JP2004532210A - アゼチジノン中間体化合物のエナンチオ選択性合成 - Google Patents
アゼチジノン中間体化合物のエナンチオ選択性合成 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004532210A JP2004532210A JP2002577801A JP2002577801A JP2004532210A JP 2004532210 A JP2004532210 A JP 2004532210A JP 2002577801 A JP2002577801 A JP 2002577801A JP 2002577801 A JP2002577801 A JP 2002577801A JP 2004532210 A JP2004532210 A JP 2004532210A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- present
- catalyst
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 41
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 47
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 22
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical group COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N oxazaborolidine Chemical compound B1CCON1 BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVAZNWOHQJYCEL-MSOLQXFVSA-N O[C@@H](CCCC(N([C@H](CO1)c2ccccc2)C1=O)=O)c(cc1)ccc1F Chemical compound O[C@@H](CCCC(N([C@H](CO1)c2ccccc2)C1=O)=O)c(cc1)ccc1F AVAZNWOHQJYCEL-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- JQIVECLQPHOSDY-KRWDZBQOSA-N [(2r)-1,2-diphenylpyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C([C@]1(CO)C=2C=CC=CC=2)CCN1C1=CC=CC=C1 JQIVECLQPHOSDY-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011944 chemoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
本願は、式Ｉの化合物（化学式は、別紙で、要約に掲載されているように、差し挟んでおく）を調製する方法に関する。この化合物は、アテローム性動脈硬化症の治療および予防において低コレステロール血症剤として有用な化合物を生成するのに使用される中間体である。この化合物は：ａ）酸の存在下にてテトラヒドロフラン中で、あるいは、酸の非存在下にてテトラヒドロフラン中で、混合物を形成する工程；およびｂ）工程ａ）の混合物と化合物または触媒とを混ぜ合わせる工程、を包含する方法により、調製される。
Description
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、ヒドロキシアルキル置換アゼチジノン用の中間体を生成する方法に関する。ヒドロキシアルキル置換アゼチジノン（例えば、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン）は、米国特許第５，７６７，１１５号で記述されている。これらの化合物は、アテローム性動脈硬化症の処置および予防において、低コレステロール血症剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
３−ヒドロキシ置換基なしで対応するアゼチジノンを調製する方法は、米国特許第５，７２８，８２７号および第５，５６１，２２７号で請求されている。１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンを調製する他の方法は、米国特許第５，６３１，３６５号、米国特許第５，７３９，３２１号および米国特許第６，２０７，８２２ Ｂ１号（’８２２特許）で開示されている。
【０００３】
’８２２特許で記述された手順により、式Ｉの中間体化合物は、適当なヒドロキシ保護基（例えば、シリル保護基（例えば、クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣＩ）またはｔ−ブチルジメチル−シリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣＩ）由来の保護基））で保護される。このシリル化生成物は、さらに、シリル−エノールエーテルシリル化剤（例えば、ビストリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ））と反応させられる。次いで、式Ｉの先にシリル化した化合物の分子内環化を起こすために、環化剤（例えば、四級アルキル−、アリールアルキルまたはアリールアルキルアルキルアンモニウムフルオライド塩）が加えられる。最後に、次式を有する低コレステロール血症剤であるアゼチジノンを形成するために、それらの保護基は、従来の方法（例えば、希酸での処理）を使用して、この環化化合物から取り除かれる：
【０００４】
【化６】
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、アゼチジノンを生成する際に有用な中間体化合物を調製する簡単で高収率の改良された方法を提供する。この中間体である式Ｉの化合物は、以下の工程を包含する方法により、調製される：
【０００６】
【化７】
ａ）酸の存在下にてテトラヒドロフラン中で、あるいは、酸の非存在下にてテトラヒドロフラン中で、式ＩＩの化合物を混合して、混合物を形成する工程：
【０００７】
【化８】
ｂ）工程ａ）の混合物と、（Ａ）式ＩＩＩで表わされる化合物の群から選択される化合物または（Ｂ）式ＩＶの化合物のいずれかから選択される触媒とを混ぜ合わせる工程：
【０００８】
【化９】
ここで、式ＩＩＩのＲ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、ＲおよびＳは、そのキラル炭素の空間的配置を示す；
ｃ）ｐ−フルオロフェニルに隣接したケトンを、ボラン−テトラヒドロフラン錯体で還元する工程；および
ｄ）反応をＭｅＯＨでクエンチする工程。
【０００９】
（詳細な説明）
１実施態様では、本明細書中にて、式Ｉの化合物を調製する方法が記述されている：
【００１０】
【化１０】
この化合物は、工程（ａ）〜（ｄ）を包含する方法により、調製される。
【００１１】
好ましい実施形態において、この方法は以下を包含する：
ａ）酸の存在下にてテトラヒドロフラン中で、式ＩＩの化合物を混合して、混合物を形成する工程：
ｂ）工程ａ）の混合物と（Ａ）式ＩＩＩで表わされる化合物の群から選択される化合物または（Ｂ）式ＩＶの化合物のいずれかから選択される触媒とを組み合わせる工程：
【００１２】
【化１１】
ここで、式ＩＩＩのＲ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、ＲおよびＳは、そのキラル炭素の空間的配置を示す；
ｃ）ｐ−フルオロフェニルに隣接したケトンを、ボラン−テトラヒドロフラン錯体で還元する工程；ならびに
ｄ）反応をＭｅＯＨでクエンチする工程。
【００１３】
他に述べられている場合以外は、本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって、以下の定義を適用する。これらの定義は、ある用語が単独で使用されるか他の用語と組合せ使用されるかとは無関係に、適用される。それゆえ、「アルキル」との定義は、「アルキル」だけでなく、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」などの「アルキル」部分に適用される。
【００１４】
「アルキル」とは、指定した数の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。炭素原子の数が特定されていない場合、１個〜６個の炭素が意図されている。
【００１５】
工程ａ）の酸は、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＢＣｌ３、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸およびショウノウスルホン酸からなる群から選択される。
【００１６】
式ＩＶの触媒を使うなら、それは、ホウ酸トリアルキル（好ましくは、ホウ酸トリメチル）の存在下にて、使用されなければならない。
【００１７】
本発明の他の実施態様では、式ＩＩの化合物に対する酸の比は、１〜１０モル％、好ましくは、１〜５モル％、さらに好ましくは２〜３モル％である。
【００１８】
本発明の別の実施態様では、工程ｂ）の式ＩＩの化合物に対する触媒の比は、０．１〜１０モル％、好ましくは、１〜５モル％、さらに好ましくは、２〜３モル％である。
【００１９】
本発明のさらなる実施態様では、還元工程ｃ）の温度は、一般に、−１５℃と６５℃の間、好ましくは、−１０℃と５５℃の間、さらに好ましくは、０℃と３０℃の間、典型的には、２３℃と２８℃の間である。
【００２０】
本発明の別の実施態様では、式Ｉの化合物を調製する方法が記述されている：
【００２１】
【化１２】
この方法は、工程（ａ）にて、酸を使用しない。この方法は、それゆえ、以下の工程を包含する：
ａ）式ＩＩの化合物をテトラヒドロフランに溶解して、混合物を形成する工程：
