EA018170B1 - Способ получения моногидрохлорида 8-гидрокси-5-[(1r)-1-гидрокси-2[[(1r)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1h)-хинолинона - Google Patents
Способ получения моногидрохлорида 8-гидрокси-5-[(1r)-1-гидрокси-2[[(1r)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1h)-хинолинона Download PDFInfo
- Publication number
- EA018170B1 EA018170B1 EA200900926A EA200900926A EA018170B1 EA 018170 B1 EA018170 B1 EA 018170B1 EA 200900926 A EA200900926 A EA 200900926A EA 200900926 A EA200900926 A EA 200900926A EA 018170 B1 EA018170 B1 EA 018170B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- group
- benzyl
- groups
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- SYCWERNQGSKYAG-QVRIGTRMSA-N hydron;8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]-1h-quinolin-2-one;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 SYCWERNQGSKYAG-QVRIGTRMSA-N 0.000 title abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 88
- -1 sodium monoacetoxyborohydride Chemical compound 0.000 claims description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 8
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims description 8
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical class N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- QWSUTGZKTVZPRT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-benzylphenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 QWSUTGZKTVZPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- QJXVEOQBLAOGJP-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxyquinolin-2-one Chemical compound O=C1C=CC2=CC=CC=C2N1OCC1=CC=CC=C1 QJXVEOQBLAOGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения моногидрохлорида 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2[[(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1Н)-хинолинона формулы (I). Также раскрыты полезные промежуточные соединения, получаемые в данном способе.
Description
Изобретение относится к способу получения моногидрохлорида 8-гидрокси-5-[(1К)-1-гидрокси2[[(1К)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1Н)-хинолинона. Также описаны полезные промежуточные соединения, получаемые в данном способе.
Уровень техники
Моногидрохлорид 8-гидрокси-5-[(1К)-1-гидрокси-2[[(1К)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино] этил]-2(1Н)-хинолинона (I) известен из ЕР 0147719 как бронходилатор, обладающий сильнодействующим стимулирующим действием на бета-2-адренорецептор.
Соединение, которое также определено как гидрохлорид 8-гидрокси-5-{(1К)-1-гидрокси-2-{Х((1К)-2-(п-метоксифенил)-1-метилэтил)амино]этил}карбостирила и которое называют ТА 2005, в дальнейшем ради удобства также обозначают кодом СНР4226.
В ЕР 0147719 описан способ получения ТА2005, включающий все четыре оптических изомера и их смесь.
Способ заключается в галогенировании или окислении соединения формулы (VII)
для получения, соответственно, соединения формулы (VIII) или (IX), где X представляет собой атом галогена, а Υ'Ο- представляет собой гидроксильную группу или защищенную традиционным способом гидроксильную группу
которое посредством реакции с Х-(2-(п-метоксифенил)-1-метилэтил)амином формулы (X)
превращают в соединение формулы (II') или (III')
которые восстанавливают реакцией с восстановителем для получения соединения формулы (IV')
- 1 018170
Соединение (IV') получают в форме смеси двух стереоизомеров (т.е. α- или β-изомеров, образованных смесью (В),(В)- и (8),(8)-изомеров или смесью (В),(8)- и (8),(В)-изомеров), из которой необходимо выделить каждый из оптических изомеров соединения (IV') посредством длительного, затратного по времени способа.
Затем получают соединение (I) удалением защитной группы посредством каталитического гидрирования соединения (IV').
Способ получения соединения (I) согласно ЕР 0147719 имеет некоторые проблемы и недостатки.
Например, соединение (X) считается психостимулятором и галлюционогеном; во многих странах его относят к психотропным веществам, поэтому его получение и применение регулируют очень строгими правилами, которые затрудняют его использование без особых разрешений
Кроме того, для его получения, описанного в ЕР 0147719 на стр. 16, получение 3, требуются труднополучаемые реагенты, такие как α-метил-а-нитро-п-метоксистирол и (8)-1-(2-нафтилсульфонил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Кроме того, способ его выделения путем фракционной кристаллизации представляется довольно трудным, особенно из-за применения множества растворителей или смесей растворителей, таких как метанол или этилацетат и изопропанол, и редких и дорогих реагентов для оптического разделения, таких как (8)-1-(2-нафтилсульфонил)пирролидин-2-карбоновая кислота. Кроме того, сообщают, что выход после кристаллизации является очень низким, приблизительно 35%.
