KR20080093315A

KR20080093315A - 키랄 보조제를 이용한 4-비엠에이의 입체선택적 제조방법

Info

Publication number: KR20080093315A
Application number: KR1020070037108A
Authority: KR
Inventors: 신동균; 홍명찬; 이원구; 하현준; 문성철; 송충현; 이경호; 한창완; 김종혁; 이병구; 송윤석
Original assignee: 주식회사 대웅제약; 대웅바이오 주식회사
Priority date: 2007-04-16
Filing date: 2007-04-16
Publication date: 2008-10-21
Also published as: CN101675031A; JP5180289B2; WO2008127070A1; CN101675031B; JP2010524923A; KR100886347B1

Abstract

본 발명은 카바페넴 및 페넴계 항생제의 중요 중간체인 (3R,4S)-3-[[[R]-1'-t-부틸디메틸실릴옥시]에틸]-4-[(R)-1"-카복시에틸]-2-아제티디논 (4-BMA: 화학식 6)을 제조하는 방법에 관한 것이다. 좀더 구체적으로, 본 발명은 산업적으로 온화한 조건에서 가격이 저렴한 L-발리놀 (L-Valinol)을 이용하여 키랄 보조제 (chiral auxiliary)를 합성한 다음, 산업적으로 온화한 조건에서 고수율 및 고선택성으로 4-BMA를 제조하는 방법에 관한 것이다.

4-BMA, 카바페넴, 4-AA, 키랄 보조제(chiral auxiliary)

Description

키랄 보조제를 이용한 4-비엠에이의 입체선택적 제조방법 {Process for stereoselective preparation of 4-BMA using a chiral auxiliary}

본 발명은 페넴 또는 카바페넴의 합성 중간체로서 유용한 하기 화학식 6의 (3R,4S)-3-[[[R]-1'-t-부틸디메틸실릴옥시]에틸]-4-[(R)-1"-카복시에틸]-2-아제티디논 (베타-메틸아제티딘-2-온; 4-BMA)을 입체선택적으로 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 화학식 6의 화합물을 입체선택적으로 제조하는데 유용하게 사용되는 키랄 보조제로서 하기 화학식 3의 화합물을 온화한 조건에서 고수율로 제조하는 새로운 방법을 제공한다.

상기 식에서

R은 수소를 나타내거나 하이드록시 보호기를 나타낸다.

화학식 6의 화합물은 강력한 살균활성을 갖는 1β-메틸카바페넴 합성의 중간체로 유용한 것으로 알려져 있다. 화학식 6으로부터 제조될 수 있는 카바페넴의 종류는 매우 많고, 그 중 대표적으로 하기 화학식 7의 메로페넴(Meropenem) 화합물을 예시할 수 있다.

메로페넴(Meropenem)이라는 일반명으로 명명된 화학식 7의 화합물은 그람 양성균과 그람 음성균에 대해 광범위한 스펙트럼의 항균 활성을 나타내며, 특히 그람음성 세균 조절 및 메타락타마아제 생산 세균에 대해서도 뛰어난 항미생물 효과를 나타낸다. 또한, 베타메틸기를 도입함으로써 기존에 개발된 카바페넴 항생제인 이미페넴에 비해 신장에서 존재하는 데히드로펩티다제-1(DHP-1)에 대한 안정성이 우수하다(Antimicrobial Agents and Chemotheraphym 33, 215-222(1989)). 따라서, 이미페넴처럼 체내 안정성을 위해 실라스타틴을 병용하여 투여할 필요가 없고 단독으로 사용하는 것이 가능하다.

이처럼 의학적으로 중요한 카바페넴 및 페넴계 항생제를 제조함에 있어 필수적인 중간체로서 사용되는 화학식 6의 화합물을 제조하기 위한 여러 방법이 개발되어 왔다. 초기에는 베타메틸 화합물의 4 위치에 있는 아세트산 잔기의 1" 위치 수소 원자를 강염기로 제거한 후 그곳에 메틸기를 도입하는 방법을 이용하였다 [Heterocycles, 21, 29(1984)]. 그러나 산업적으로 취급이 어려운 리튬다이이소프로필아마이드를 사용하여야 할 뿐아니라 -78℃와 같은 극저온에서 반응을 수행해야 하는 문제가 있었으며, 아울러 부산물로서 하기 화학식 6a의 1α-메틸기를 갖는 화합물이 많이 만들어지는 문제가 있었다(β/α=4/1).