ｂ）工程ａ）の混合物と、（Ａ）式ＩＩＩで表わされる化合物の群から選択される化合物または（Ｂ）式ＩＶの化合物のいずれかから選択される触媒とを組み合わせる工程：
【００２２】
【化１３】
ここで、式ＩＩＩのＲ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、ＲおよびＳは、そのキラル炭素の空間的配置を示す；
ｃ）ｐ−フルオロフェニルに隣接したケトンを、ボラン−テトラヒドロフラン錯体で還元する工程；ならびに
ｄ）反応をＭｅＯＨでクエンチする工程。
【００２３】
すぐ上で記述した代替方法（工程（ａ）で酸を使わない）の好ましい実施態様では、還元工程ｃ）の温度は、２３℃と２８℃の間である。
【００２４】
すぐ上で記述した代替方法（工程（ａ）で酸を使わない）の別の実施態様では、工程ｂ）の式ＩＩの化合物に対する触媒の比は、０．１〜１０モル％、好ましくは、１〜５モル％、さらに好ましくは、２〜３モル％である。
【００２５】
【化１４】
本発明は、ＢＨ３−ＴＨＦ錯体を使用したｐ−フルオロフェニル環に隣接したケトンの新規な化学選択的および立体選択的還元を開示している。以前の方法特許である米国特許第６，２０７，８２２ Ｂ１号（’８２２特許）（その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）では、還元剤としてＢＨ３Ｍｅ２Ｓ（ＢＭＳ）錯体を使用するケトンの還元が開示されている。しかしながら、ＢＭＳ錯体を使用すると、環境上の問題が起こるおそれがある。ＢＭＳをホウ化テトラヒドロフラン錯体で置き換えると、このＢＭＳ錯体を使用することで起こる環境上の問題がなくなる。
【００２６】
しかしながら、この還元において、ＢＨ３Ｍｅ２ＳをＢＨ３−ＴＨＦで単に置き換えただけでは、ｐ−フルオロフェニルに隣接したケトンの還元と比較して、そのアミド結合の過剰還元の実質的な量が生じ、それにより、選択性に乏しくなった。それゆえ、ＢＨ３−ＴＨＦを使った初期の実験では、望ましくない鏡像異性体（ＳＲ）に対して、望ましい％の所望鏡像異性体（ＳＳ）が産生したが、しかしながら、その溶液収量は、上記の過剰還元したアミド由来副生成物が生成したことが原因で、最適ではなかった。出願人は、本発明の方法において、その付加順序を逆にすることで、驚くべきことに、この還元での乏しい化学選択性を克服できることを発見した。この過剰還元したアミド由来副生成物の生成は、著しく少なくなり、それと同時に、その生成物において、高いジアステレオ選択性が得られた。
【００２７】
この新規方法では、式ＩＩおよび（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロリジン（（Ｒ）−ＭｅＣＢＳと略す）触媒のＴＨＦ溶液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ製）にＢＨ３−ＴＨＦを加える必要がある。いくつかの実験により、その過剰還元された副生成物が９７：３のジアステレオ選択性で１％未満に抑えられるという結果が得られた。実際、ＢＨ３−ＴＨＦのモル当量（ｅｑ）は、約０．６当量に保たれたのに対して、モル％収率は、一般に、９７％を超えていた。式ＩＶの化合物（Ｒ−ジフェニルプロリノール）およびホウ酸トリメチルを使用して、「インサイチュ」調製した触媒を使って、類似の結果が得られた（参照：Ｍ．Ｍａｓｕｉ，Ｔ．Ｓｈｉｏｉｒｉ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９７，２７３を参照のこと）。
【００２８】
式Ｉの化合物を調製するのに使用した以下の実施例は、本発明を例示しているものの、このような実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈されない。本発明の範囲内の別の試薬および類似の方法は、当業者に明らかである。以下の実施例（これは、式Ｉの化合物を含有している）の生成物溶液は、それに引き続いた方法工程において、そのままで、直接使用でき、ヒドロキシアルキル置換アゼチジノンが製造し得るか、あるいは、式Ｉの化合物は、公知方法を使用して、結晶化または単離され得、これらは、当業者に認識されている。
【実施例】
【００２９】
図式、調製および実施例の説明で使用する略語を、以下に記す：
（Ｒ）−ＭｅＣＢＳ＝（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロリジン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ａｔｍ＝気圧
ｍＬ＝ミリリットル
ｇ＝グラム
ＰＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸
ＣＳＡ＝（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ｄｅ＝ＳＳ％とＳＲ％との差
（実施例１）（工程（ａ）で酸が存在しない）
式ＩＩの化合物５０ｇを、１０００ｍＬの三ッ口丸底フラスコ（これは、温度計、Ｎ２入口および添加漏斗を備えている）に充填した。約２０〜２５℃で、５００ｍＬのＴＨＦを充填して、式ＩＩの化合物５０ｇを溶解した。このバッチを、１ａｔｍで、約１５０ｍＬのバッチ容量まで濃縮した。その温度を、約２０〜２５℃に調整した。トルエン（３モル％）中の（Ｒ）−ＭｅＣＢＳ触媒（これは、実験室で予め形成した）４．２ｍＬを充填した。約２３℃と２８℃の間の温度で、１．５時間にわたって、ＴＨＦ溶液中の１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体７０．４ｍＬ（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）製）をゆっくりと加えた。このバッチをＨＰＬＣのために試料採取して、その反応の進行をモニターした。この反応が完結したと判断した後、その反応をクエンチするために、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）をゆっくりと充填して、その温度を２５℃未満に保った。このバッチを真空下にて濃縮すると、４０℃未満の温度で、約１００ｍＬのバッチ容量が得られた。トルエン２５０ｍＬと硫酸５ｍＬの１００ｍＬ水溶液とを充填した。その混合物を約１０分間攪拌し、このバッチを沈降させた。その底部の酸層を分離した。水１００ｍＬを充填して、このバッチを２回洗浄した。このバッチを、真空下にて、５０℃未満で濃縮して、約１００ｍＬの容量を得た。結果は変化したが、一般に、約９９％の収率および９５％ｄｅが得られた。
【００３０】
（実施例２）（工程（ａ）にて酸（ｐＴＳＡ）が存在している）
３００ガロンのガラスライン反応器（これは、温度計、Ｎ２入口および供給タンクを備えている）に、式ＩＩの化合物５０ｋｇおよびｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）０．８ｋｇを充填した。約２０〜２５℃で、無水ＴＨＦ（２６７ｋｇ）を充填して、式ＩＩの化合物５０ｋｇおよびｐ−トルエンスルホン酸を溶解した。このバッチを、１ａｔｍで、約１８５リットルのバッチ容量まで濃縮した。その温度を、約２０〜２５℃に調整した。このバッチに、ＴＨＦ（２００リットル）を充填した。このバッチを、１ａｔｍで、約１８５リットルのバッチ容量まで濃縮した。この温度を、約２０〜２５℃に調整した。予め形成したトルエン（３モル％）中の（Ｒ）−ＭｅＣＢＳ触媒３．４ｋｇを充填した。約２３℃と２８℃の間の温度範囲で、１．５時間にわたって、ＴＨＦ溶液中の１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体７０．３ｋｇをゆっくりと加えた。このバッチをＨＰＬＣのために試料採取して、その反応の進行をモニターした。この反応が完結したと判断した後、実施例１で記載した手順と同じ次の手順を使用して（すなわち、ＭｅＯＨを使うクエンチ、このバッチの真空濃縮などであるが、本実施例に適当な割合の試薬）、９８．４％の平均収率で、式Ｉの化合物を得た。約９７％の収率、１００％の溶液収率および９３．６％のｄｅが得られた。
【００３１】
（実施例３）（工程（ａ）にて酸が存在している）
５０ガロンのガラスライン反応器（これは、温度計、Ｎ２入口および供給タンクを備えている）に、式ＩＩの化合物１５ｋｇを充填した。約２０〜２５℃で、無水ＴＨＦ（１５０リットル）を充填して、式ＩＩの化合物１５ｋｇを溶解した。このバッチを、１ａｔｍで、約５５リットルのバッチ容量まで濃縮した。その温度を、約２０〜２５℃に調整した。予め形成したトルエン（３モル％）中の（Ｒ）−ＭｅＣＢＳ触媒１．５ｋｇを充填した。約２３℃と２８℃の間の温度範囲で、１．５時間にわたって、ＴＨＦ溶液中の１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体１８．５５ｋｇを充填した。このバッチをＨＰＬＣのために試料採取して、その反応の進行をモニターした。この反応が完結したと判断した後、実施例１で記載した手順と同じ次の手順を使用して（すなわち、ＭｅＯＨを使うクエンチ、このバッチの真空濃縮などであるが、本実施例に適当な割合の試薬）、９５．４％のｄｅと共に、１００％の収率で、式Ｉの化合物を得た。
【００３２】
（実施例４）（工程（ａ）にて酸（ＣＳＡ）が存在している）
５００ｍＬの三ッ口丸底フラスコ（これは、温度計、Ｎ２入口および添加漏斗を備えている）に、式ＩＩの化合物３０ｋｇおよび（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸（ＣＳＡ）０．３８６ｇ（２モル％）を充填した。約２０〜２５℃で、無水ＴＨＦ（１１１ｍＬ）を充填して、式ＩＩの化合物３０ｇおよび（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸を溶解した。予め形成したトルエン（３モル％）中の（Ｒ）−ＭＣＢＳ触媒２．２ｍＬを充填した。約２３℃と２８℃の間の温度範囲で、１．５時間にわたって、ＴＨＦ溶液中の１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体３９．９ｍＬをゆっくりと加えた。このバッチをＨＰＬＣのために試料採取して、その反応の進行をモニターした。この反応が完結したと判断した後、実施例１で記載した手順と同じ次の手順を使用して（すなわち、ＭｅＯＨを使うクエンチ、このバッチの真空濃縮などであるが、本実施例に適当な割合の試薬）、式Ｉの化合物を得た。結果は変化したが、一般に、約９９％の収率および約９４％のｄｅが得られた。