Кроме того, для синтеза соединения (I) согласно ЕР 0147719 необходимы две стадии гидрирования, обе из которых осуществляют в условиях гидрирования на Рб/С катализаторе, для получения соединения (X) из его предшественника, α-метил-а-нитро-п-метоксистирола, и для снятия защиты фенольной группы во время превращения соединения (IV') в соединение (I).
Следовательно, существует потребность в разработке способа получения соединения СНБ4226, который не обладает всеми вышеупомянутыми недостатками уровня техники, и, в частности, существует потребность в разработке способа, ведущего к требуемому соединению СНБ4226, обладающему (И).(И)конфигурацией.
Настоящее изобретение относится к более удобному и эффективному способу получения оптически чистых изомеров соединения (I), являющемуся альтернативой способу, описанному в ЕР 0147719.
Данный способ является особо предпочтительным по сравнению с известными способами, поскольку в нем применяют оптически чистые предшественники, которые легко доступны посредством простого выделения и асимметрического восстановления, и этот способ приводит непосредственно к правильной (В),(В)-конфигурации соединения (I), в результате чего обеспечивают более простую последовательность операций, дающую более высокий выход.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предлагает более удобный способ получения соединения СНЕ4226, являющийся альтернативой способу, описанному в ЕР 0147719, с более простой последовательностью операций, включающей следующие стадии согласно схеме 1:
(a) проведение реакции соединения формулы (XII), где X представляет собой атом галогена, выбранный из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и иода, а В представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, с соединением формулы (X'), где В' представляет собой защитную группу для аминогруппы, с получением соединения формулы (XIII);
(b) восстановление указанного соединения с получением соединения формулы (XIV), уже имеющего правильную (В),(В)-конфигурацию;
(c) удаление защитных групп из соединения (XIV), посредством которого получают соединение (I).
(В),(В)-диастереоселективность соединения (XIV) составляет по меньшей мере 60%, предпочтительно по меньшей мере 80%, еще более предпочтительно по меньшей мере 90%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 95%.
Предпочтительно (В),(В)-диастереоселективность дополнительно повышают перекристаллизацией соединения (I) и (XIV), более предпочтительно, перекристаллизацией соединения (XIV).
Предпочтительно защитная группа В для гидроксильной группы представляет собой замещенный или незамещенный низший фенилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензильной, пметоксибензильной, 3,4-диметоксибензильной, п- или о-нитробензильной, бензилоксикарбонильной и пметоксибензилоксикарбонильной групп. Предпочтительно, защитная группа В' для аминогруппы представляет собой замещенный или незамещенный низший фенилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензильной, п-метоксибензильной, п-фторбензильной, п-хлорбензильной, п-бромбензильной, дифенилметильной и нафтилметильной групп.
Более предпочтительно В=В', а еще более предпочтительно В и В' представляют собой бензильные группы.
В предпочтительном воплощении данного изобретения защитные группы В и В' удаляют одновременно. В более предпочтительном воплощении данного изобретения удаление защитных групп представляет собой каталитическое дебензилирование.
- 2 018170
Данное изобретение дополнительно направлено на соединения (XIII) и (XIV), которые получены в качестве стабильных промежуточных соединений описанной выше реакции.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения СНР4226, включающий следующие стадии
Схема 1
(a) проведение реакции соединения формулы (XII), где К представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, с соединением формулы (X'), где X представляет собой атом галогена, выбранный из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и иода, а К' представляет собой защитную группу для аминогруппы, с получением соединения формулы (XIII);
(b) восстановление указанного соединения с получением соединения формулы (XIV), уже имеющего правильную (К),(К)-конфигурацию;
(c) удаление защитных групп из соединения (XIV), посредством чего получают соединение (I).
(К),(К)-диастереоселективность соединения (XIV) составляет по меньшей мере 60%, предпочтительно по меньшей мере 80%, еще более предпочтительно по меньшей мере 90%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 95%.
Предпочтительно (К),(К)-диастереоселективность дополнительно повышают перекристаллизацией соединения (I) и (XIV), более предпочтительно перекристаллизацией соединения (XIV) с применением известных способов.