이와 같은 단점을 극복하기 위해 여러 가지 방법이 시도되었고, 그 중 유용한 방법이 키랄 보조제(chiral auxiliary)를 이용하여 β-메틸기를 도입하는 것이다. 화학식 6의 화합물을 제조하는데 사용하기 위한 키랄 보조제로서 개발된 것에는 다음과 같은 것들이 있다 [Tetrahedron 52, 331-375, (1996)].

<키랄 보조제 제조에 대한 종래 방법>

4-BMA를 합성을 위한 키랄 보조제를 제조하는 대부분의 방법에서는 아실기 도입에 있어서 프로피오닐기를 이용한다. 프로피오닐기를 도입하기 위해 프로피오닐 브로마이드와 같이 다루기 어려운 할라이드 화합물을 사용하고, 커플링 반응을 위해 n-부틸리튬과 같은 금속촉매를 사용한다 (JP2789190, DE3632916, US5104984, KR940008748).

키랄 보조제를 합성하는 한가지 방법으로서 하기 반응식 1의 방법을 예시할 수 있다. 반응식 1의 방법은 스미또모에 의해 개발된 것으로 키랄 보조제를 합성하는데 산업적으로 적용하기 어려워 대량생산에 부적합한 n-부틸리튬과 소듐하이드라이드를 사용하는 문제를 가지고 있다. 또한 아실화제로서 사용된 프로피오닐클로라이드는 수분과 공기 중에 불안정하여 취급이 용이하지 않다 (US5231179).

<4-BMA 제조에 대한 종래 방법>

(3R,4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1'((t-부틸디메틸실릴)옥시)에틸]-2-아제티디논 (4-AA)와 키랄 보조제의 커플링 반응에는 트리메틸클로로실란(TMSCl)/리튬다이이소프로필아마이드(LDA), 틴트리플레이트[Sn(OTf)₂], 디에틸보로트리플레이트(Et₂BOTf) /브롬화아연(ZnBr₂), tert -부틸다이메틸실릴트리플레이트(TBDMSOTf)/염화아연 (ZnCl₂), LDA-Zr(Cp)₂Cl₂ 등을 사용하였다 (EP0974582, US5104984, J. AM . Chem . Soc, 1986, 108, 4675 등). 그러나 이러한 물질은 폭발성 있는 금속 촉매를 사용하는 것이거나, 극저온(-78℃)에서 반응을 진행해야 하는 문제가 있으므로 산업적으로 이용하기가 쉽지 않고 경제적이지 못하다.

키랄 보조제를 사용하여 4-BMA를 합성하는 한가지 방법으로서 하기 반응식 2의 방법을 예시할 수 있다. 반응식 2의 방법은 머크사가 J. Am . Chem . Soc 1986, 108, 4675-4676에 발표한 것으로 디에틸보로트리플레이트(Et₂B-OTf), 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA) 및 브롬화아연(ZnBr₂)을 사용하여 커플링 반응을 수행하고 있다.

하지만, 4-BMA를 제조하는 상기 커플링 반응에서도 취급이 용이하지 않고 상업적으로 구하기 어려운 보론 화합물을 사용하고 있으며, -78℃의 반응조건을 이용하고 있다.

이와 같이 4-BMA를 제조하기 위한 많은 방법들이 보고되었지만 공업적으로 취급이 용이한 시약을 사용하여 고수율 및 고선택성으로 목적 화합물을 생산하기에 적합한 방법은 아직 정립되어 있지 않은 실정이다.

이에 본 발명자들은 화학식 6의 4-BMA 합성에 대한 기존 방법들의 단점을 보완하기 위하여 집중적인 연구를 수행하였다. 그 결과, 하기 설명하는 바와 같이, 저렴한 출발물질을 이용하여 온화한 조건에서 고수율로 키랄 보조제를 제조하고, 이 키랄보조제를 역시 온화한 조건에서 4-AA와 커플링시켜 β/α 비율이 99.5/0.5 이상으로 우수한 품질의 4-BMA를 70% 이상의 고수율로 얻는데 성공함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서 본 발명의 목적은 카바페넴 또는 페넴계 항생제 제조에 중간체로서 유용하게 사용되는 화학식 6의 4-BMA 화합물을 제조하는 새로운 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 또한, 입체선택적으로 화학식 6의 화합물을 제조하는데 유용하게 사용되는 화학식 3의 키랄 보조제를 제조하는 새로운 방법을 제공한다.