【００３３】
（実施例５）
実施例４で上述した方法を使用したが、ＣＳＡの代わりに、他の酸で置き換えた。この群の他の酸としては、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＢＣｌ３、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）またはメタンスルホン酸が挙げられた。結果は変化したが、一般に、全て、約９５〜９７％：約３〜５％の好ましいＳＳ：ＲＳ比および約９１から約９３．８％までのｄｅ％範囲という結果が得られた。
【００３４】
一般に、９７％に近いかそれ以上の化学収率が得られた。
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、ヒドロキシアルキル置換アゼチジノン用の中間体を生成する方法に関する。ヒドロキシアルキル置換アゼチジノン（例えば、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン）は、米国特許第５，７６７，１１５号で記述されている。これらの化合物は、アテローム性動脈硬化症の処置および予防において、低コレステロール血症剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
３−ヒドロキシ置換基なしで対応するアゼチジノンを調製する方法は、米国特許第５，７２８，８２７号および第５，５６１，２２７号で請求されている。１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンを調製する他の方法は、米国特許第５，６３１，３６５号、米国特許第５，７３９，３２１号および米国特許第６，２０７，８２２ Ｂ１号（’８２２特許）で開示されている。
【０００３】
’８２２特許で記述された手順により、式Ｉの中間体化合物は、適当なヒドロキシ保護基（例えば、シリル保護基（例えば、クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣＩ）またはｔ−ブチルジメチル−シリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣＩ）由来の保護基））で保護される。このシリル化生成物は、さらに、シリル−エノールエーテルシリル化剤（例えば、ビストリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ））と反応させられる。次いで、式Ｉの先にシリル化した化合物の分子内環化を起こすために、環化剤（例えば、四級アルキル−、アリールアルキルまたはアリールアルキルアルキルアンモニウムフルオライド塩）が加えられる。最後に、次式を有する低コレステロール血症剤であるアゼチジノンを形成するために、それらの保護基は、従来の方法（例えば、希酸での処理）を使用して、この環化化合物から取り除かれる：
【０００４】
【化６】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、アゼチジノンを生成する際に有用な中間体化合物を調製する簡単で高収率の改良された方法を提供する。この中間体である式Ｉの化合物は、以下の工程を包含する方法により、調製される：
【０００６】
【化７】
【０００７】
【化８】
【０００８】
【化９】
ｃ）ｐ−フルオロフェニルに隣接したケトンを、ボラン−テトラヒドロフラン錯体で還元する工程；および
ｄ）反応をＭｅＯＨでクエンチする工程。
【０００９】
（詳細な説明）
１実施態様では、本明細書中にて、式Ｉの化合物を調製する方法が記述されている：
【００１０】
【化１０】
【００１１】
好ましい実施形態において、この方法は以下を包含する：
ａ）酸の存在下にてテトラヒドロフラン中で、式ＩＩの化合物を混合して、混合物を形成する工程：
ｂ）工程ａ）の混合物と（Ａ）式ＩＩＩで表わされる化合物の群から選択される化合物または（Ｂ）式ＩＶの化合物のいずれかから選択される触媒とを組み合わせる工程：
【００１２】
【化１１】
ｃ）ｐ−フルオロフェニルに隣接したケトンを、ボラン−テトラヒドロフラン錯体で還元する工程；ならびに
ｄ）反応をＭｅＯＨでクエンチする工程。
【００１３】
他に述べられている場合以外は、本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって、以下の定義を適用する。これらの定義は、ある用語が単独で使用されるか他の用語と組合せ使用されるかとは無関係に、適用される。それゆえ、「アルキル」との定義は、「アルキル」だけでなく、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」などの「アルキル」部分に適用される。
【００１４】
「アルキル」とは、指定した数の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。炭素原子の数が特定されていない場合、１個〜６個の炭素が意図されている。
【００１５】
工程ａ）の酸は、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＢＣｌ３、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸およびショウノウスルホン酸からなる群から選択される。
【００１６】
式ＩＶの触媒を使うなら、それは、ホウ酸トリアルキル（好ましくは、ホウ酸トリメチル）の存在下にて、使用されなければならない。
【００１７】
本発明の他の実施態様では、式ＩＩの化合物に対する酸の比は、１〜１０モル％、好ましくは、１〜５モル％、さらに好ましくは２〜３モル％である。
【００１８】
本発明の別の実施態様では、工程ｂ）の式ＩＩの化合物に対する触媒の比は、０．１〜１０モル％、好ましくは、１〜５モル％、さらに好ましくは、２〜３モル％である。
【００１９】
本発明のさらなる実施態様では、還元工程ｃ）の温度は、一般に、−１５℃と６５℃の間、好ましくは、−１０℃と５５℃の間、さらに好ましくは、０℃と３０℃の間、典型的には、２３℃と２８℃の間である。
【００２０】
本発明の別の実施態様では、式Ｉの化合物を調製する方法が記述されている：
【００２１】
【化１２】
ａ）式ＩＩの化合物をテトラヒドロフランに溶解して、混合物を形成する工程：
ｂ）工程ａ）の混合物と、（Ａ）式ＩＩＩで表わされる化合物の群から選択される化合物または（Ｂ）式ＩＶの化合物のいずれかから選択される触媒とを組み合わせる工程：
【００２２】
【化１３】
ｃ）ｐ−フルオロフェニルに隣接したケトンを、ボラン−テトラヒドロフラン錯体で還元する工程；ならびに
ｄ）反応をＭｅＯＨでクエンチする工程。
【００２３】
すぐ上で記述した代替方法（工程（ａ）で酸を使わない）の好ましい実施態様では、還元工程ｃ）の温度は、２３℃と２８℃の間である。
【００２４】
すぐ上で記述した代替方法（工程（ａ）で酸を使わない）の別の実施態様では、工程ｂ）の式ＩＩの化合物に対する触媒の比は、０．１〜１０モル％、好ましくは、１〜５モル％、さらに好ましくは、２〜３モル％である。
【００２５】
【化１４】
【００２６】
しかしながら、この還元において、ＢＨ３Ｍｅ２ＳをＢＨ３−ＴＨＦで単に置き換えただけでは、ｐ−フルオロフェニルに隣接したケトンの還元と比較して、そのアミド結合の過剰還元の実質的な量が生じ、それにより、選択性に乏しくなった。それゆえ、ＢＨ３−ＴＨＦを使った初期の実験では、望ましくない鏡像異性体（ＳＲ）に対して、望ましい％の所望鏡像異性体（ＳＳ）が産生したが、しかしながら、その溶液収量は、上記の過剰還元したアミド由来副生成物が生成したことが原因で、最適ではなかった。出願人は、本発明の方法において、その付加順序を逆にすることで、驚くべきことに、この還元での乏しい化学選択性を克服できることを発見した。この過剰還元したアミド由来副生成物の生成は、著しく少なくなり、それと同時に、その生成物において、高いジアステレオ選択性が得られた。
【００２７】
この新規方法では、式ＩＩおよび（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロリジン（（Ｒ）−ＭｅＣＢＳと略す）触媒のＴＨＦ溶液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ製）にＢＨ３−ＴＨＦを加える必要がある。いくつかの実験により、その過剰還元された副生成物が９７：３のジアステレオ選択性で１％未満に抑えられるという結果が得られた。実際、ＢＨ３−ＴＨＦのモル当量（ｅｑ）は、約０．６当量に保たれたのに対して、モル％収率は、一般に、９７％を超えていた。式ＩＶの化合物（Ｒ−ジフェニルプロリノール）およびホウ酸トリメチルを使用して、「インサイチュ」調製した触媒を使って、類似の結果が得られた（参照：Ｍ．Ｍａｓｕｉ，Ｔ．Ｓｈｉｏｉｒｉ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９７，２７３を参照のこと）。
【００２８】
式Ｉの化合物を調製するのに使用した以下の実施例は、本発明を例示しているものの、このような実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈されない。本発明の範囲内の別の試薬および類似の方法は、当業者に明らかである。以下の実施例（これは、式Ｉの化合物を含有している）の生成物溶液は、それに引き続いた方法工程において、そのままで、直接使用でき、ヒドロキシアルキル置換アゼチジノンが製造し得るか、あるいは、式Ｉの化合物は、公知方法を使用して、結晶化または単離され得、これらは、当業者に認識されている。
【実施例】
【００２９】
図式、調製および実施例の説明で使用する略語を、以下に記す：