Защитная группа означает группу, которая защищает одну или более функциональных групп соединения, образуя защищенное производное определенного строения. Функциональные группы, которые могут быть защищены, включают, например, аминогруппы, гидроксильные группы и т.д.
Защитные группы широко известны и описаны, например, в работе Т/№. Огеепе апй С.М. ХТиК Кго1ес1ш§ Стгоирз ш Огдашс 8упШе818, ТЫгй Εάΐΐΐοη, ^йеу, Ые^ Уогк, 1999 и в процитированных там ссылках.
Термин защитная группа для аминогруппы означает защитную группу, подходящую для предотвращения нежелательных реакций по аминогруппе. Типичные защитные группы для аминогруппы включают (но не ограничиваются перечисленным) трет-бутоксикарбонильную (ВОС), тритильную (Тг), бензилоксикарбонильную (СЬ/), 9-флуоренилметоксикарбонильную (РМОС), формильную, триметилсилильную (ТМ8), трет-бутилдиметилсилильную (ТВ8), бензильную, п-метоксибензильную, пфторбензильную, п-хлорбензильную, п-бромбензильную, дифенилметильную, нафтилметильную группы и т.д.
Термин защитная группа для гидроксильной группы означает защитную группу, подходящую для предотвращения нежелательных реакций по гидроксильной группе. Типичные защитные группы для гидроксильной группы включают (но не ограничиваются перечисленным) силильные группы, включая три(1-6С)алкилсилильные группы, такие как триметилсилильная (ТМ8), триэтилсилильная (ТЕ8), третбутилдиметилсилильная (ТВ8) группы и т.д.; сложные эфиры (ацильные группы), включая (16С)алканоильные группы, такие как формильная, ацетильная группы и т.д.; арилметильные группы, такие как бензильная (Вп), п-метоксибензильная (РМВ), 9-флуоренилметильная (Рш), дифенилметильная (бензгидрильная, БРМ) группы и т.д.
В настоящем изобретении К предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный низший фенилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензильной, п-метоксибензильной, 3,4диметоксибензильной, п-или о-нитробензильной, бензилоксикарбонильной и п-метоксибензилоксикарбонильной групп, а К' представляет собой замещенный или незамещенный низший фенилалкил, выбранный из группы, предпочтительно состоящей из бензильной, п-метоксибензильной, пфторбензильной, п-хлорбензильной, п-бромбензильной, дифенилметильной и нафтилметильной групп.
- 3 018170
Более предпочтительно К=К', а еще более предпочтительно К и К' представляют собой бензильные группы.
В предпочтительном воплощении данного изобретения защитные группы К и К' удаляют одновременно. В более предпочтительном воплощении данного изобретения удаление защитных групп представляет собой каталитическое дебензилирование.
В частности, проводят реакцию соединения формулы (XII) с оптически чистым соединением формулы (X') для получения оптически чистого промежуточного соединения (XIII).
Соединение формулы (XII) можно получить любым известным способом. Например, его можно получить из соединения формулы (VII) посредством различных способов галогенирования, как описано в примере 13 из ЕР 0147719.
Оптически чистое соединение (X') получают выделением рацемического соединения с помощью (Ь)- или (Р)-миндальной кислоты в присутствии спиртового растворителя, такого как метанол (МеОН), с применением известной подходящей модификации способа согласно публикации Кгай, с1 а1. Кеес. Тгау. СКпп. Раук-Вак 85, 607 (1966).
Реакцию соединений (XII) и (X') осуществляют в подходящем растворителе или смеси растворителей, таком как дихлорметан или его смесь с диметилформамидом и подходящим щелочным реагентом, таким как гидрокарбонат натрия.
Соединение (XIII) содержит как защитную группу для аминогруппы, так и защитную группу для гидроксильной группы, описанного выше типа. Предпочтительно, защитная группа К для гидроксильной группы представляет собой замещенный или незамещенный низший фенилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензильной, п-метоксибензильной, 3,4-диметоксибензильной, п- или о-нитробензильной, бензилоксикарбонильной и п-метоксибензилоксикарбонильной групп. Предпочтительно, защитная группа К' для аминогруппы представляет собой замещенный или незамещенный низший фенилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензильной, п-метоксибензильной, п-фторбензильной, п-хлорбензильной, п-бромбензильной, дифенилметильной и нафтилметильной групп. Более предпочтительно, К = К', а еще более предпочтительно К и К' представляют собой бензильные группы.
Стабильное соединение (XIII) можно выделить в виде соли, предпочтительно, в виде гидрохлоридной соли.
Восстановление промежуточного соединения (XIII) можно осуществить с применением подходящего восстановителя, такого как боргидрид лития, цианборгидрид натрия, моноацетоксиборгидрид натрия, борановые комплексы и, предпочтительно, боргидрид натрия, в растворителе, таком как метанол, этанол, 2-пропанол, тетрагидрофуран, эфир, диглим, дихлорметан и их смеси. Предпочтительно применяют метанол и дихлорметан для получения соединения формулы (XIV) с требуемой чистой (К),(К)конфигурацией и хорошей диастереоселективностью.
Соединение (XIV) содержит как защитную группу для аминогруппы, так и защитную группу для гидроксильной группы, описанного выше типа. Предпочтительно, защитная группа К для гидроксильной группы представляет собой замещенный или незамещенный низший фенилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензильной, п-метоксибензильной, 3,4-диметоксибензильной, п- или о-нитробензильной, бензилоксикарбонильной и п-метоксибензилоксикарбонильной групп. Предпочтительно, защитная группа К' для аминогруппы представляет собой замещенный или незамещенный низший фенилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензильной, п-метоксибензильной, п-фторбензильной, пхлорбензильной, п-бромбензильной, дифенилметильной и нафтилметильной групп. Более предпочтительно К = К', а еще более предпочтительно К и К' представляют собой бензильные группы.
Соединение формулы (XIV) можно выделить в виде свободного основания или, в качестве альтернативы, в виде кристаллической соли, полученной посредством реакции с подходящей кислотой, такой как винная кислота, миндальная кислота и, предпочтительно, соляная кислота, с применением различных растворителей, таких как метанол, этанол, 2-пропанол, вода, ацетон, тетрагидрофуран, дихлорметан и их смеси.
(К),(К)-диастереомерическая чистота соединения (XIV) составляет по меньшей мере 60%, предпочтительно, по меньшей мере 80%, еще более предпочтительно, по меньшей мере 90%, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 95%.
Удаление защитных групп из соединения (XIV) для получения соединения (I) осуществляют в присутствии катализатора вместе с растворителем. Предпочтительно, растворитель представляет собой метанол, этанол, 2-пропанол, воду, тетрагидрофуран или их смеси, предпочтительно, этанол; при температуре от 0 до 100°С, более предпочтительно от 10 до 30°С. Предпочтительно катализатор выбирают из группы, состоящей из палладий -ВаСО3, палладиевой черни, палладий - древесного угля, последнее более предпочтительно.
(К),(К)-диастереоизомерическая чистота полученного соединения (I) составляет по меньшей мере 60%, предпочтительно по меньшей мере 80%, еще более предпочтительно по меньшей мере 90%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 95%.
(К),(К)-диастереоизомерическую чистоту соединения (XIV) можно дополнительно повысить посредством перекристаллизации или суспендирования соединения (XIV) или предпочтительно его соли,
- 4 018170 более предпочтительно его гидрохлоридной соли, в растворителе, таком как метанол, этанол, 2-пропанол, вода, ацетон, тетрагидрофуран, дихлорметан и их смеси.
(В),(В)-диастереоизомерическую чистоту соединения (I) также можно повысить посредством перекристаллизации соединения (I), например, посредством способа, описанного в \УО 2005/089760.
Согласно предпочтительному воплощению данного изобретения соединение (XIII) содержит В', который представляет собой бензильную группу.
Данный способ является предпочтительным по сравнению со способом, описанным в ЕР 0147719, в котором сначала образуется промежуточное соединение (V) с нежелательной чистой (З,В)-конфигурацией, а затем требуется обратное превращение, что удлиняет осуществление способа.
