3ｇ）した。 ３ アセトン53ml中３−ホルミロキシメチル中間
体5.3ｇの溶液に水26ml及び12MHCl 3.2mlを添
加した。この混合物を24゜において７時間撹拌
し、次に水100ml中に注ぎ、塩化メチレンで抽
出した。抽出液を合して少量の食塩を含有する
水で洗浄し、真後蒸発させて褐色の油3.6ｇを
得た。この油を塩化メチレンからシリカゲル18
ｇに吸収させ、シリカゲルカラム（３級、５％
のエーテル）72ｇ上に置いた。カラムをエーテ
ル200mlで、次にエーチル／酢酸エチル３：１
で溶離した。主成分（Rf0.20）は、溶媒を真空
蒸発させると、黄色の固体を生じ、これをアセ
トン−エーテルから再結晶させてこの例の３−
ヒドロキシメチル出発物質、950ml（二ヨウ化
物から17.5％の収量）を得た。mp147〜148
゜。 分析．C15H13N5O7として 計算値：Ｃ、48.00；Ｈ、3.49；Ｎ、18.66 実験値：Ｃ、48.11；Ｈ、3.61；Ｎ、18.81 製造例 10 ７β−アジド−３−ヒドロキシメチル−△３−
Ｏ−２−イソセフエム−４−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルのララクトンへの変換 50mlのテトラヒドロフラン中７β−アジド−３
−ヒドロシメチル−△３−Ｏ−２−イソセフエム
−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（製造例９
のようにして製造）（0.38ｇ、1.0ミリモル）の溶
液に撹拌下0.05N炭酸ソーダの水溶液（20ml、1.0
ミリモル）を滴加した。添加に15分間を要し、溶
液を更に５分間撹拌し、次に20mlのブライン及び
20mlのエーテルで希釈した。相を分離し、有機相
を水及びブラインで洗浄し、乾燥（NaSO4）し、
真空蒸発させて固体0.28ｇを得、これをシリカゲ
ル15ｇ（活性）上クロマトグラフ処理し、エー
テル：酢酸エチル３：１で溶離した。白色結晶性
固体としてラクトン（0.16ｇ、72％）が得られ
た。mp178〜179゜分解（酢酸エチル−エーテ
ル）。 分析．C8H6N4O4として 計算値：Ｃ、43.25；Ｈ、2.72；Ｎ、25.22 実験値：Ｃ、43.10；Ｈ、2.75；Ｎ、25.45 製造例 11 ７β−アジド−３−カルバモイロキシ−△３−
Ｏ−２−イソセフエム−４−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジル ７β−アジド−３−ヒドロキシメチル−△３−
Ｏ−２−イソセフエム−４−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジル（375mg、1.0ミリモル）をベンゼン15
mlに溶解し、シアン酸ソーダ（130mg、2.0ミリモ
ル）、次いでトリフロロ酢酸（0.16ml、2.1ミリモ
ル）で処理した。２時間撹拌後、反応混合物を水
25ml及び酢酸エチル15mlで処理した。水層を酢酸
エチル15mlで１回処理し、有機抽出液を合して水
及びブラインで洗浄した。無水ボウ硝上乾燥し、
真空蒸発させて粗カルバメート生成物400mg（96
％）を得、これは薄層クロマトグラフイー（シリ
カゲル、エーテル中10％酢酸エチル）によりわず
かに不純物のみを示した。 製造例 12 ７β−アジド−３−（１−メチルテトラゾール
−５−イルオキシメチル）−△３−Ｏ−２−イ
ソセフエル−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ル ７β−アジド−３−ヒドロキシメチル−△３−
Ｏ−２−イソセフエム−４−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンンジル（0.70ｇ、1.86ミリモル）を塩化メ
チレン（50ml）に溶解し、トリエチルアミン
（0.24ml、1.86ミリモル）を添加した。溶液を撹
拌しながら、塩化メチレン（10ml）中塩化メタン
スルホニル（0.145ml、1.86ミリモル）の溶液を
滴加（５分間）した。得られた７β−アジド−３
−メチルスルホニロキシメチル−△３−Ｏ−２−
イソセフエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルの溶液を室温において１時間撹拌した（塩化カ
ルシウム乾燥管により水分から保護）。この終了
時に、追加量のトリエチルアミン（0.24ml）、
1.86ミリモル）、次いで塩化メチレン（25ml）中
１−メチルテトラゾール−５−オール（0.186
ｇ、1.86ミリモル）を添加した。この溶液を室温
において５日間撹拌し、次に真空蒸発によつて塩
化メチレンを除去し、クロロホルム（100ml）で
置換した。この溶液を20時間還流し、次に冷却
し、10％HCl、10％HCl、水、ブラインで逐次洗
浄し、乾燥（Na2SO5）し、蒸発乾固させると暗色
の半固体（0.80ｇ）が残つた。これをクロマトグ
ラフイー処理（シリカゲル25ｇ上乾燥カラム）
し、エーテル：酢酸エチル３：１で溶離した。白
色固体、mp174〜176゜分解（酢酸エチル）とし
て純化合物が得られた。NMRはこの化合物が標
題の化合物であることを示した。 分析．C17H15N9O7として 計算値：Ｃ、44.64；Ｈ、3.30；Ｎ、27.56 実験値：Ｃ、44.87；Ｈ、3.48；Ｎ、27.59 製造例 13 ７β−アミノ−３−アセトキシメチル−△３−