（Ｒ）−ＭｅＣＢＳ＝（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロリジン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ａｔｍ＝気圧
ｍＬ＝ミリリットル
ｇ＝グラム
ＰＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸
ＣＳＡ＝（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ｄｅ＝ＳＳ％とＳＲ％との差
（実施例１）（工程（ａ）で酸が存在しない）
式ＩＩの化合物５０ｇを、１０００ｍＬの三ッ口丸底フラスコ（これは、温度計、Ｎ２入口および添加漏斗を備えている）に充填した。約２０〜２５℃で、５００ｍＬのＴＨＦを充填して、式ＩＩの化合物５０ｇを溶解した。このバッチを、１ａｔｍで、約１５０ｍＬのバッチ容量まで濃縮した。その温度を、約２０〜２５℃に調整した。トルエン（３モル％）中の（Ｒ）−ＭｅＣＢＳ触媒（これは、実験室で予め形成した）４．２ｍＬを充填した。約２３℃と２８℃の間の温度で、１．５時間にわたって、ＴＨＦ溶液中の１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体７０．４ｍＬ（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）製）をゆっくりと加えた。このバッチをＨＰＬＣのために試料採取して、その反応の進行をモニターした。この反応が完結したと判断した後、その反応をクエンチするために、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）をゆっくりと充填して、その温度を２５℃未満に保った。このバッチを真空下にて濃縮すると、４０℃未満の温度で、約１００ｍＬのバッチ容量が得られた。トルエン２５０ｍＬと硫酸５ｍＬの１００ｍＬ水溶液とを充填した。その混合物を約１０分間攪拌し、このバッチを沈降させた。その底部の酸層を分離した。水１００ｍＬを充填して、このバッチを２回洗浄した。このバッチを、真空下にて、５０℃未満で濃縮して、約１００ｍＬの容量を得た。結果は変化したが、一般に、約９９％の収率および９５％ｄｅが得られた。
【００３０】
（実施例２）（工程（ａ）にて酸（ｐＴＳＡ）が存在している）
３００ガロンのガラスライン反応器（これは、温度計、Ｎ２入口および供給タンクを備えている）に、式ＩＩの化合物５０ｋｇおよびｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）０．８ｋｇを充填した。約２０〜２５℃で、無水ＴＨＦ（２６７ｋｇ）を充填して、式ＩＩの化合物５０ｋｇおよびｐ−トルエンスルホン酸を溶解した。このバッチを、１ａｔｍで、約１８５リットルのバッチ容量まで濃縮した。その温度を、約２０〜２５℃に調整した。このバッチに、ＴＨＦ（２００リットル）を充填した。このバッチを、１ａｔｍで、約１８５リットルのバッチ容量まで濃縮した。この温度を、約２０〜２５℃に調整した。予め形成したトルエン（３モル％）中の（Ｒ）−ＭｅＣＢＳ触媒３．４ｋｇを充填した。約２３℃と２８℃の間の温度範囲で、１．５時間にわたって、ＴＨＦ溶液中の１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体７０．３ｋｇをゆっくりと加えた。このバッチをＨＰＬＣのために試料採取して、その反応の進行をモニターした。この反応が完結したと判断した後、実施例１で記載した手順と同じ次の手順を使用して（すなわち、ＭｅＯＨを使うクエンチ、このバッチの真空濃縮などであるが、本実施例に適当な割合の試薬）、９８．４％の平均収率で、式Ｉの化合物を得た。約９７％の収率、１００％の溶液収率および９３．６％のｄｅが得られた。
【００３１】
（実施例３）（工程（ａ）にて酸が存在している）
５０ガロンのガラスライン反応器（これは、温度計、Ｎ２入口および供給タンクを備えている）に、式ＩＩの化合物１５ｋｇを充填した。約２０〜２５℃で、無水ＴＨＦ（１５０リットル）を充填して、式ＩＩの化合物１５ｋｇを溶解した。このバッチを、１ａｔｍで、約５５リットルのバッチ容量まで濃縮した。その温度を、約２０〜２５℃に調整した。予め形成したトルエン（３モル％）中の（Ｒ）−ＭｅＣＢＳ触媒１．５ｋｇを充填した。約２３℃と２８℃の間の温度範囲で、１．５時間にわたって、ＴＨＦ溶液中の１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体１８．５５ｋｇを充填した。このバッチをＨＰＬＣのために試料採取して、その反応の進行をモニターした。この反応が完結したと判断した後、実施例１で記載した手順と同じ次の手順を使用して（すなわち、ＭｅＯＨを使うクエンチ、このバッチの真空濃縮などであるが、本実施例に適当な割合の試薬）、９５．４％のｄｅと共に、１００％の収率で、式Ｉの化合物を得た。
【００３２】
（実施例４）（工程（ａ）にて酸（ＣＳＡ）が存在している）
５００ｍＬの三ッ口丸底フラスコ（これは、温度計、Ｎ２入口および添加漏斗を備えている）に、式ＩＩの化合物３０ｋｇおよび（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸（ＣＳＡ）０．３８６ｇ（２モル％）を充填した。約２０〜２５℃で、無水ＴＨＦ（１１１ｍＬ）を充填して、式ＩＩの化合物３０ｇおよび（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸を溶解した。予め形成したトルエン（３モル％）中の（Ｒ）−ＭＣＢＳ触媒２．２ｍＬを充填した。約２３℃と２８℃の間の温度範囲で、１．５時間にわたって、ＴＨＦ溶液中の１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体３９．９ｍＬをゆっくりと加えた。このバッチをＨＰＬＣのために試料採取して、その反応の進行をモニターした。この反応が完結したと判断した後、実施例１で記載した手順と同じ次の手順を使用して（すなわち、ＭｅＯＨを使うクエンチ、このバッチの真空濃縮などであるが、本実施例に適当な割合の試薬）、式Ｉの化合物を得た。結果は変化したが、一般に、約９９％の収率および約９４％のｄｅが得られた。
【００３３】
（実施例５）
実施例４で上述した方法を使用したが、ＣＳＡの代わりに、他の酸で置き換えた。この群の他の酸としては、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＢＣｌ３、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）またはメタンスルホン酸が挙げられた。結果は変化したが、一般に、全て、約９５〜９７％：約３〜５％の好ましいＳＳ：ＲＳ比および約９１から約９３．８％までのｄｅ％範囲という結果が得られた。
【００３４】
一般に、９７％に近いかそれ以上の化学収率が得られた。
Claims (22)
- 式Ｉの化合物を調製する方法：
ａ）酸の存在下にてテトラヒドロフラン中で、あるいは、酸の非存在下にてテトラヒドロフラン中で、式ＩＩの化合物を混合して、混合物を形成する工程；
ｃ）該ｐ−フルオロフェニルに隣接したケトンを、ボラン−テトラヒドロフラン錯体で還元する工程；および
ｄ）該反応をＭｅＯＨでクエンチする工程。 - 前記工程ａ）の酸が、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＢＣｌ３、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸またはショウノウスルホン酸である、請求項１に記載の方法。
- 前記式ＩＶの触媒が、ホウ酸トリアルキルの存在下にて、使用される、請求項２に記載の方法。
- 前記ホウ酸トリアルキルが、ホウ酸トリメチルである、請求項３に記載の方法。
- 前記酸が、前記式ＩＩの化合物に対して、１〜１０モルパーセントの割合で存在している、請求項２に記載の方法。
- 前記酸が、前記式ＩＩの化合物に対して、１〜５モルパーセントの割合で存在している、請求項２に記載の方法。
- 前記酸が、前記式ＩＩの化合物に対して、２〜３モルパーセントの割合で存在している、請求項２に記載の方法。
- 前記触媒が、前記式ＩＩの化合物に対して、０．１〜１０モルパーセントの割合で存在している、請求項１に記載の方法。
- 前記触媒が、前記式ＩＩの化合物に対して、１〜５モルパーセントの割合で存在している、請求項１に記載の方法。
- 前記触媒が、前記式ＩＩの化合物に対して、２〜３モルパーセントの割合で存在している、請求項１に記載の方法。
- 前記還元工程ｃ）の温度が、−１５℃と６５℃の間である、請求項１に記載の方法。
- 前記還元工程ｃ）の温度が、−１０℃と５５℃の間である、請求項１に記載の方法。
- 前記還元工程ｃ）の温度が、０℃と３０℃の間である、請求項１に記載の方法。
- 前記還元工程ｃ）の温度が、２３℃と２８℃の間である、請求項１に記載の方法。
- 酸が、前記工程ａ）に存在している、請求項１に記載の方法。
- 酸が、前記工程ａ）に存在していない、請求項１に記載の方法。
- 前記還元工程ｃ）の温度が、２３℃と２８℃の間である、請求項１６に記載の方法。
- 前記触媒が、前記式ＩＩの化合物に対して、０．１〜１０モルパーセントの割合で存在している、請求項１６に記載の方法。
- 前記触媒が、前記式ＩＩの化合物に対して、１〜５モルパーセントの割合で存在している、請求項１６に記載の方法。
- 前記触媒が、前記式ＩＩの化合物に対して、２〜３モルパーセントの割合で存在している、請求項１６に記載の方法。
- 請求項１５に記載の方法により形成される、式Ｉの化合物：
- 請求項１６に記載の方法により形成される、式Ｉの化合物：
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27928801P | 2001-03-28 | 2001-03-28 | |
| PCT/US2002/009123 WO2002079174A2 (en) | 2001-03-28 | 2002-03-25 | Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004532210A true JP2004532210A (ja) | 2004-10-21 |