이하, 본 발명의 구성을 보다 구체적으로 설명한다.

먼저, 본 발명은 화학식 3의 키랄 보조제를 유기 염기 및 용매의 존재 하에 타이타늄 클로라이드(TiCl₄)를 사용하여 화학식 4의 아제티디논 화합물과 커플링시킨 다음, 커플링 반응에 따라 얻어진 화학식 5의 화합물을 가수분해시켜 화학식 6의 4-BMA 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

[화학식 3]

[화학식 6]

상기 식에서

R은 수소를 나타내거나 하이드록시 보호기를 나타내며, 이때 하이드록시 보호기로서 바람직한 것은 t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리에틸실릴, 트리메틸실릴 등 유기 실릴기이고 특히 바람직한 것은 t-부틸디메틸실릴기이다.

본 발명에 따라 4-BMA 화합물을 제조하는 방법을 반응식으로 도시하여 나타내면 하기 반응식 3과 같다.

상술한 바와 같이 화학식 5의 화합물을 제조함에 있어 다양한 키랄 보조제가 사용되었으며, 특히 화학식 3의 키랄 보조제와 화학식 4의 4-AA 커플링 반응에 있 어, 종래에는 트리메틸클로로실란(TMSCl)/리튬다이아이소프로필아마이드(LDA), 틴트리플레이트[Sn(OTf)₂], 다이에틸보로트리플레이드(Et₂BOTf)/브롬화아연(ZnBr₂), tert-부틸다이메틸실릴트리플레이트(TBDMSOTf)/ZnCl₂, LDA-Zr(Cp)₂Cl₂ 등의 시약을 사용하였다. 그러나 이러한 시약의 사용은 금속 시약의 사용으로 인한 폭발 위험성과 저온반응에 따른 불편을 초래하여 산업화가 용이하지 않으면서도 β/α의 선택성이 양호하지 못한 단점이 있다.

이에 반해, 본 발명에 따른 방법에서는 비교적 가격이 저렴한 타이타늄 클로라이드를 사용하며, 일반 유기 염기 및 용매 존재하에 0℃ 내지 실온의 조건에서 반응을 진행시킨다. 즉, 키랄 보조제를 용매에 녹이고 0℃로 냉각시킨 다음 타이타늄 클로라이드를 적가하고, 유기염기를 적가한다. 1시간 정도 교반하고 4-AA를 넣은 다음 실온에서 반응시키면 목적하는 화학식 5의 화합물이 얻어진다.

이때 용매로는 염화메틸렌, 디클로로에탄, 클로로포름 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 염화메틸렌을 사용한다. 용매는 화학식 4의 4-AA 화합물 기준으로 5~50배, 바람직하게는 15~25배의 양으로 사용한다. 유기 염기로는 트리에틸아민(TEA), 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA), 다이에틸아민(DEA), 부틸아민 등을 사용하며, 바람직하게는 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA)을 사용한다. 유기 염기는 화학식 4의 4-AA 화합물을 기준으로 0.8~5 당량이며, 바람직하게는 1~2 당량을 사용한다. 타이타늄 클로라이드는 화학식 4의 4-AA 화합물 기준으로 1~3 당량, 바람직하게는 1.3~1.7 당량의 양으로 사용한다. 타이타늄 클로라이드의 양이 적으면 반응이 완결되지 않는다.

유기 염기와 타이타늄 클로라이드를 첨가할 때 적절한 온도는 -20~10℃이며 바람직하게는 -5~5℃이다. 키랄 보조제는 화학식 4의 4-AA 화합물 기준으로 1~2 당량, 바람직하게는 1.2~1.4 당량의 양으로 사용한다. 화학식 4의 4-AA 화합물까지 첨가한 다음의 반응 온도는 15~25℃가 적당하다. 온도가 그보다 낮으면 반응이 매우 더디고, 온도가 25℃ 이상이 되면 불순물의 생성이 많아진다. 반응 시간은 3시간 이내가 적절하고, 가능하면 2시간 이내 완결한다. 반응 시간이 길어질수록 불순물의 양이 많아지므로 바람직하게는 2시간 이내에 반응을 종결한다.