Ｏ−２−イソセフエム−４−カルボン酸ベンジ
ル ７β−アジド−３−アセトキシメチル−△３−
Ｏ−２−イソセフエム−４−カルボン酸ベンジル
（793mg、2.1ミリモル）、トリエチルアミン（210
mg、2.1ミリモル）及び塩化メチレン15mlの溶液
に撹拌下10分間H2Sガスをゆつくり導入した。次
にフラスコを窒素でフラツシユして過剰のH2Sを
除き、次に真空下蒸発乾固した。残留物をジエチ
ルエーテルと10％の塩酸との間に３回分別した。
酸抽出液を合してジエチルエーテルで２回逆洗浄
し、次に固体重炭酸ソーダで注意してアルカリ性
にし、食塩で飽和し、塩化メチレン（３回、75ml
づつ）で抽出した。抽出液を合してブラインで洗
浄（１回、75ml）し、乾燥（無水ボウ硝）し、真
空蒸発させて無色の油として標題の生成物415mg
（60％の収量）を得た。スペクトルのデータは示
された構造と整合していた。 分析．C17H18N2O6として 計算値：Ｃ、58.95；Ｈ、5.24；Ｎ、8.09 実験値：Ｃ、58.39；Ｈ、5.32；Ｎ、7.95 製造例 14 ７β−アミノ−３−ベンジロキシメチル−△３
−Ｏ−２−イソセフエム−４−カルボン酸ベン
ジル ７β−アジド−３−ベンジロキシメチル−△３
−Ｏ−２−イソセフエム−４−カルボン酸ベンジ
ル（1.45ｇ、3.5ミリモル）を乾燥CH2Cl2150mlに
溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１
ml、７ミリモル）を添加し、撹拌冷却しながら飽
和するまで溶液にH2Sガスを通した。次に２時間
で溶液を室温とし、ロータリーエバポレーター上
濃縮した。残留物を10％塩酸とエーテルとの間に
分別した。固体と水相との混合物を分離し、エー
テル相の次のエーテル洗液と合した水相とを固体
NaHCO3でアルカリ性とし、CH2Cl2で抽出し
た。抽出液を乾燥（Na2SO4）し、濃縮すると粗標
題の化合物0.80ｇが残つた。この試料のNMRは
提案された構造と整合していた。 製造例 15 ７β−アミノ−３−ヒドロキシメチル−△３−
Ｏ−２−イソセフエム−４−カルボン酸ベンジ
ル ７β−アジド−３−ヒドロキシメチル−△３−
Ｏ−２−イソセフエム−４−カルボン酸ベンジル
（1.0ｇ、３ミリモル）を乾燥CH2Cl260mlに溶解
し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（0.75
ml、６ミリモル）を添加し、撹拌冷却しながら、
飽和するまで溶液にH2Sを通した。この溶液を室
温において30分間撹拌し、濃縮した。新しい
CH2Cl2（〜30ml）を添加し、溶液を再び濃縮し
た。この操作を第２回目にくり返した。残留物は
粗標題の化合物よりなる黄色油であつた。 製造例 16 ７β−アミノ−３−アセトキシメチル−△３−
Ｏ−２−イソセフエム−４−カルボン酸 ７β−アジド−３−アセトキシメチル−△３−
Ｏ−２−イソセフエム−４−カルボン酸ベンジル
（5.0ｇ、13.4ミリモル）を無水エタノール300ml
に溶解し、塩化パラジウム（1.2ｇ、7.1ミリモ
ル）で処理した。次にパール水素添加器上１時間
室温及び50psigの初圧において水素添加した。次
に過し、温エタノール（150ml）で洗浄した。
液を真空蒸発させて固化泡状物の形態の残留物
4.2ｇを得た。NMRは標題の生成物の塩酸塩と整
合していた。 遊離アミノ酸の標題の生成物は、塩酸塩を最小
量の水に溶解し、冷濃アンモニア水でPHを3.5に
調節することによつて得られる。過により生成
物を集め、冷水及びアセトンで洗浄する。 このアミノ酸の標題の化合物はmp275゜（分
解）を有し、IR及びNMRは所望の構造と整合し
ている。 上の化合物（BC−L66と称する）の試料は、
D.ニユーモニエ（pneumoniae）A9585を８mcg/
mlの濃度において、st.ピオゲネス（pyogenes）
A9604を８mcg/mlにおいて、S.オーレウス
（aureus）A9537を32mcg/mlにおいて阻止するこ
とが見出された。 製造例 17 ７β−アミノ−３−（１−メチルテトラゾール
−５−イルオキシメチル）−△３−Ｏ−２−イ
ソセフエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ル ７β−アジド−３−（１−メチルテトラゾール
−５−イルオキシメチル）−△３−Ｏ−２−イソ
セフエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
（0.26ｇ、0.57ミリモル）を塩化メチレン（50
ml）に溶解し、５分間溶液に窒素をバブルした。
トリエチルアミン（0.145ml、1.14ミリモル）を
添加し、溶液に約1.5分間硫化水素をゆるやかに
バブルしながら撹拌した。得られた溶液を室温に
おいて1.5時間撹拌し、その時までにガスの発生
がなくなつた。溶液にバブルさせる窒素流によつ
て過剰の硫化水素を除去し、この溶液を次に10％
HCl（10ml）及び水（10ml×２）で抽出した。水
性抽出液を合して５％重炭酸ソーダ溶液でアルカ
リ性にし、次に塩化メチレン（25ml×３）で抽出
した。有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥
（Na2SO4）し、アスピレータで蒸発させて白色無
晶形固体（0.15ｇ）として標題の生成物を得た。 実施例 １ ７β−フエノキシアセトアミド−３−アセトキ
シメチル−△３−Ｏ−２−イソセフエム−４−
カルボン酸ベンジル ７β−アミノ−３−アセトキシメチル−△３−
Ｏ−２−イソセフエム−４−カルボン酸ベンジル
（415mg、1.2ミリモル）、フエノキシ酢酸（183
mg、1.2ミリモル）、EEDQ（325mg、1.3ミリモ
ル）及び塩化メチレン115mlの混合物を室温にお
いて1.5時間撹拌した。次にこの混合液を10％
HCl（１回、20ml）、ブライン（１回、20ml）、10
％NaHCO3溶液（１回、30ml）、ブライン（１
回、30ml）で洗浄し、最後に乾燥（無水
Na2SO4）し、蒸発乾固させると無色の油が残つ
た。この油をジエチルエーテルでつぶして粗アミ
ド標題化合物410mgを71％の収量で得た。このも
のを活性のシリカゲル上乾燥カラムクロマトグ
ラフ処理し、ジエチルエーテルで溶離することに
よつて白色結晶固体として標題の化合物400mgを
得た；mp146℃（補正）。 分析．C25H24N2O8として 計算値：Ｃ、62.49；Ｈ、5.04；Ｎ、5.83 実験値：Ｃ、62.58；Ｈ、5.07；Ｎ、5.83 １ この実験中使用した塩化メチレンは、試薬級
であり塩化カルシウムカラムを通すことによつ
て更に精製されていた。 実施例 ２ ７β−フエノキシアセトアミド−３−アセトキ
シメチル−△３−Ｏ−２−イソセフエム−４−
カルボン酸 ７β−フエノキシアセトアミド−３−アセトキ
シメチル−△３−Ｏ−２−イソセフエム−４−カ
ルボン酸ベンジル（100mg、0.208ミリモル）、10
％Pd−C100mg及びTHF50mgの混合物をパール水
素添加器中初圧40psigで15分間水素添加した。触
媒を別し、液を蒸発乾固させると白色結晶性
固体の標題の生成物50mgが残つた。mp160〜170
℃（補正）（分解）（エタノールから再結晶）。 分析．C18H18N2C8として 計算値：Ｃ、55.38；Ｈ、4.65；Ｎ、7.18 実験値：Ｃ、55.32；Ｈ、4.88；Ｎ、7.13 標題の生成物（BC−L53と称する）の試料
は、水に溶解し、普通ブイヨンで希釈して後、試
験管希釈により37℃において一夜温置することに
よつて測定して示された微生物に対して次の最少
阻止濃度（MIC）（mcg/ml）を示すことが見出さ
れた。比較化合物としてセフアレキシンを入れ
た。
【表】
【表】 実施例 ３ ７β−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキ
シメチル−△３−Ｏ−２−イソセフエム−４−
カルボン酸 Ａ ７β−フエノキシアセトアミド−３−ベンジ
ロキシ−△３−Ｏ−２−イソセフエム−４−カ
ルボン酸ベンジル製造のためのアシル化 CH2Cl2100mlに溶解した７β−アミノ−３−
ベンジロキシメチル−△３−Ｏ−２−イソセフ
エム−４−カルボン酸ベンジル（0.4ｇ、1.01
ミリモル）にEEDQ（0.25ｇ、1.01ミリモル）
及びフエノキシ酢酸（0.154ｇ、1.01ミリモ
ル）を添加した。この溶液を室温において２時
間撹拌し、１％NaHCO3溶液、10％塩酸及びブ
ライン溶液で逐次洗浄し、Na2SO4上乾燥し、
ロータリーエバポレーター上乾燥して粗７β−
フエノキシアセトアミド−３−ベンジロキシメ
チル−△３−Ｏ−２−イソセフエム−４−カル
ボン酸ベンジルを得た。シリカゲル上クロマト
グラフイーにより精製を行ない純ベンジルエス
テル0.35ｇ（66％）を得た。 Ｂ ３及び４位の同時脱保護 工程Ａのベンジルエステル中間体（0.35ｇ、
0.66ミリモル）を、全部で55mlの酢酸エチル中
20％Pd（OH）2（0.35ｇ）の存在下に大気圧に
おいて水素添加した。水素添加が完了した時
（18時間）、セライト上過によつて触媒を除去
し、液をロータリーエバポレーター上濃縮し
て半固体0.18ｇを得、このものはエーテルでつ
ぶした後結晶化した。アセトン−エーテルから
再結晶して白色固体0.101ｇを得た；mp157〜
159℃。スペクトルデータ、IR及びNMRは標題
の化合物の構造と全く整合していた。 この化合物は、実施例４で製造した化合物と
同一（IR、NMR、混融点）であることが見出
された。 分析．C16H16N2O7として 計算値：Ｃ、55.17；Ｈ、4.63；Ｎ、8.04 実験値：Ｃ、55.06；Ｈ、4.59；Ｎ、7.99 標題の生成物の試料（BL−C43と称する）
は、水に溶解し、普通ブイヨンで希釈して後、
試験管希釈により37℃において一夜温置するこ
とによつて測定して示された微生物に対して次
の最小阻止濃度（MIC）（mcg/ml）を示すこと
が見出された。
【表】
【表】 実施例 ４ ７β−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキ
シメチル−△３−Ｏ−２−イソセフエム−４−
カルボン酸 Ａ CH2Cl260ml中製造例15からの粗７β−アミ
ノ中間体にEEDQ（0.741ｇ、３ミリモル）及
びフエノキシ酢酸（0.456ｇ、３ミリモル）を
添加した。この溶液を室温において25時間撹拌
し、５％塩酸溶液、水、１％重炭酸ソーダ溶液
及び水で逐次洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮
して粗７β−フエノキシアセトアミド−３−ヒ
ドロキシメチル−△３−Ｏ−２−イソセフエム
−４−カルボン酸ベンジル1.48ｇを得た。根跡
の酢酸エチルを含有するエーテルから晶出させ
て白色固体として純ベンジルエステル1.07ｇを
得た。 Ｂ Ａの部からのベンジルエステル（0.25ｇ）
を、パール振とう器中酢酸エチル（50ml）中触
媒として20％Pd（OH）2と共に60psiの水素初圧
で水素添加した。30分後、セライト上過によ
つて触媒を除去し、液を濃縮して白色結晶、
mp156〜158℃として標題の生成物（0.20ｇ、
98％の収量）を得た。 この化合物は、実施例３で製造した化合物と
同一（IR、NMR、混融点）であることが見出
された。 実施例 ５ ７β−（２−チエニルアセトアミド）−３−アセ
トキシメチル−△３−Ｏ−２−イソセフエム−
４−カルボン酸 製造例16で製造した粗アミノ酸塩酸塩（4.2
ｇ、13.4ミリモル）を水150mlで処理し、０℃に
冷却し、重炭酸ソーダ（7.5ｇ、90ミリモル）で
ゆつくり処理した。アセトン50ml中２−チエニル
酢酸塩化物（4.5ｇ、29ミリモル）をゆつくり添
加し、混合物を更に１時間０℃において撹拌し
た。 次にエーテル（100ml×２）で抽出し、希塩酸
で水相を酸性にした。生成物を塩化メチレン中に
抽出し、抽出液を無水ボウ硝上乾燥した。真空蒸
発させて残留物を得、このものは種を入れてエー
テルでつぶすと固化した。この粗物質の収量は
2.6ｇであつた（アジドエステルから51％の収
量）。 この生成物を無水エタノールから晶生させるこ
とによつて精製しててmp182゜（分解）をもつ標
題の生成物1.8ｇ（アジドエステルから35％の収
量）を得た。 分析．C16H16N2O7Sとして 計算値
：Ｃ、50.52；Ｈ、4.24；Ｎ、7.37；Ｓ、8.43 実験値
：Ｃ、50.34；Ｈ、4.41；Ｎ、7.47；Ｓ、8.45 UVλＥｔＯＨ ｎａｘ 272、ε＝8654。 NMR及びIRは提案された構造と整合してい
た。上の生成物（BC−L58と称する）に対する
MICのデータを次の表に示す。
【表】
【表】 化合物BC−L58は、BC−L68（＋異性体）及
びBC−L69（−異性体）と称されるその個々の
異性体に分割された。異性体に対するMICデータ
を下に示す。
【表】
【表】 実施例 ６ ７β−フエノキシアセトアミド−３−アセトキ
シメチル−△３−Ｏ−２−イソセフエム−４−
カルボン酸ベンジル（対応する３−ヒドロキシ
メチル化合物のアシル化） ７β−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキ
シメチル−△３−Ｏ−２−イソセフエム−４−カ
ルボン酸ベンジル（1.07ｇ、2.44ミリモル）、無
水酢酸（１ｇ、9.8ミリモル）及びピリジン（15
ml）の混合物を室温において1.5時間撹拌した。
反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。
有機相を水、10％HCl及び水で洗浄し、乾燥し、
濃縮すると固体が残つた。酢酸エチル−エーテル
中固体を再結晶して白色結晶、mp144〜146゜と
して標題の生成物1.0ｇを得た。この化合物は、
実施例１の生成物と同一（混融点、IR及び
NMR）であることが見出された。 このベルジルエステルは、実施例２の操作によ
つて対応する遊離酸化合物に変換することができ
る。 参考例 のジアステレオマーの分離 ７β−アミノ−３−アセトキシメチル−△３−
Ｏ−２−イソセフエム−４−カルボン酸ベンジル
（1.86ｇ、5.4ミリモル）、Ｄ−カルボベンゾキシ
フエニルグリシン（1.54ｇ、5.4ミリモル）及び
EEDQ（1.46ｇ、6.0ミリモル）の塩化メチレン
50ml中の溶液を24゜において16時間撹拌した。得
られた溶液を５％重炭酸ソーダ、10％塩酸及び希
食塩液で洗浄し、次に乾燥（ボウ硝）し、真空蒸
発させて黄色のタール、3.27ｇを得た。このター
ルを塩化メチレンに溶解し、シリカカゲル（級
）16.5ｇに吸収させ、これをシリカゲル165ｇ
のクロマトグラフ用カラムに入れた。エーテルで
溶離（若干の先行する不純物の後に）して２種の
ジアステレオマーの部分的に分離された混合物と
して主成分を得た。最後のフラクシヨン（2.0
ｇ）（NMRにより異性体の34：66比であることが
示された）をシリカゲル10ｇに再吸収させ、シリ
カゲル100ｇ上クロマトグラフ処理した。エーテ
ル：ヘキサン９：１からエーテルに変えて溶離し
て異性体を更に分離した。最後のフラクシヨン
（371mg）は２種の異性体の15：85混合物であるこ
とが見出された。この混合物はα２５゜Ｄ＝＋26.5゜
（CHCl3）を有していた。 酢酸エチル８ml中Ａの部からの異性体の混合物
325mg（0.53ミリモル）の溶液に、エタノール８
ml、1.00M塩酸0.53ml及び30％パラジウム（珪藻
土上）320mgを添加した。この混合物を、水素の
吸収が止まるまで24゜及び１気圧において水素添
加した。過によつて触媒を除去し、溶媒を真空
蒸発させ無晶形の固体としてアミノ酸塩酸塩210
mgを得た。NMRは、この生成物が異性体の15：
85比の混合物（85％の異性体を任意に異性体Ｂと
称する）であり、約1/3モルのエタノール及び１
〜２モルの水を含有することを示した。この生成
物の化学的純度は、UVスペクトルから約70％で
あると評価された。この生成物は、α２５゜Ｄ＝＋
72.0゜（DMSO）及びUVλＥｔＯＨ ｎａｘ270mm（ε＝
6600）を有していた。 IR及びNMRは提案された構造と整合してい
た。 この生成物（BC−L65と称する）の試料は次
の最小阻止濃度を示すことが見出された。
【表】
【表】 実施例 ７ ７β−（２−チエニルアセトアミド）−３−（１
−チルテトラゾール−５−イルオキシメチル）
−△３−Ｏ−２−イソセフエム−４−カルボン
酸 塩化メチレン（50ml）中７β−アミノ−３−
（１−メチルテトラゾール−５−イルオキシメチ
ル）−△３−Ｏ−２−イソセフエム−４−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジル（0.15ｇ、0.35ミリモ
ル）、EEDQ（0.086ｇ、0.35ミリモル）及びチエ
ニル酢酸（0.05ｇ、0.35ミリモル）よりなる混合
物を室温に（塩化カルシウム乾燥管により水分か
ら保護）16時間保つた。次に10％HCl、水、５％
重炭酸ソーダ及びブラインで逐次洗浄し、乾燥
（Na2SO4）し、蒸発乾固して無晶形の固体0.18ｇ
を得、このものはNMRによつて７β−（２−チエ
ニルアセトアミド）−３−（１−メチルテトラゾー
ル−５−イルオキシメチル）−△３−Ｏ−２−イ
ソセフエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
と同定された。 このｐ−ニトロベンジルエステル（0.18ｇ、
0.32ミリモル）を酢酸エチル（75ml）及びｎ−ブ
タノール（10ml）に500mlのパールびん中で溶解
した。これにセライト上20％水酸化パラジウム
（0.27ｇ）及び0.1N塩酸（3.2ml、0.32ミリモル）
を添加した。次にこの混合物を水素気流中（初圧
60psi）25時間振とうした。固体をセライトパツ
ド上で別し、液を真空蒸発させて約２mlの容
量とし、その時黄色固体が分離した。エーテル
（50ml）及び１％重炭酸ソーダ（15ml）を添加
し、十分振とうして後、水相を単離し、10％塩酸
で注意して酸性にした。冷却すると、白色結晶が
分離し、吸引過により集め、冷水で洗浄し、乾
燥して白色の固体（0.04ｇ）、mp190〜192゜（分
離）として標題の生成物を得た。 分析．C16H16N6O6として 計算値：Ｃ、45.71；Ｈ、3.84；Ｎ、19.99 実験値：Ｃ、45.63；Ｈ、3.91；Ｎ、20.11 UVεnax＝7.900（THF）
【表】
【表】 実施例 ８ ７β−（２−チエニルアセトアミド）−３−カル
バモイロキシメチル−△３−Ｏ−２−イソセフ
エム−４−カルボン酸 ７β−アジド−３−カルバモロイキシメチル−
△３−Ｏ−２−イソセフエム−４−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジル（400mg、0.96ミリモル）とト
リエチルアミン（0.25ml、1.8ミリモル）とを塩
化メチレン30mlに溶解した。この溶液に１分間撹
拌下に硫化水素をゆつくりバルブした。30分間撹
拌後、窒素をバブルして過剰のH2Sの大部分を除
き、次に真空蒸発させた。 残留物、７β−アミノ−３−カルバモイロキシ
メチル−△３−Ｏ−２−イソセフエム−４−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンゾイルを塩化メチレン50ml
に溶解し、チエニル酢酸（150mg、1.05ミリモ
ル）及びEEDQ（240mg、1.0ミリモル）で処理し
た。この混合物を室温において18時間撹拌し、次
に水、１％重炭酸ソーダ、水、１％塩酸、水及び
ブラインで洗浄した。次に無水ボウ硝上乾燥し、
真空蒸発させて粗生成物を得、これをエーテル中
25％酢酸エチルで溶離するシリカゲル（活性）
上乾燥カラムクロマトグラフイーによつて精製し
た。７β−（２−チエニルアセトアミド）−３−カ
ルバモロイロキシメチル−△３−Ｏ−２−イソセ
フエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルの収
量は150mg（29％）であつた。生成物エステルの
NMR及びIRは提案された構造と整合していた。 酢酸エチル150ml及びｎ−ブタノール50ml中エ
ステル310mg（0.80ミリモル）の溶液に01N塩酸
８ml（0.80ミリモル）及びカーボン上20％水酸化
パラジウム410mgを添加した。この混合物を室温
でパール装置上60psigにおいて３時間水素添加し
た。 過によつて触媒を除き、溶媒を真空蒸発させ
た。残留物をエーテルでスラリにし、１％重炭酸
ソーダで抽出した。重炭酸抽出液を希塩酸で酸性
にし、酢酸エチルで抽出した。無水ボウ硝上乾燥
し、真空蒸発させて半固体の残留物を得た。残留
物をエーテルでつぶし、過して淡黄色固体25mg
を得、このものはスペクトルデータ及び分析によ
つて約70〜80％の純度であつた。 UVλＴＨＦ ｎａｘ＝270mm（ε＝10.351）。NMR及びIR
分析により製造された化合物は標題の生成物であ
ることが確かめられた。
【表】 ス＝／
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中Ｒはアシル基ＲaＣoＨ2oCO−（Ｒaはフエノ
    キシまたはチエニルであり；ｎは１〜４の整数で
    ある）を表わし；Ｚは水酸基、−OCOR2基（R2は
    アミノ又は低級アルキルである）、または−OR3
    基（R3は非置換もしくは低級アルキル置換のテ
    トラゾリルである）を表わす〕で示されることを
    特徴とする化合物およびその容易に裂開出来るエ
    ステルおよび製薬上許容出来る塩。 ２ 式： （式中Ｒは前記定義のとおりである）で示される
    特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその容
    易に裂開出来るエステル類および製薬上許容出来
    る塩。 ３ 式： （式中Ｒ、R2およびR2′は前記定義のとおりであ
    る）で示される特許請求の範囲第１項記載の化合
    物およびその容易に裂開出来るエステルおよび製
    薬上許容出来る塩。 ４ 式： （式中ＲおよびR3は前記定義のとおりである）で
    示される特許請求の範囲第１項記載の化合物およ
    びその容易に裂開出来るエステルおよび製薬上許
    容出来る塩。 ５ R3が１−Ｎ−メチルテトラアゾリルである
    特許請求の範囲第４項記載の化合物およびその容
    易に裂開出来るエステルおよび製薬上許容出来る
    塩。 ６ 式ａ： （式中Ｒは前記定義のとおりであり；R4はヒドロ
    キシル、−OCONH2、又は−OCOCH3である）で
    示される特許請求の範囲第１項記載の化合物およ
    びその容易に裂開出来るエステルおよび製薬上許
    容出来る塩。 ７ 式： （式中Ｒは前記定義のとおりである）で示される
    特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその容
    易に裂開出来るエステルおよび製薬上許容出来る
    塩。 ８ 式： で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物お
    よびその容易に裂開出来るエステルおよび製薬上
    許容出来る塩。 ９ 式： で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物お
    よびその容易に裂開出来るエステルおよび製薬上
    許容出来る塩。 １０ 特許請求の範囲前記各項のいずれか１項に
    記載の化合物のピバロイルオキシメチル、メトオ
    キシメチル、フタリジル、インダニル又はアセト
    オキシメチルエステル又はそれらの製薬上許容出
    来る塩。 １１ 特許請求の範囲第１〜７項のいずれか１項
    に記載の化合物類のＤ−異性体又はその製薬上許
    容出来る塩。 １２ 式： 〔式中Ｒはアシル基ＲaＣoＨ2oCO−（Ｒaはフエノ
    キシまたはチエニルであり；ｎは１〜４の整数で
    ある）を表わし；Ｚは水酸基、−OCOR2基（R2は
    アミノ又は低級アルキルである）、または−OR3
    基（R3は非置換もしくは低級アルキル置換のテ
    トラゾリルである）を表わす〕で示されることを
    特徴とする化合物およびその容易に裂開出来るエ
    ステルおよび製薬上許容出来る塩の製法におい
    て；式： （式中Ｚは上記定義のとおりである）で示される
    ７−アミノ−Ｏ−２−インセフエム中間体を式：
    Ｒ−OH（式中Ｒは上記定義のとおりである）で
    示されるアシル化性酸又は第１級アミンのアシル
    化剤としてそれと同等の機能をもつものでＮ−ア
    シル化して上記式の化合物を得ることを特徴と
    する方法。 １３ 式で示される遊離酸化合物を生理学的に
    加水分解しうるエステル又はその製薬上許容出来
    る塩に転化する追加工程を含む特許請求の範囲第
    １２項記載の方法。 １４ 式で示される遊離酸化合物をその製薬上
    許容出来る塩に転化する追加工程を含む特許請求
    の範囲第１２項記載の方法。 １５ アシル化剤がアミドカツプリング剤の存在
    における酸ハロゲン化物、酸無水物、又は遊離酸
    の形のものである特許請求の範囲第１２項又は第
    １３項に記載の方法。 １６ アシル化剤が酸塩化物塩酸塩又はＮ−カル
    ボオキシ−無水物の形のものである特許請求の範
    囲第１３項記載の方法。 １７ ７−アミノ−Ｏ−２−イソセフエム中間体
    のカルボン酸基をベンズヒドリル、ベンジル、ｐ
    −ニトロベンジル、ｐ−メトオキシベンジル、ト
    リクロロエチル、トリメチルシリル、フエナシ
    ル、アセトニル、低級アルキル、トリフエニルメ
    チル、メトオキシメチル、アセトオキシメチル、
    フタリジル、インダニル又はピバロイルオキシメ
    チルから選んだエステル形成基で保護してからア
    シル化を行う特許請求の範囲第１２項、第１５項
    又は第１６項に記載の方法。 １８ カルボオキシ−保護基がメトオキシメチ
    ル、アセトオキシメチル、フタリジル、インダニ
    ル又はピバロイルオキシメチルである特許請求の
    範囲第１７項記載の方法。
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4226866A (en) * 1972-11-06 1980-10-07 Merck & Co., Inc. Novel antibiotic analogues of cephalosporins
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
US4012383A (en) * 1975-01-02 1977-03-15 Bristol-Myers Company Δ2,3 -1,4-morpholine-2-carboxylic acids and derivatives thereof useful in preparation of antibacteria agents
US4166906A (en) * 1975-04-11 1979-09-04 Bristol-Myers Company 0-2-Isocephem-4-carboxylic acid derivatives as antibacterial agents
US4166905A (en) * 1975-04-11 1979-09-04 Bristol-Myers Company O-2-Isocephem-4-carboxylic acid derivatives as antibacterial agents
US4171439A (en) * 1975-04-11 1979-10-16 Bristol-Myers Company Antibacterial analogs of isocephalosporins
US4108992A (en) * 1975-05-10 1978-08-22 Beecham Group Limited Cephalosporin analogues and compositions
US4171438A (en) * 1975-07-23 1979-10-16 Bristol-Myers Company 0-2-Isocephem-4-carboxylic acid derivatives as antibacterial agents
US4013648A (en) * 1975-07-23 1977-03-22 Bristol-Myers Company Δ2,3 -0-2-Isocephem-4-carboxylic acid and derivatives as antibacterial agents
US4200572A (en) * 1975-09-03 1980-04-29 Smithkline Corporation Substituted azetidinones
CA1085392A (en) * 1976-03-25 1980-09-09 Masayuki Narisada Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins
US4162250A (en) * 1976-09-08 1979-07-24 Smithkline Corporation 3-Aminoazetidinone derivatives
US4089956A (en) * 1976-09-08 1978-05-16 Smithkline Corporation 7-Acylamino-8-oxo-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylic acid derivatives and bactericidal compositions and use thereof
US4187375A (en) * 1976-09-08 1980-02-05 Smithkline Corporation Process for preparing oxazine ring compounds
US4210661A (en) * 1977-01-27 1980-07-01 Beecham Group Limited Synthetic β-lactam compounds, a process for their preparation and compositions containing them
GB1584762A (en) * 1977-04-01 1981-02-18 Beecham Group Ltd Azabicycloheptenes
US4257947A (en) * 1977-08-03 1981-03-24 Smithkline Corporation 3-Amino-2-hydroxy, halo or mercaptomethyl-4-oxoazetidines
EP0002564B1 (en) * 1977-11-12 1984-06-20 Beecham Group Plc Derivatives of 7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylic acid, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and intermediates
US4218459A (en) * 1977-12-28 1980-08-19 Merck & Co., Inc. 6-Amido-1-carba-2-penem-3-carboxylic acid
JPS5936914B2 (ja) * 1978-06-24 1984-09-06 協和醗酵工業株式会社 セフアロスポリン類縁体
US4140688A (en) * 1978-04-03 1979-02-20 Smithkline Corporation Tricyclic (azeto-isoquinoline) β-lactams
JPH02111750A (ja) * 1978-09-12 1990-04-24 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 酪酸誘導体
JPS5690088A (en) * 1979-11-02 1981-07-21 Meiji Seika Kaisha Ltd Novel cephalosporin analog compound
US4337197A (en) * 1980-10-31 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates
FR2505840A1 (fr) * 1981-05-13 1982-11-19 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 2-amino thiazolyl 2-oxyimino acetamido bicyclo-octene carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2552089B2 (fr) * 1981-05-13 1985-10-25 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 2-amino thiazolyl 2-oxyimino acetamido bicyclo-octene carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS5936684A (ja) * 1982-08-24 1984-02-28 Shionogi & Co Ltd １−オキサセフアム化合物の製造方法
US4903888A (en) 1988-05-05 1990-02-27 Westinghouse Electric Corp. Turbine system having more failure resistant rotors and repair welding of low alloy ferrous turbine components by controlled weld build-up
JP3775820B2 (ja) * 1995-03-10 2006-05-17 大塚化学ホールディングス株式会社 ハロゲン化β−ラクタム化合物の製造法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1914366A1 (de) * 1969-03-21 1970-10-01 Bayer Ag Arzneimittel auf Basis neuer,heterocyclischer Verbindungen
CH541576A (de) * 1970-11-03 1973-09-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung thiaheterocyclischer Verbindungen
DE2219601A1 (de) 1971-04-27 1972-11-16 Astra Läkemedel AB, Södertälje (Schweden) beta-Lactame und Verfahren zu deren Herstellung
NL178005C (nl) * 1972-11-06 1986-01-02 Merck & Co Inc Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met antibacteriele werking, alsmede werkwijze ter bereiding van een cefalosporine-antibioticum.
US4012383A (en) * 1975-01-02 1977-03-15 Bristol-Myers Company Δ2,3 -1,4-morpholine-2-carboxylic acids and derivatives thereof useful in preparation of antibacteria agents
US4013648A (en) * 1975-07-23 1977-03-22 Bristol-Myers Company Δ2,3 -0-2-Isocephem-4-carboxylic acid and derivatives as antibacterial agents

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Publication number Publication date
CA1092110A (en) 1980-12-23
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US4068075A (en) 1978-01-10

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