| JP4145663B2 JP4145663B2 (ja) | 2008-09-03 |
Family
ID=23068350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002577801A Expired - Lifetime JP4145663B2 (ja) | 2001-03-28 | 2002-03-25 | アゼチジノン中間体化合物のエナンチオ選択性合成 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6627757B2 (ja) |
| EP (1) | EP1373230B1 (ja) |
| JP (1) | JP4145663B2 (ja) |
| KR (1) | KR100590342B1 (ja) |
| CN (1) | CN1275949C (ja) |
| AT (1) | ATE305459T1 (ja) |
| AU (1) | AU2002258605B2 (ja) |
| BG (1) | BG66189B1 (ja) |
| BR (1) | BRPI0208384B1 (ja) |
| CA (1) | CA2442219C (ja) |
| CZ (1) | CZ304929B6 (ja) |
| DE (1) | DE60206365T2 (ja) |
| DK (1) | DK1373230T3 (ja) |
| EA (1) | EA006898B1 (ja) |
| EE (1) | EE05453B1 (ja) |
| ES (1) | ES2245733T3 (ja) |
| HK (1) | HK1057546A1 (ja) |
| HR (1) | HRP20030760B1 (ja) |
| HU (1) | HU230229B1 (ja) |
| IL (2) | IL157552A0 (ja) |
| MX (1) | MXPA03008803A (ja) |
| NZ (1) | NZ527852A (ja) |
| PL (1) | PL205952B1 (ja) |
| RS (1) | RS50386B (ja) |
| SI (1) | SI1373230T1 (ja) |
| SK (1) | SK287408B6 (ja) |
| UA (1) | UA75644C2 (ja) |
| WO (1) | WO2002079174A2 (ja) |
| ZA (1) | ZA200306612B (ja) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0215579D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US20040132058A1 (en) | 2002-07-19 | 2004-07-08 | Schering Corporation | NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof |
| US7135556B2 (en) | 2002-07-19 | 2006-11-14 | Schering Corporation | NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof |
| AR040588A1 (es) | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
| EP1918000A2 (en) | 2003-11-05 | 2008-05-07 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
| DE602004029715D1 (de) | 2003-12-23 | 2010-12-02 | Astrazeneca Ab | Diphenylazetidinonderivate mit die cholesterinabsorption hemmender wirkung |
| JP4590417B2 (ja) | 2004-01-16 | 2010-12-01 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Ｎｐｃ１ｌ１（ｎｐｃ３）およびこのリガンドの同定方法 |
| WO2006039334A1 (en) * | 2004-09-29 | 2006-04-13 | Schering Corporation | Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists |
| ES2435790T3 (es) | 2004-12-03 | 2013-12-23 | Intervet International B.V. | Piperazinas sustituidas como antagonistas de CB1 |
| US8308559B2 (en) * | 2007-05-07 | 2012-11-13 | Jay Chun | Paradise box gaming system |
| TW200726746A (en) * | 2005-05-06 | 2007-07-16 | Microbia Inc | Processes for production of 4-biphenylylazetidin-2-ones |
| EA200702450A1 (ru) * | 2005-05-09 | 2008-04-28 | Майкробиа, Инк. | Металлоорганические бензолфосфонатные связующие вещества |
| AU2006244043A1 (en) * | 2005-05-11 | 2006-11-16 | Microbia, Inc. | Processes for production of phenolic 4-biphenylylazetidin-2-ones |
| US20090099355A1 (en) * | 2005-05-25 | 2009-04-16 | Microbia, Inc. | Processes for Production of 4-(Biphenylyl)Azetidin-2-One Phosphonic Acids |
| JP2008546784A (ja) * | 2005-06-20 | 2008-12-25 | シェーリング コーポレイション | ヒスタミンｈ３アンタゴニストとして有用なピペリジン誘導体 |
| SA06270191B1 (ar) | 2005-06-22 | 2010-03-29 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم |
| BRPI0605934A2 (pt) * | 2005-09-08 | 2009-05-26 | Teva Pharma | processos para a preparação de ( 3r, 4s) - 4 - ( (4-benziloxi ) fenil ) - 1 - ( 4 - fluorofenil ) - 3 - ( (s) - 3 - ( 4 - fluorofenil ) - 3 - hidroxipropil) - 2 - azetidinona, um intermediário para a sìntese da ezetimiba |
| HUP0501164A2 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-30 | Richter Gedeon Nyrt | New industrial process for the production of ezetimibe |
| MX2008009354A (es) | 2006-01-18 | 2008-09-30 | Schering Corp | Moduladores de receptores cannabinoides. |
| CA2642388C (en) * | 2006-02-16 | 2013-11-05 | Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing optically active alcohols |
| WO2007100807A2 (en) | 2006-02-24 | 2007-09-07 | Schering Corporation | Npc1l1 orthologues |
| AR060623A1 (es) | 2006-04-27 | 2008-07-02 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion |
| CA2661404A1 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Schering Corporation | Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis |
| WO2008130616A2 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Schering Corporation | Diaryl morpholines as cb1 modulators |
| JP2010529148A (ja) * | 2007-06-07 | 2010-08-26 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | エゼチミブ製造のための還元方法 |
| US20100286160A1 (en) * | 2007-06-28 | 2010-11-11 | Intervet Inc. | Substituted piperazines as cb1 antagonists |