화학식 5의 화합물은 공지된 방법으로 가수분해하여 4-BMA 화합물을 얻을 수 있으며 (참조: J. Am . Chem . Soc ., 1986, 108, 4675), 바람직하게는 과산화수소와 리튬하이드록사이드를 사용하는 가수분해를 이용하여 목적하는 4-BMA 화합물을 얻는다.

상기 설명한 본 방법으로 제조한 결과, 화학식 4의 4-AA 화합물로부터 계산하는 경우 70% 이상의 고수율로, 그리고 β/α 비율이 99.5/0.5 이상의 고선택성으로 목적하는 4-BMA를 얻을 수 있었다. 이러한 결과를 동일한 키랄 보조제를 사용하는 종래 방법(US5104984, EP0974582)에서 산업화하기 어려운 과격한 반응 조건을 사용하면서도 84/16 또는 78/22의 β/α 비율, 89 또는 21%의 수율을 얻은 것과 비교할 때, 본 발명에 따른 방법은 선택성 및 수율의 두 가지 측면에서 모두 우수한 결과를 얻으면서도 동시에 산업화에 용이하게 적용할 수 있는 개선된 방법임을 알 수 있다.

본 발명은 또한, 4-BMA를 제조하는 상기 방법에서 키랄 보조제로 사용된 화학식 3의 화합물을 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다. 화학식 3의 키랄 보조제는 화학식 1의 화합물 (L-Valinol)을 염기 및 디에틸카보네이트의 존재하에 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하고, 화학식 2의 화합물을 유기 염기, 용매 및 루이스산의 존재하에 프로피온산 무수물과 반응시킴을 특징으로 하여 제조할 수 있다.

화학식 1의 화합물로부터 화학식 3의 키랄 보조제를 제조하는 방법을 반응식으로 도시하여 나타내면 하기 반응식 4와 같다.

화학식 2의 화합물은 화학식 1의 L-발리놀을 염기 및 디에틸카보네이트와 함께 고온에서 반응시킴으로써 용이하게 합성할 수 있다. 동일한 조건에서 염기의 사용량을 조절함에 따라 반응 시간을 줄일 수 있으며, 사용하는 염기의 양은 L-발 리놀을 기준으로 0.1~2 당량, 바람직하게 0.5~1 당량이다. 사용가능한 염기로는 포타슘카보네이트, 소듐하이드라이드, 포타슘하이드라이드, 소듐카보네이트, 소듐바이카보네이트 등을 들 수 있고, 바람직하게는 포타슘카보네이트, 소듐카보네이트를 사용한다. 반응온도는 80~150℃이고, 바람직하게는 110~130℃ 또는 용매의 환류 온도이며, 반응 시간은 통상 반응이 완결되기까지 4~24시간이 필요하며, 바람직하게는 10~14시간이다.

화학식 2의 화합물로부터 화학식 3의 화합물을 제조하는 종래 방법들은 대부분 프로피오닐 클로라이드와 같은 아실 할라이드(Acyl halide)를 사용하였고, 프로피오닐 클로라이드와 화학식 2의 화합물을 커플링시키기 위해 강염기인 n-부틸리튬 또는 소듐하이드라이드를 사용하였다. 이와 같이 강염기를 사용함에 따라 극저온(-78℃)에서 반응시켜야 하는 불편이 있었으며, 금속 시약의 폭발성과 프로피오닐 클로라이드의 수분 불안정성으로 인하여 공업적으로 이용하기에 바람직하지 못하였다.

이에 반해, 본 발명에 따른 화학식 3 화합물의 제조는 온화한 조건에서 수행된다. 구체적으로, 폭발성 있는 금속 시약 대신에 일반적으로 사용하는 유기 염기를 사용하며, 프로피오닐 클로라이드와 같이 공기, 수분에 불안정한 아실 할라이드(Acyl halide) 대신에 안정한 프로피온산 무수물을 사용하기 때문에 상온에서 반응을 진행할 수가 있다.

용매로는 테트라하이드로푸란(THF), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸설폭사이드(DMSO), 다이메틸아세트아마이드(DMAc), 아세토나이트릴(AN) 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 테트라하이드로푸란(THF) 또는 아세토나이트릴(AN)을 사용한다. 용매는 화학식 2의 화합물을 기준으로 2~10배, 바람직하게는 3~5배의 양으로 사용한다. 유기염기로는 트리에틸아민(TEA), 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA), t-부틸아민, 다이에틸아민(DEA) 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민(TEA)을 사용하며, 화학식 2의 화합물을 기준으로 하여 1~3 당량, 바람직하게는 1~1.3 당량을 사용한다. 반응물질을 활성화시키기 위한 루이스산으로는 리튬클로라이드(LiCl), 알루미늄클로라이드(AlCl₄), 알루미늄브로마이드(AlBr₄), 사염화철(FeCl₄), 브롬화아연(ZnBr₂), 염화아연(ZnCl₂), 트리플루오로보란(BF₃), 마그네슘브로마이드(MgBr₂)를 사용하며, 바람직하게는 리튬클로라이드(LiCl)를 사용한다. 루이스산의 사용량은 화학식 2의 화합물을 기준으로 하여 0.5~3 당량이며, 바람직하게는 1~1.5 당량이다.

반응은 반응물질들을 모두 다 첨가한 후 1~10시간 동안 수행하며, 바람직하게는 1~2시간 동안 수행한다. 반응 온도는 0~50℃이고, 바람직하게는 20~30℃이다.

상기와 같이 개선된 공정에 따라 수득된 화학식 3의 키랄 보조제 수율은 화학식 2의 화합물을 기준으로 하여 99% 정도로 높았다.

이하, 본 발명을 하기 실시예를 통하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.

실시예 1: ( S )-4- 이소프로필옥사졸리딘 -2-온(2)의 제조

출발물질인 L-발리놀 150g을 다이에틸카보네이트 227㎖에 넣고 실온에서 교반하면서 탄산칼륨 20g을 넣어주었다. 반응액을 120~130℃에서 5시간 환류시켰다. 0℃로 냉각시키고 1.5N 염산 450㎖, 에틸아세테이트 450㎖을 가한 다음 층 분리하였다. 수층을 에틸아세테이트 450㎖로 2회 추출하고, 유기층을 소금물 450㎖로 씻어주고, 층 분리 후 건조, 여과 및 증류하였다. 아이소프로필에테르 225㎖를 가하여 결정이 생성되면 n-헥산 225㎖를 더 넣어주고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여과 후 건조하여 표제화합물 170g(수율 85%)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 4.4 (t, 1H) 4.1 (m, 1H), 3.6 (q, 1H), 1.7 (m, 1H), 0.98 (dd, 6H)

실시예 2: ( S )-4-이소프로필-3- 프로피오닐옥사졸리딘 -2-온(3)의 제조

실시예 1에서 수득한 화합물(2) 100g을 테트라하이드로푸란 300㎖에 녹이고 0℃로 냉각시켰다. 리튬 클로라이드 36g을 가하고 천천히 트리에틸아민 101g을 가 한 후 30분간 교반하였다. 프로피온산 무수물 106g을 30분 동안 천천히 가하였다. 서서히 실온으로 올리고 1-1.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시키고 1N 염화나트륨 300㎖를 가한 후 30분간 교반하였다. 에틸아세테이트 300㎖를 가하고 층 분리한 후 한번 더 300㎖ 에틸아세테이트로 추출하였다. 1.5N 염산 300㎖를 이용하여 씻어주고 유기층을 소금물 300㎖로 한번 더 씻어주었다. 건조 후 여과하고 증류하여 표제화합물 142g(수율 99%)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 4.4 (m, 1H), 4.3-4.2 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 0.93 (dd, 6H)

실시예 3: ( S )-3-(( R )-2-(3-(( R )-1-(t- 부틸디메틸실릴옥시 )에틸)-4- 옥소아제티딘 -2-일) 프로파노일 )-4- 이소프로필옥사졸리딘 -2-온(5)의 제조

실시예 2에서 수득한 화합물(3) 44g을 염화메틸렌 890㎖에 녹이고 0℃로 냉각시켰다. 타이타늄 클로라이드 55g을 천천히 가하고 1시간 후 다이아이소프로필에틸아민 40g을 가한 후 4-AA 화합물 50g을 가하였다. 실온에서 3시간 동안 반응시키고 냉각시킨 후 물 890㎖를 넣고 층 분리하였다. 1.5N 염산 500㎖를 넣고 층 분리한 후 중탄산나트륨 수용액으로 한번 더 씻어주고 소금물 100㎖로 씻어준 다음 마그네슘설페이트로 건조하고 증류하여 불순물이 포함된 표제화합물 95g을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 5.96 (s, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.25 (dd, 6H), 0.92 (m, 15H), 0.07 (d, 6H)

실시예 4: (3 R, 4 S )-3-[[[ R ]-1'- t - 부틸디메틸실릴옥시 ]에틸]-4-[( R )-1"- 카복시에틸 ]-2- 아제티디논(6)의 제조

실시예 3에서 수득한 화합물(5) 95g을 아세톤 350㎖, 물 200㎖에 넣어서 녹이고 과산화수소 50㎖를 가한 후 0℃에서 교반하였다. 리튬하이드록사이드 2 수화물 20g을 물 150㎖에 녹여서 30분 동안 넣어주었다. 반응액을 1시간 동안 더 교반하고 물 500㎖, 염화메틸렌 500㎖를 넣어준 다음 층 분리하였다. 유기층을 증류하여 화학식 2의 화합물 20g을 얻었다. 6N 염산을 이용하여 수층의 pH를 2.5로 맞추면 결정이 생성되며, 이를 여과하여 β/α 비율이 99.5/0.5인 표제화합물 37g(4-AA 화합물로부터 계산된 수율: 70%)을 얻었다.

[4-BMA]

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 6.5 (br s, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.05 (ddm, 1H), 2.85 (m, 1H), 1.29 (d, 3H), 1.22 (d, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)

[4-BMA의 상응하는 α-이성체]

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 6.5 (br s, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.72 (dd, 1H), 2.85 (ddm, 1H), 2.65 (m, 1H), 1.3 (d, 3H), 1.23 (d, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)

상기 설명한 방법에 따라 카바페넴 및 페넴계 항생제의 중요 중간체인 (3R,4S)-3-[[[R]-1'-t-부틸디메틸실릴옥시]에틸]-4-[(R)-1"-카복시에틸]-2-아제티디논 (4-BMA) 화합물을 산업적으로 온화한 조건에서 고수율 및 고선택성으로 제조할 수 있다.

Claims

화학식 3의 화합물을 유기 염기 및 용매의 존재 하에 타이타늄 클로라이드(TiCl₄)를 사용하여 화학식 4의 아제티디논 화합물과 커플링시킨 다음, 커플링 반응에 따라 얻어진 화학식 5의 화합물을 가수분해시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 방법:

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 6]

상기 식에서

R은 수소를 나타내거나 하이드록시 보호기를 나타낸다.
제1항에 있어서, 유기 염기가 트리에틸아민(TEA), 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA), 다이에틸아민(DEA) 및 부틸아민 중에서 선택되는 방법.
제1항에 있어서, 용매가 염화메틸렌, 디클로로에탄 및 클로로포름 중에서 선택되는 방법.
제1항에 있어서, 하이드록시 보호기가 t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리에틸실릴 및 트리메틸실릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 유기 실릴기인 방법.
제1항에 있어서, 가수분해가 과산화수소 및 리튬하이드록사이드 존재하에 수행되는 방법.
화학식 1의 화합물을 염기 및 디에틸카보네이트의 존재하에 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하고, 화학식 2의 화합물을 유기 염기, 용매 및 루이스산의 존재하에 프로피온산 무수물과 반응시킴을 특징으로 하여 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법:

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]
제6항에 있어서, 화학식 2의 화합물로부터 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계에서 사용되는 루이스산이 리튬클로라이드(LiCl), 알루미늄클로라이드(AlCl₄), 알루미늄브로마이드(AlBr₄), 사염화철(FeCl₄), 브롬화아연(ZnBr₂), 염화아연(ZnCl₂), 트리플루오로보란(BF₃) 및 마그네슘브로마이드(MgBr₂) 중에서 선택되는 방법.
제6항에 있어서, 화학식 2의 화합물로부터 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계에서 사용되는 유기 염기가 트리에틸아민(TEA), 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA), t-부틸아민 및 다이에틸아민(DEA) 중에서 선택되는 방법.
제6항에 있어서, 화학식 2의 화합물로부터 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계에서 사용되는 용매가 테트라하이드로푸란(THF), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸설폭사이드(DMSO), 다이메틸아세트아마이드(DMAc) 및 아세토나이트릴(AN) 중에서 선택되는 방법.
제1항에 있어서, 제6항의 방법에 의해 제조된 화학식 3의 화합물을 사용하는 방법.