Удаление защитной группы для аминогруппы часто представляет собой довольно медленную реакцию, которая требует особых катализаторов или условий реакции (т.е. невосстановленный палладий древесный уголь, высокие температуры и высокое давление водорода) согласно Т.^. Сгееие аиб С.М. ХУиК РгсЛесбпд Сгоирк ίη Огдашс ЗуиШеДк, ТЫгб Ебйюи, \Убеу. Ыете Уогк, 1999 и процитированным там ссылкам. Жесткие условия реакции могут привести к чрезмерному восстановлению соединения (I), приводя к образованию примесей.
В настоящем изобретении наличие в соединении (XIV) вицинальной гидроксильной группы благоприятствует реакции удаления защитной группы для атома N. Реакция проходит довольно резко и в мягких условиях, поэтому предотвращают образование чрезмерно восстановленных примесей.
Кроме того, в предпочтительном воплощении данного изобретения, поскольку Ν-бензильная группа в 4-метокси-а.-метил-^бензил)-бензолэтанамин(Ь)-(+)-манделате сохраняется во время синтеза, конечная стадия каталитического гидрирования позволяет одновременно удалить защитные группы как для аминогрупп, так и для гидроксильных групп, что приводит к соединению (I).
Согласно наиболее предпочтительному воплощению данного изобретения, В=В'=бензил, а В и В' удаляют одновременно посредством реакции дебензилирования.
Изобретение проиллюстрировано более подробно ниже, в последующих примерах.
Пример 1.
Синтез гидрохлорида 5-[[[(1В)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]-(фенилметил)амино]ацетил]-8(фенилметокси)-(1Н)-хинолин-2-она (XIII), где В и В' = бензил 5-(а-бром)ацетил-8-бензилокси-2(1Н)хинолинон (XII) (20 г, 0,053 моль) и (В)-4-метокси-а-метил-№(бензил)-бензолэтанамин (Х')(20,6 г, 0,08 моль) суспендировали в дихлорметане (250 мл) и диметилформамиде (50 мл). Добавили гидрокарбонат натрия (17 г), и смесь подвергали кипячению в сосуде с обратным холодильником в течение ночи. Неорганические соли отфильтровывали, затем раствор концентрировали, разбавляли хлороформом (800 мл) и промывали водным раствором соляной кислоты концентрацией приблизительно 10 мас.% (2250 мл). Органическую фазу промывали соляным раствором (300 мл), высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали в роторном испарителе. К маслянистому остатку добавили ацетон (100 мл) и перемешивали при Т=5°С: избыток (В)-4-метокси-а-метил-№(бензил)-бензолэтанамина в виде гидрохлоридной соли кристаллизовался из раствора, и его отфильтровывали, промывая ацетоном. Отфильтрованный раствор концентрировали, а остаток суспендировали в этилацетате, фильтровали и высушивали, получая соединение г, выход 91%) в виде гидрохлоридной соли.
Моногидрохлорид соединения (XIII) (8,8 г) суспендировали в этилацетате (160 мл) и нагревали до 78-80°С; в смесь, подвергаемую кипячению с обратным холодильником, медленно добавляли этанол (50 мл) до тех пор, пока не завершилось растворение. Раствор охлаждали до 5°С и выдерживали на холоде в течение 60 ч: продукт кристаллизации фильтровали, промывали этилацетатом (50 мл) и петролейным эфиром (50 мл), затем высушивали в вакууме при Т=50°С. Кристаллический моногидрохлорид соединения (XIII) получали в виде бледно-желтого порошка.
Пример 2.
Синтез [5-[(1В)-1-гидрокси-2[[(1В)-2-(4-метоксифенил)-1 -метилэтил] (фенилметил)амино]этил] -8(фенилметокси)-2(1Н)-хинолинона] (XIV), где В и В'=бензил моногидрохлорид соединения (XIII) (5,0 г, 8,6 ммоль) растворили в смеси дихлорметана (100 мл) и метанола (50 мл), затем раствор охладили до Т= -60°С. Боргидрид натрия (2,0 г, 52 ммоль) добавляли порциями в атмосфере азота, поддерживая при этом Т< -40°С, и перемешивали смесь в течение 30 мин, затем повышали Т до -10°С и добавляли воду (500 мл), поддерживая Т<10°С. Водную фазу отделяли и дополнительно экстрагировали хлороформом (100 мл), органические фазы смешивали и промывали водным раствором соляной кислоты концентрацией приблизительно 10 мас.% (500 мл), затем высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали в роторном испарителе. К остаточному раствору (приблизительно 30 мл) добавили этилацетат (100 мл) и раствор снова концентрировали, затем добавили этилацетат (50 мл), вызывая кристаллизацию неочищенного соединения (XIV) в виде гидрохлоридной соли. Суспензию выдерживали в холодном состоянии (Т=5°С) в течение ночи, затем фильтровали и высушивали твердое вещество в вакууме при Т=50°С (4,3 г, выход 86%). Диастереоизомерическая чистота (В),(В)/[(В),(В)+(З),(В)] составляла 90%.
г неочищенного моногидрохлорида соединения (XIV) суспендировали в ацетоне (80 мл) и нагревали до Т=58-80°С, добавляли воду (16 мл) до тех пор, пока не завершилось растворение. Раствор охлаж
- 5 018170 дали до 5°С и выдерживали в холодном состоянии в течение ночи; кристаллический моногидрохлорид соединения (XIV) отфильтровывали и высушивали в вакууме при Т=50°С. Кристаллическое соединение (XIV) получали в виде белого твердого вещества. Диастереоизомерическая чистота составляла 99%.
Пример 3.
Синтез гидрохлорида 8-гидрокси-5-[(1К)-1-гидрокси-2{[(1К)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил] амино}этил]-2(1Н)-хинолинона (I), где К и К'=бензил.
Гидрохлорид [5-[(1К)-1-гидрокси-2[[(1К)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил](фенилметил)амино] этил]-8-(фенилметокси)-2(1Н)-хинолинона] (Χΐν)(600 мг, 1,0 ммоль) суспендировали в этаноле (10 мл) и воде (0,5 мл) в склянке Парра. Добавляли Рб/С5%(100 мг, влажность 50%) и гидрировали смесь при Т=20°С в течение 1,5 ч. Смесь фильтровали через целитную прокладку, промывали этанолом (10 мл), фильтрованный раствор концентрировали в роторном испарителе. В теплый (Т=40°С) остаточный раствор (приблизительно 5 мл) медленно капали диизопропиловый эфир (5 мл), вызывая выпадение осадка соединения (I), который отфильтровывали и высушивали в вакууме при Т=50°С. Соединение (I) получали в виде белого порошка.
Claims (12)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения соединения формулы где X представляет собой атом галогена, выбранный из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и иода, а К представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, с соединением формулы где К' представляет собой защитную группу для аминогруппы, для получения соединения формулы (Ъ) восстановления указанного соединения с применением подходящего восстановителя, такого как боргидрид лития, цианборгидрид натрия, моноацетоксиборгидрид натрия, борановые комплексы и боргидрид натрия, в растворителе, таком как метанол, этанол, 2-пропанол, тетрагидрофуран, эфир, диглим, дихлорметан и их смеси для получения соединения формулы (с) удаления защитных групп из соединения (XIV), тем самым, получения соединения (I).
- 2. Способ по п.1, где (К),(К)-диастереоселективность соединения (I) составляет по меньшей мере 60%, предпочтительно по меньшей мере 80%, еще более предпочтительно по меньшей мере 90%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 95%.
- 3. Способ по п.1, в котором (К),(К)-диастереоселективность соединения (XIV) составляет по меньшей мере 60%, предпочтительно по меньшей мере 80%, еще более предпочтительно по меньшей мере 90%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 95%.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, включающий стадию перекристаллизации после стадии (Ъ).- 6 018170
- 5. Способ по любому из пп.1-4, включающий стадию перекристаллизации после стадии (с).
- 6. Способ по любому из пп.1-5, где К представляет собой замещенный или незамещенный низший фенилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензильной, п-метоксибензильной, 3,4-диметоксибензильной, п- или о-нитробензильной, бензилоксикарбонильной и п-метоксибензилоксикарбонильной групп.
- 7. Способ по любому из пп.1-6, где К' представляет собой замещенный или незамещенный низший фенилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензильной, п-метоксибензильной, п-фторбензильной, п-хлорбензильной, п-бромбензильной, дифенилметильной и нафтилметильной групп.
- 8. Способ по любому из пп.1-7, где К=К'.
- 9. Способ по п.8, где К=К'=бензил.
- 10. Способ по любому из пп.1-9, где защитные группы К и К' удаляют одновременно.
- 11. Соединение формулы (XIII) где К представляет собой замещенный или незамещенный низший фенилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензильной, п-метоксибензильной, 3,4-диметоксибензильной, п- или онитробензильной, бензилоксикарбонильной и п-метоксибензилоксикарбонильной групп, а К' представляет собой замещенный или незамещенный низший фенилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензильной, п-метоксибензильной, п-фторбензильной, п-хлорбензильной, п-бромбензильной, дифенилметильной и нафтилметильной групп.
- 12. Соединение формулы где К представляет собой замещенный или незамещенный низший фенилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензильной, п-метоксибензильной, 3,4-диметоксибензильной, п- или онитробензильной, бензилоксикарбонильной и п-метоксибензилоксикарбонильной групп, а К' представляет собой замещенный или незамещенный низший фенилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензильной, п-метоксибензильной, п-фторбензильной, п-хлорбензильной, п-бромбензильной, дифенилметильной и нафтилметильной групп.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP07001950A EP1953143A1 (en) | 2007-01-30 | 2007-01-30 | Process for the preparation of 8-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxy-2[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2(1H)-quinolinone monohydrochloride |
| PCT/IB2008/000134 WO2008093188A1 (en) | 2007-01-30 | 2008-01-22 | Process for the preparation of 8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2[[(1r)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]-ethyl]-2(1h)-quinolinone monohydrochloride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200900926A1 EA200900926A1 (ru) | 2010-02-26 |
| EA018170B1 true EA018170B1 (ru) | 2013-06-28 |
Family
ID=38055152
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200900926A EA018170B1 (ru) | 2007-01-30 | 2008-01-22 | Способ получения моногидрохлорида 8-гидрокси-5-[(1r)-1-гидрокси-2[[(1r)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1h)-хинолинона |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8163922B2 (ru) |
| EP (2) | EP1953143A1 (ru) |
| JP (1) | JP2010516803A (ru) |
| KR (1) | KR101404263B1 (ru) |
| CN (1) | CN101611010B (ru) |
| AU (1) | AU2008211655B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0806411B8 (ru) |
| CA (1) | CA2676849C (ru) |
| EA (1) | EA018170B1 (ru) |
| ES (1) | ES2409740T3 (ru) |
| HK (1) | HK1135093A1 (ru) |
| MX (1) | MX2009007868A (ru) |
| WO (1) | WO2008093188A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200905291B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR048339A1 (es) * | 2004-03-24 | 2006-04-19 | Chiesi Farma Spa | Monoclorhidrato de 8- hidroxi-5-((1r)) -1- hidroxi-2- (((1r)-2 ( 4-metoxifenil) -1- metiletil) amino ) eti l) -2 (1h) - quinolinona en form acristalina y el proceso para su preparacion |
| EP2116537A1 (en) * | 2008-05-07 | 2009-11-11 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Polymorph of 8-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2(1H)-quinolinone monohydrochloride |
| EP2578570A1 (en) * | 2011-10-07 | 2013-04-10 | Almirall, S.A. | Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis. |
| EP2641900A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-09-25 | Almirall, S.A. | Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor. |
| WO2015104718A2 (en) | 2014-01-09 | 2015-07-16 | Davuluri, Ramamohan Rao | A novel process for preparation of indacaterol or its pharmaceutically acceptable salts |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0147719A2 (en) * | 1983-12-24 | 1985-07-10 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Novel carbostyril derivative and process for preparing same |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1452179A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-01 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid |
| AR048339A1 (es) | 2004-03-24 | 2006-04-19 | Chiesi Farma Spa | Monoclorhidrato de 8- hidroxi-5-((1r)) -1- hidroxi-2- (((1r)-2 ( 4-metoxifenil) -1- metiletil) amino ) eti l) -2 (1h) - quinolinona en form acristalina y el proceso para su preparacion |
-
2007
- 2007-01-30 EP EP07001950A patent/EP1953143A1/en not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-01-22 AU AU2008211655A patent/AU2008211655B2/en not_active Ceased
- 2008-01-22 ES ES08702287T patent/ES2409740T3/es active Active
- 2008-01-22 ZA ZA200905291A patent/ZA200905291B/xx unknown
- 2008-01-22 JP JP2009547775A patent/JP2010516803A/ja active Pending
- 2008-01-22 CN CN2008800033686A patent/CN101611010B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-01-22 CA CA2676849A patent/CA2676849C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-01-22 KR KR1020097014047A patent/KR101404263B1/ko active IP Right Grant
- 2008-01-22 WO PCT/IB2008/000134 patent/WO2008093188A1/en active Application Filing
- 2008-01-22 EP EP08702287A patent/EP2109603B1/en active Active
- 2008-01-22 BR BRPI0806411A patent/BRPI0806411B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-01-22 MX MX2009007868A patent/MX2009007868A/es active IP Right Grant
- 2008-01-22 EA EA200900926A patent/EA018170B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-07-30 US US12/512,187 patent/US8163922B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-02-12 HK HK10101634.8A patent/HK1135093A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0147719A2 (en) * | 1983-12-24 | 1985-07-10 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Novel carbostyril derivative and process for preparing same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1953143A1 (en) | 2008-08-06 |
| JP2010516803A (ja) | 2010-05-20 |
| HK1135093A1 (ru) | 2010-05-28 |
| KR101404263B1 (ko) | 2014-06-05 |
| BRPI0806411B8 (pt) | 2021-05-25 |
| MX2009007868A (es) | 2009-07-31 |
| AU2008211655A1 (en) | 2008-08-07 |
| ZA200905291B (en) | 2010-10-27 |
| EP2109603B1 (en) | 2013-04-03 |
| BRPI0806411A2 (pt) | 2011-09-06 |
| US8163922B2 (en) | 2012-04-24 |
| EP2109603A1 (en) | 2009-10-21 |
| EA200900926A1 (ru) | 2010-02-26 |
| US20090326231A1 (en) | 2009-12-31 |
| AU2008211655B2 (en) | 2013-04-04 |
| CA2676849A1 (en) | 2008-08-07 |
| CN101611010A (zh) | 2009-12-23 |
| CN101611010B (zh) | 2012-03-21 |
| WO2008093188A1 (en) | 2008-08-07 |
| ES2409740T3 (es) | 2013-06-27 |
| CA2676849C (en) | 2015-12-15 |
| KR20090104820A (ko) | 2009-10-06 |
| BRPI0806411B1 (pt) | 2020-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5188501B2 (ja) | モンテルカストおよびそのアミン塩類の精製方法 | |
| EP0763010B1 (en) | Enantioselective preparation of optically pure albuterol | |
| EA018170B1 (ru) | Способ получения моногидрохлорида 8-гидрокси-5-[(1r)-1-гидрокси-2[[(1r)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1h)-хинолинона | |
| HUE025985T2 (en) | Process for the preparation of 6-substituted-1- (2H) -isoquinolinones | |
| AU2010298514B2 (en) | Methods for producing hydrocodone, hydromorphone or a derivative thereof | |
| KR20090121360A (ko) | 카르모테롤의 이성체의 제조방법 | |
| EP1698615B1 (en) | Method of obtaining tolterodine | |
| US5380849A (en) | Process for optically pure decahydroisoqiunolines | |
| EP3735406B1 (en) | A process for preparation of 5-(2-(substituted-amino)-1-hydroxyethyl)-8-(substituted-oxy) quinolin-2(1h)-one | |
| CN112939848B (zh) | 一种布比卡因及其中间体(s)-2-哌啶甲酸的制备方法 | |
| JP2004507524A (ja) | ３−アミノメチル−４−ｚ−メトキシイミノピロリジンの新規な製造方法 | |
| KR100192123B1 (ko) | 비사이클릭아민의 신규한 제조방법 | |
| KR100242857B1 (ko) | 비시클릭 아민의 제조 방법 | |
| JPWO2019157426A5 (ru) | ||
| WO2007026371A2 (en) | Process for preparing trandolapril and intermediates thereof | |
| JPH1072411A (ja) | 光学活性な１級アミンの製造方法 | |
| JPH0421669A (ja) | ３−カルボメトキシインドール誘導体の製造方法 | |
| JPS58167566A (ja) | （４ｒ）−（２−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノン及びその誘導体の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |