JPS58167566A - （４ｒ）−（２−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノン及びその誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬の有用な合成中間体である（４Ｒ”）−
（２−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノン及びその
誘導体の製法に関する。さらに詳しくは本発明は、次式
（ｎ） す） で示される（４Ｒ）−（２−ヒドロキシエチル）−２−
アゼチジノン及びその誘導体の新規な製法を提供するも
のである。

本発明の方法てえられる化合物（ｎ）は、水酸基の、あ
るいはＲ１が水素である場合は該窒素原子にアミノ基の
それぞれ保護基を導入してから８位に所望の親電子反応
でもって必要な官能基を結合させ、しかるのちに水酸基
の保護基を除去し、４位のヒドロキシエチル基をアルデ
ヒドやカルボキシル基に変換し、文献既知の方法によっ
てチェナマイシン系抗生物質に導くことができる、有用
な中間化合物である。

化合物（ｎ）の取得法として、光学活性でない４−（２
−アセチルオキシエチル）−２−アゼチジノン類を、ア
ルカリ加水分解反応で４−（２−ヒドロキシエチル）−
２−アゼチジノン類に導く方法が知られているが（例え
ば、米国特許４．２１７゜４５８　；　４，２１８，４
５９　；　４，２１８．４６８）、この方法では光学活
性体を取得することはできない。また、化合物（ｎ）の
類縁体を、水素化ホウ素ナトリウムで還元してアルコー
ルとする反応 が公知ＣＷ、Ｆ、　ハｉン（Ｈｕｆｆｍａｎ）　、　Ｋ
、Ｇ、ホウルデン（Ｈｏｌｄｅｎ）、Ｔ、Ｆ、バラタリ
ー（Ｂｕｃｋｌｅｙ）　。

Ｊ、Ｇ、グリーンン（Ｇｌｅａｓｎｎ）　＋　Ｌ　、ウ
ー（Ｗｕ）。

ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ
ー、９９巻、２３５２頁（１９７７年）〕であるが、該
反応を本発明の原料化合物（Ｉ）（式中　Ｒ１は炭素ｔ
、１〜７のアルキル基またはアラルキル基であり、Ｒ鴬
は前記と同じ基を表わす） に適用しても、目的の化合物（ＩＩ）は極めて低収率で
しか取得できなかった。

カルボン酸エステルを還元反応でアルコールに変換する
還元反応試剤は多くのものが知られるが、本発明の化合
物（Ｉ）、（ＩＩ）は、共に化学的に不安定なβ−ラク
タム環を有してセリ、通常の安定なカルボン酸エステル
の還元条件を直接適用することはできないし、事実水素
化ホウ素ナトリウム以外の還元剤の適用例は知られてい
ない、しかしながら、本発明者らは反応活性が水素化ホ
ウ素ナトリウムに比して数段高いために、β−ラクタム
環の開裂を併発しかねないと考えられた水素化ホウ素リ
チウムを作用させた際、テトラヒドロフランの還流下と
いう反応条件下で所望のエステル基の還元のみが進行す
ることを見出した。更におどろくべきことに、β−ラク
タム環上のアミノ基に適当な保護基を施した化合物（Ｉ
）にあっては、より高活性な水素化アルミニウムリチウ
ムによる選択的なエステル基の還元反応が、低温という
限られた条件を設定することで達成で舎る事実も見出し
た。更に詳しく本発明について説明する。

原料化合物（Ｉ）のエステル基としては、Ｒ１として炭
素数１〜７のアルキル基またはアラルキル基が含まれ、
メチル基、エチル基、ベンジル基が好ましく採用される
。Ｒ鵞は多くの場合、水素のままでよいが、還元反応試
剤が水素化アルミニウムリチウムである場合や、アミノ
基の保護体が望ましい場合には、該還元反応に対して不
活性な任意のアミノ基の保饅基が選択で会、好ましくは
トリイソプロピルシリル、ジメチル・ｔ−ブチルシリル
、ジフェニル・【−ブチルシリル基等のトリオルガノシ
リル基が利用できる。還元反応試剤としては水素化ホウ
素リチウム、水素化アル１ニウムリチウム、水素化ホウ
素錯体等の水素化錯体還元試剤が、それぞれの反応試剤
に適当な反応条件を選択して利用される６反応の系内で
、水素化ホウ素ナトリウムあるいは水素化ホウ素カリウ
ムとハロゲン化リチウムとの組合ぜによって水素化ホウ
素リチウムを反応時に形成させる方法も採用で會るが、
この場合は溶剤としてジメトキシエタンが有利である。

ハロゲン化リチウムとしては、フッ化リチウム、塩化リ
チウム、臭化リチウムあるいはツウ化リチウムが採用で
きる。水素化アルミニラムダチウムを用いる場合は、テ
トラヒドロフランあるいはジエチルエーテル中で−７０
−０″Ｃ１好ましくは−８０〜−１６℃の低温下に還元
反応が実施される。水素化ホウ素リチウムあるいは水素
化ホウ素錯体を用いる場合は、ジエチルエーテル、テト
ラヒト０７ランあるいはジメトキシエタンのような溶剤
中で０℃から用いる溶剤の沸点までの温度条件下に還元
反応が実施される。水素化ホウ素錯体としては、水素化
ホウ素とメチルスルフィド、あるいはｔ−ブチルアミン
、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン等との錯体が用いうるが、
メチルスルフィドとの錯体が好ましく採用される。水素
化錯体還元試剤の使用量は、化合物（Ｉ）に対して１〜
１０倍モル、好ましくは１〜４倍モルが用いられる。

反応生成物（ＩＩ）は、反応系に大量の緩衝液（ｐＨ６
〜７）を投入してから適当な溶剤で抽出する方法で単離
できる。

なお、本発明の原料化合物（Ｉ）は、大野らの方法〔ジ
ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー
、１０８巻、２４０５頁（１９８１年）〕で得られる４
（Ｓ）−メトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン
を直接用いるか、あるいはアミノ基に適当な保護基を導
入する方法で容易に取得できる。

以下、実施例によって本発明を具体的に説明する。

実施例１ （Ｉ）　Ｒ１＝ＣＨ１（ＩＩ） Ｒ２＝　Ｈ 水素化ホウ素すチ＋７　Ａ　（０，７５ｆ　、　８４．
４ｍｍｏｌｅ）を新鮮な乾燥テトラヒドロフラン（８０
ｍｆ）中に保ったものに、化合物（Ｉ）　（８，ＯＦ　
、　２０．９ｍｍｏｌｅ）を同じテトラヒドロ７ラン（
８０ｍ／）１ｍ溶解した液を室温下に２度ｌこ加えると
、内温が２０゛ｃから８０゛Ｃとなった。これを室温で
１時間撹拌すると、シリカゲルのＴＬＣ上に（Ｉ）は認
められなく、新たに化合物（ＩＩ）のスポットが検出さ
れた〔ベンゼン−アセトン＝１　：２．”／ｖ；Ｒ１（
＋）＝０．６゜（ＩＩ）＝　０．８　；検出：ヨード〕
。ｙ、応液に、冷却下酢酸−メタノール（５ｍｌ！−８
ｍＪ）混合液を投入すると、内温か２６”Ｃから４００
に上昇して次第に室温に戻った。ハイフロ・スーパーセ
ルラ用いて濾過し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＪ）及び
メタノール（４０ｍｌりで洗浄して、合わせたｐ液と洗
液を濃縮すると黄色シロップ（７，９！Ｉｙ）が得られ
た。これをシリカゲル（１２ｆｌ　、　Ｌ／［）＝１１
０ｒｒｒｎ／　ｌ　２　ｒｆｆｌ’ｌφ）のカラムでク
ロマトグラフィー（ベンゼン−アセトン”　１　：　ｔ
　ｓ　ｖ／ｙ）を行ない、化合物（ＩＩ）の白色結晶（
２，１７Ｆ、９０％）をえ６ り、　ｍ９　６４　６６℃。ＣＣ１Ｊ　　＋１１７０（
Ｃ２，０゜ＭｅＯＨ）。

実施例２ 実施例１において、水素化ホウ素ナトリウムの代りに、
水素化ホウ素ナトリウム（２倍モル）と塩化リチウム（
２倍モル）を用い、テトラヒドロフランの代りにジメト
キシエタンを使用して、溶剤の還流下に８時間反応させ
、放冷後、実施例１と同じ後処理をして化合物（ｎ）の
白色結晶（７４％）をえた。

実施例８ 水素化アルミニウムリチウム（２９１ｍＳ’。

７、６６　ｍｍｏｌｅ）を新鮮な乾燥テトラヒドロフラ
ン（８０ｍ／）中に保ち、反応容器をドライアイス−ア
セトン浴に浸して、反応液内温を−４０〜−２０℃に調
節しながら、化合物（Ｉ）（１，９７Ｆ。

７、６６　ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（２０ｍ／）溶液を１
０分を要して滴下した。−ｓ　ｏ、、”ｃ前後で８０分
撹拌すると、シリカゲルＴＬＣで化合物（Ｉ）から（Ｉ
Ｉ）への変換がａｉｍできた〔塩化メチレン−ｎ−ヘキ
サン＝１：１の混合溶剤に１０％のエタノールを加えた
溶剤系で展開。Ｒｆ　；　（Ｉ）＝０．６、（■）＝０
．８６：ｌ。後は実施例１と同様の後処理を行なって、
ベンゼンーア七トン（９５：６、Ｖ／ｖ）で展開スるカ
ラムクロマトグラフィーにより無色シロップ状の化合物
（ＩＩ）（１，６０ｇ、９１鴫）をえた。

！７ （α）　Ｄ−６２，９°（Ｃ２，０、ＣｌＣｌ！ｌ）実
施例４ （Ｉ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ロ）
実施例１でメチルエステルの代りにベンジルエステルを
用いた以外は実施例１と同じ方法で、化合物（ｎ）の白
色結晶（７６％）をえた、ＴＬＣ（シリカゲル、ベンセ
ン−アセトン＝１　：　２　。

Ｖ／ｖ）　：　Ｒｆ　、　（Ｉ）＝０．６６　、　（ｎ
）−０，８実施例５ 実施例１で、水素化ホウ素リチウムにかえて水素化ホウ
素−メチルスルフィドコンプレックス（２Ｍテトラヒト
９７ラン溶液、１．１モル倍）を用い、テトラヒドロフ
ランの還流温度で２時間反Ｆさせ、以降は実施例１と同
じ方法で後処理と精製を行ない、化合物（ロ）の白色結
晶（６１％）をえた。

特許出願人　　釘淵化学工業株式会社 代理人弁理士浅野真− 第１頁の続き ０発　明　者　渡辺清 明石市松ケ丘５丁目１５の４１ ０発　明　者　大野雅二 鎌倉市腰越１５６５−１３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）次式（Ｉ） （式中、Ｒ１は炭素数１〜７０アルキル基またはアラル
   キル基であり、−は水素室たはアミノ基の保護基を表わ
   す） で示されるカルボン酸エステルを、水素化錯体還元試剤
   を用いる還元反応によって次式（ＩＤ（式中、Ｒ３は前
   記と同じ） で示される化合物に変換することを特徴とする（４Ｒ）
   −（２−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノン及びそ
   の誘導体の製法。 （２１Ｒ１がメチル基である特許請求の範囲第１項記載
   の製法。 （３１Ｒ１がベンジル基である特許請求の範囲第１項記
   載の製法。 （４１Ｒ１か水素である特許請求の範囲第１項記載の製
   法。 ＋５１　　Ｒ１かトリオルガノシリル基である特許請求
   の範囲第１項記載の製法。 （６）トリオルガノシリル基かトリイソプロピルシリル
   、ジメチル・ｔ−ブチルシリル、ジフェニル・ｔ−ブチ
   ルシリル基である特許請求の範囲第す項記載の製法。 （７）　　水素化錯体還元試剤が水素化ホウ素リチウム
   である特許請求の範囲第１項記載の製法。 （８）水素化錯体還元試剤が水素化ホウ素す）　Ｑラム
   とハロゲン化リチウム、あるいは水素化ホウ素カリウム
   とハロゲン化リチウムとの組合せで、反応系内で水素化
   ホウ素リチウムを形成させる特許請求の範囲第１項記載
   の製法。 （９）水素化錯体還元試剤が水素化アル１ニウムリチウ
   ムである特許請求の範囲１１１項記載の製法。 αＯ還元反応を一７０’〜Ｏ℃の低温下に行なう特許請
   求の範囲第１項記載の製法。 ０　水素化錯体還元試剤が水素化ホウ素錯体である特許
   請求の範囲第１項記載の製法。 （６）水素化ホウ素錯体が水素化ホウ素−メチルスルフ
   ィド錯体である特許請求の範囲第１１１項記載製法。