| NZ582249A (en) * | 2007-06-28 | 2012-06-29 | Intervet Int Bv | Substituted piperazines as cb1 antagonists |
| WO2009032264A1 (en) * | 2007-08-30 | 2009-03-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing intermediates of ezetimibe by microbial reduction |
| US20090312302A1 (en) * | 2008-06-17 | 2009-12-17 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating nonalcoholic fatty liver disease-associated disorders |
| CN102186972B (zh) | 2008-08-29 | 2014-08-20 | 科德克希思公司 | 用于立体选择性生产(4s)-3-[(5s)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮的酮还原酶多肽 |
| EP2414529A2 (en) | 2009-04-01 | 2012-02-08 | Matrix Laboratories Ltd | Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe |
| SG10201405022PA (en) | 2009-08-19 | 2014-10-30 | Codexis Inc | Ketoreductase polypeptides for the preparation of phenylephrine |
| EP2566497B1 (en) | 2010-05-04 | 2015-07-29 | Codexis, Inc. | Biocatalysts for ezetimibe synthesis |
| WO2012155932A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Pharmathen S.A. | Improved process for the preparation of ezetimibe |
| CN111518046B (zh) * | 2020-06-04 | 2022-04-15 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 依泽替米贝中间体及依泽替米贝的制备方法 |
Family Cites Families (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2046823A1 (de) | 1970-09-23 | 1972-03-30 | Farbwerke Hoechst AG vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt | Neue Azetidinone-(2) und Verfahren zu deren Herstellung |
| JPS5628057A (en) | 1979-08-13 | 1981-03-19 | Isuzu Motors Ltd | Front cab suspension device for tiltable cab |
| DE3006193C2 (de) | 1980-02-19 | 1984-04-12 | Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München | Elektrische Anschlußverbindung der Elektroden eines Gasentladungs-Überspannungsableiters |
| US4680391A (en) | 1983-12-01 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| JPS61121479A (ja) | 1984-11-19 | 1986-06-09 | Mitsubishi Electric Corp | 太陽電池素子 |
| JPS61180212A (ja) | 1985-02-06 | 1986-08-12 | Asahi Optical Co Ltd | 後絞り型写真レンズ |
| JPS62219681A (ja) | 1986-03-20 | 1987-09-26 | Toshiba Corp | 光信号処理素子の基準光源 |
| ATE79119T1 (de) | 1986-10-03 | 1992-08-15 | Lilly Co Eli | 7-((meta-substituiert)-phenylglycin>-1-carba-1dethia-cephalosporine. |
| US4803266A (en) | 1986-10-17 | 1989-02-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-Oxoalkylidene-2-azetidinone derivatives |
| EP0333268A1 (en) | 1988-03-18 | 1989-09-20 | Merck & Co. Inc. | Process for synthesis of a chiral 3-beta hydrogen (3R) 4-aroyloxy azetidinone |
| IL89835A0 (en) | 1988-04-11 | 1989-12-15 | Merck & Co Inc | Substituted azetidinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4952689A (en) | 1988-10-20 | 1990-08-28 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(substituted propylidene)-2-azetidinone derivates for blood platelet aggregation |
| US4876365A (en) | 1988-12-05 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems |
| FR2640621B1 (fr) | 1988-12-19 | 1992-10-30 | Centre Nat Rech Scient | N-aryl-azetidinones, leur procede de preparation et leur utilisation comme inhibiteurs des elastases |
| US4983597A (en) | 1989-08-31 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as anticholesterolemic agents |
| US5120729A (en) | 1990-06-20 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as antihypercholesterolemics |
| IL99658A0 (en) | 1990-10-15 | 1992-08-18 | Merck & Co Inc | Substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH04356195A (ja) | 1991-05-30 | 1992-12-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | アゼチジノン誘導体の製造法 |
| US5561227A (en) | 1991-07-23 | 1996-10-01 | Schering Corporation | Process for the stereospecific synthesis of azetidinones |
| US5688785A (en) | 1991-07-23 | 1997-11-18 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5688787A (en) | 1991-07-23 | 1997-11-18 | Schering Corporation | Substituted β-lactam compounds useful as hypochlesterolemic agents and processes for the preparation thereof |
| CZ14294A3 (en) | 1991-07-23 | 1994-07-13 | Schering Corp | Substituted beta-lactam compounds usable as hypocholesterol pharmaceutical preparations and process for preparing thereof |
| LT3300B (en) | 1992-12-23 | 1995-06-26 | Schering Corp | Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor |
| LT3595B (en) | 1993-01-21 | 1995-12-27 | Schering Corp | Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| CN1071745C (zh) | 1993-07-09 | 2001-09-26 | 先灵公司 | 合成氮杂环丁酮类化合物的方法 |
| US5631365A (en) | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5627176A (en) | 1994-03-25 | 1997-05-06 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5633246A (en) | 1994-11-18 | 1997-05-27 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5624920A (en) | 1994-11-18 | 1997-04-29 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5656624A (en) | 1994-12-21 | 1997-08-12 | Schering Corporation | 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents |
| US5631635A (en) * | 1995-05-08 | 1997-05-20 | Motorola, Inc. | Message/response tracking system and method for a two-way selective call receiving device |
| US5618707A (en) | 1996-01-04 | 1997-04-08 | Schering Corporation | Stereoselective microbial reduction of 5-fluorophenyl-5-oxo-pentanoic acid and a phenyloxazolidinone condensation product thereof |
| MY114803A (en) | 1995-10-31 | 2003-01-31 | Schering Corp | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| AU7472896A (en) | 1995-11-02 | 1997-05-22 | Schering Corporation | Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-(3(s)-hydroxy-3-({phenyl or 4-fluorophenyl})-propyl)-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon |
| JP2000505063A (ja) | 1995-12-08 | 2000-04-25 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | アテローム性動脈硬化症の治療のためのアゼチジノン化合物 |
| BR9709196A (pt) | 1996-04-26 | 1999-05-25 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de azetidinona para o tratamento de aterosclerose |
| US5886171A (en) | 1996-05-31 | 1999-03-23 | Schering Corporation | 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones |
| US5739321A (en) | 1996-05-31 | 1998-04-14 | Schering Corporation | 3-hydroxy γ-lactone based enantionselective synthesis of azetidinones |
| GB9611947D0 (en) | 1996-06-07 | 1996-08-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| WO1998001100A2 (en) | 1996-07-09 | 1998-01-15 | Merck & Co., Inc. | Method for treating homozygous familial hypercholesterolemia |
| EP0930882A2 (en) | 1996-08-02 | 1999-07-28 | Institut Pasteur De Lille | Prevention or treatment of type 2 diabetes or cardiovascular disease with ppar modulators |
| IL129242A0 (en) | 1996-10-01 | 2000-02-17 | Cima Labs Inc | Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture |
| US5756470A (en) | 1996-10-29 | 1998-05-26 | Schering Corporation | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| FR2758461A1 (fr) | 1997-01-17 | 1998-07-24 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| EP1021405B1 (en) | 1997-10-07 | 2002-09-25 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Azetidinone derivatives for the treatment of hcmv infections |
| US6133001A (en) | 1998-02-23 | 2000-10-17 | Schering Corporation | Stereoselective microbial reduction for the preparation of 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-[3(S)-Hydroxy-3-(4-fluorophenyl)propyl)]-4(S)-(4 -hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
| US5919672A (en) | 1998-10-02 | 1999-07-06 | Schering Corporation | Resolution of trans-2-(alkoxycarbonylethyl)-lactams useful in the synthesis of 1-(4-fluoro-phenyl)-3(R)- (S)-hydroxy-3-(4-fluorophenyl)-propyl!-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
| US6207822B1 (en) * | 1998-12-07 | 2001-03-27 | Schering Corporation | Process for the synthesis of azetidinones |
| WO2000034240A1 (en) | 1998-12-07 | 2000-06-15 | Schering Corporation | Process for the synthesis of azetidinones |
| JP3679715B2 (ja) | 1999-04-05 | 2005-08-03 | シェーリング コーポレイション | １−（４−フルオロフェニル）−３（ｒ）−［３（ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル）］−４（ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンの調製のための立体選択的微生物還元 |
| WO2000063703A1 (en) | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Schering Corporation | Use of azetidinone compounds |
| IL155771A0 (en) | 2000-12-20 | 2003-12-23 | Schering Corp | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| KR100833089B1 (ko) | 2000-12-21 | 2008-05-29 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 신규한 1,2-디페닐아제티딘온 및 당해 화합물을 함유하는 지질 대사 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물 |
| TWI291957B (en) | 2001-02-23 | 2008-01-01 | Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd | Beta-lactam compounds, process for repoducing the same and serum cholesterol-lowering agents containing the same |
-
2002
- 2002-03-25 CN CNB028075374A patent/CN1275949C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-25 NZ NZ527852A patent/NZ527852A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-25 EP EP02728561A patent/EP1373230B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-25 SK SK1186-2003A patent/SK287408B6/sk unknown
- 2002-03-25 CZ CZ2003-2610A patent/CZ304929B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-03-25 PL PL363864A patent/PL205952B1/pl unknown
- 2002-03-25 BR BRPI0208384A patent/BRPI0208384B1/pt active IP Right Grant
- 2002-03-25 CA CA002442219A patent/CA2442219C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-25 AT AT02728561T patent/ATE305459T1/de active
- 2002-03-25 KR KR1020037012486A patent/KR100590342B1/ko active IP Right Grant
- 2002-03-25 JP JP2002577801A patent/JP4145663B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-25 EE EEP200300464A patent/EE05453B1/xx unknown
- 2002-03-25 WO PCT/US2002/009123 patent/WO2002079174A2/en active IP Right Grant
- 2002-03-25 UA UA2003109666A patent/UA75644C2/uk unknown
- 2002-03-25 SI SI200230193T patent/SI1373230T1/sl unknown
- 2002-03-25 DE DE60206365T patent/DE60206365T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-25 MX MXPA03008803A patent/MXPA03008803A/es active IP Right Grant
- 2002-03-25 HU HU0303526A patent/HU230229B1/hu unknown
- 2002-03-25 EA EA200300970A patent/EA006898B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-25 DK DK02728561T patent/DK1373230T3/da active
- 2002-03-25 IL IL15755202A patent/IL157552A0/xx unknown
- 2002-03-25 RS YUP-748/03A patent/RS50386B/sr unknown
- 2002-03-25 ES ES02728561T patent/ES2245733T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-25 US US10/105,710 patent/US6627757B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-25 AU AU2002258605A patent/AU2002258605B2/en not_active Expired
-
2003
- 2003-08-24 IL IL157552A patent/IL157552A/en unknown
- 2003-08-25 ZA ZA200306612A patent/ZA200306612B/en unknown
- 2003-09-09 BG BG108168A patent/BG66189B1/bg unknown
- 2003-09-19 HR HR20030760A patent/HRP20030760B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-07 HK HK04100111A patent/HK1057546A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4145663B2 (ja) | アゼチジノン中間体化合物のエナンチオ選択性合成 | |
| AU2002258605A1 (en) | Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds | |
| CZ302395B6 (cs) | Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu | |
| EP3197875B1 (en) | Processes for preparing (cyclopentyl[d]pyrimidin-4-yl)piperazine compounds | |
| US20060063929A1 (en) | Process for preparing for imidazopyran derivatives | |
| US20030204096A1 (en) | Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds | |
| US5380849A (en) | Process for optically pure decahydroisoqiunolines | |
| KR20080093315A (ko) | 키랄 보조제를 이용한 4-비엠에이의 입체선택적 제조방법 | |
| JP3333184B2 (ja) | 光学活性を有する（ｓ）−３，４−エポキシ酪酸塩の製造方法 | |
| US7323607B2 (en) | Process for preparation of (+)-p-mentha-2,8-diene-1-ol | |
| JPH01186854A (ja) | ２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸の製造法 | |
| JP3056875B2 (ja) | Ｄ−（＋）−ビオチンの調製法およびこの調製法における新規の中間体 | |
| JP5143556B2 (ja) | 糖テンプレートを用いたカルバペネム合成中間体の新規合成法 | |
| JP2001151784A (ja) | １−アミノ−３−ハロ−２−（トリアルキルシロキシ）プロパンの製造法及び３−（トリアルキルシロキシ）アゼチジンの製造法 | |
| JP2952922B2 (ja) | ４―アセトキシ―２―アゼチジノン誘導体の製造方法 | |
| KR20040099963A (ko) | 키랄성 2-아제티디논 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| KR101314955B1 (ko) | 페넴계 항생제 중간체의 제조방법 | |
| JPS58167566A (ja) | （４ｒ）−（２−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノン及びその誘導体の製法 | |
| JPH0733758A (ja) | （Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−１−ニトロプロパン及びその製造方法 | |
| WO2001016118A1 (fr) | Procedes pour la preparation de composes d'oxazolidinone optiquement actifs | |
| US20170008892A1 (en) | Process for preparation of sodium (2s, 5r)-6-(benzyloxy)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylate | |
| JPH11246568A (ja) | ３−アミノ−１，２−ジオール誘導体の製造方法 | |
| EP1055664A1 (en) | Process for producing norstatin derivatives | |
| JP2002080472A (ja) | アルキルオキシアミノフラノン誘導体の製造方法 | |
| KR20060045183A (ko) | 이미페넘의 중간체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070612 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20070614 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070911 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080611 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080618 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4145663 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110627 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110627 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120627 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120627 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130627 Year of fee payment: 5 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |