JPH09176113A - カルバペネム中間体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 チエナマイシン等のカルバペネム抗生物質の
合成に有用な中間体化合物の製造法を提供する。 【解決手段】 【化１】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は各無関係にＣ₁ −Ｃ₄
アルキルを表わす）で示される化合物を、式 【化２】 （式中Ｌは普通の離脱基を表わし、かつＲ⁴ ′は普通の
ヒドロキシル−保護基を表わす）をもつ化合物と反応さ
せることにより、式 【化３】 （式中Ｒ⁴ は水素又は普通のヒドロキシル保護基を表
す）で示される化合物を製造することができ、このもの
はカルバペネム抗生物質合成の中間体として有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、チエナマイシンお
よび他のカルバペネム抗生物質の合成に使われる有用な
中間体の新規な製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】式：

【化５】 をもつ抗生物質チエナマイシンは元来米国特許第３，９
５０，３５７号に記載のストレプトマイセス キヤトレ
ヤの発酵によってえられた。チエナマイシンはβ−ラク
タム抗生物質に明らかに抵抗する有機体、種々のブシュ
ードモナス種に対し強い活性をもつ特に効力のある広汎
スペクトル抗生物質である。

【０００３】チエナマイシンの特別な生物学的活性のた
め多数の誘導体が製造されている。カルバペネム環の６
−位置にヒドロキシエチル以外の種々の置換基をもつ誘
導体合成が試みられたが、最適活性をもたせるにはヒド
ロキシエチル基は６−置換基が最も便利と考えられる。

【０００４】チエナマイシンおよびその誘導体製造の発
酵法は不満足なので、種々の全合成法が文献（例えば米
国特許第４，２８７，１２３号、第４，２６９，７７２
号、第４，２８２，１４８号、第４，２７３，７０９
号、第４，２９０，９４７号、およびヨーロッパ特許出
願第７９７３号各明細書）に報告されている。種々の合
成法はちがった出願物質を使うがいづれも式：

【０００５】

【化６】

【０００６】（式中Ｒ₁ は普通のカルボキシル保護基を
表わす）をもつ共通ジアゾ中間体を経る。中間体Ｉの最
も好ましいカルボキシル保護基の一つはｐ−ニトロベン
ジル基で、これは最終カルバペネム生成物の生成後に接
触水添によって容易に除去できる。

【０００７】最近容易に入手できる６−ＡＰＡから中間
体Ｉ（および次いでチエナマイシンと他のカルバペネム
誘導体）の合成が試みられている。例えばＪ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０３（２２）：６７６５−６７６７
（１９８１）にカラデーらは式：

【０００８】

【化７】 をもつＯ−保護されたアゼチジノンを式：

【０００９】

【化８】 をもつベンジル２−ジアゾアセトアセテイトのエノール
シリルエーテルで置換して式：

【００１０】

【化９】 （式中Ｐはｔ−ブチルジメチルシリルを表わす）をもつ
ジアゾ中間体生成法を発表している。

【００１１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２３
（２２）：２２９３−２２９６（１９８２）は４−アセ
トキシ−３−（１−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジ
ノンから対応する式：

【００１２】

【化１０】 をもつシリルエノールエーテルを使ってルイスの酸接触
アルキル化法によって式：

【００１３】

【化１１】 をもつジアゾ中間体製法を発表している。

【００１４】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２９
（１０）：２８９９−２９０９（１９８１）にヨシダら
は上記Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，に記載の
方法によって式Ｉをもつジアゾ中間体に転化できる式：

【００１５】

【化１２】 をもつＯ−保護されたアゼチジノンに６−ＡＰＡを転化
する他の合成法を報告している。

【００１６】

【発明が解決しようとする課題】ｐ−ニトロベンジルエ
ステル保護基をもつ式Ｉで示されるジアゾ中間体は好ま
しいカルバペネム中間体であるから、一般式：

【００１７】

【化１３】

【００１８】（式中Ｌはハロ又はアセトキシの様な普通
の離脱基でありかつＰはトリオルガノシリルの様な普通
のヒドロキシル−保護基である）をもつ容易に入手でき
るアゼチジノン化合物を対応する式Ｉをもつｐ−ニトロ
ベンジルエステル中間体に転化する方法があれば望まし
いであろう。

【００１９】ケトンのルイスの酸に接触されたアルキル
化がそれらのシリル エノール エーテルとして文献
（例えば Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２３
（２２）：２２９３−２２９６，１９８２およびＴｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２３（４）：３７９−
３８２（１９８２）参照）に記載されているので、望む
ｐ−ニトロベンジルエステル中間体Ｉ又はそのヒドロキ
シ−保護された誘導体は適当するアゼチジノン化合物II
を式：

【００２０】

【化１４】

【００２１】（式中Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は各無関係に
Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルを表わす）をもつｐ−ニトロベンジ
ルジアゾアセトアセテイトのエノールシリルエーテルを
使いルイスの酸による接触アルキル化して製造できると
予想される。しかしながら、残念なことに出願人らは式
III をもつ化合物の知られた製法はｐ−ニトロベンジル
−保護基を望む場合うまく行かないことを発見したので
ある。つまりジアゾアセトアセテイトのエノールシリル
エーテルの従来の製法は強塩基、例えばトリメチルクロ
ロシランとリチウム塩基、例えばリチウムヘキサメチル
ジシラザイドの存在でトリオルガノシリルハロゲン化物
シリル化剤を使って式：

【００２２】

【化１５】

【００２３】（Ｒ₁ はカルボキシル−保護基とする）を
もつジアゾアセトアセテイトエステルのエノールシリル
エーテルエステル

【化１６】

【００２４】（式中Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は各無関係に
Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルを表わす）へのシリル化法を用いて
いる。従来のこのシリル化法がｐ−ニトロベンジルエス
テル

【化１７】

【００２５】について用いた場合、ｐ−ニトロベンジル
は高反応性メチレン基を持つためエノレイト生成に要す
る強塩基はｐ−ニトロベンジルエステルと混合できな
い。しかしトリアルキルアミンの様な弱有機塩基をトリ
オルガノシリルハロゲン化物シリル化物剤と共に使用し
ても望むエノールシリルエーテルは生成しない。

【００２６】

【課題を解決するための手段】

中間体

【化１８】 からｐ−ニトロベンジルシリルエノールエーテル

【化１９】 （式中Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は各無関係にＣ₁ −Ｃ₄ ア
ルキルを表わす）を生成するシリル化法を提供すること
が本発明の一つの目的である。

【００２７】特に本発明は中間体III の製造の成功によ
ってそれを式：

【化２０】 （式中ＰとＬは上に定義したとおりとする）をもつ適当
なＯ−保護されたアゼチジノンと反応させ、必要ならば
ヒドロキシル−保護基を除去することからなる有用なカ
ルバペネム中間体

【化２１】 又はそのヒドロキシル−保護された誘導体を製造する方
法を提供する。

【００２８】本発明はまた式：

【化２２】 （式中Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は各無関係にＣ₁ −Ｃ₄ ア
ルキルを表わす）をもつ新規のカルバペネム中間体を提
供するものである。

【００２９】また本発明により式：

【化２３】 をもつ化合物を式Ｖ：

【化２４】 （式中Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は各無関係にＣ₁ −Ｃ₄ ア
ルキルを表わす）をもつシリルトリフレイトと不活性溶
媒中有機塩基の存在において反応させることより成る式
III をもつ中間体を製造する方法が提供される。

【００３０】更に本発明により式II：

【化２５】 （式中Ｒ⁴ ′は普通のヒドロキシル−保護基でありかつ
Ｌはアセトキシ、プロピオニルオキシ、ｔ−ブチリルオ
キシ、又はクロロの様な普通の離脱基である）をもつ化
合物を有機溶媒中ルイスの酸触媒の存在のもとで式：

【００３１】

【化２６】 （式中Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は各無関係にＣ₁ −Ｃ₄ ア
ルキルを表わす）をもつシリルエノールエーテルと反応
させることより成る式Ｉｂ：

【００３２】

【化２７】 （式中Ｒ⁴ は水素又は普通のヒドロキシル−保護基を表
わす）をもつ中間体を製造する方法が提供される。

【００３３】本発明は式IV：

【化２８】 をもつｐ−ニトロベンジルジアゾアセトアセテイト中間
体を不活性有機溶媒中有機塩基の存在において式Ｖ：

【００３４】

【化２９】 （式中Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は各無関係にＣ₁ −Ｃ₄ ア
ルキルとする）をもつトリオルガノシリルトリフレイト
シリル化剤と反応させて式：

【００３５】

【化３０】 （式中Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は上に定義したとおりとす
る）をもつ対応するエノールシリルエーテル中間体にう
まく転化できるという予想しなかった発見に基づく。従
来法のシリル塩化物試薬の代りにシリルトリフレイトシ
リル化剤を使用すれば従来の強塩基の代りにトリアルキ
ルアミン〔例えばトリ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルアミン〕
の様な有機塩基が使用できるのでｐ−ニトロベンジル部
分の高反応性メチレン基の存在にも拘らず望むシリルエ
ノールエーテル中間体III を高収率でうまく製造できる
のである。

【００３６】中間体IVとトリオルガノシリルトリフレイ
トシリル化剤との反応は塩化メチレン、テトラヒドロフ
ラン、４塩化炭素、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジ
エチルエーテル又はクロロホルムの様な不活性有機溶媒
中約−４０℃乃至約３０℃の温度範囲で行なわれる。反
応は約０−５℃の温度において最も便利におこる。

【００３７】トリオルガノシリルトリフレイトはトリア
ルキルシリルトリフルオロメチルスルホネイトでもよい
が、トリメチルシリルトリフルオロメチルスルホネイト
又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメチ
ルスルホネイトの様な市販入手できる試薬が好ましい。
最も好ましいシリル化剤はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルトリフルオロメチルスルホネイトである。

【００３８】有機アミン塩基、例えばジイソプロピルエ
チルアミン、ＤＢＵ（１，８−ジアザバイシクロ〔５．
４．０〕ウンデス−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジア
ザバイシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）および特
にトリ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルアミン（例えばトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリ
プロピルアミン）はトリオルガノシリルトリフレイトシ
リル化剤と共に使うに適している。

【００３９】一般に有機塩基、トリオルガノシリルトリ
フレイトと中間体IVは約等モル量で反応させ塩基は稍過
剰に使用する。最もよい中間体IV：トリオルガノシリル
トリフレイト：塩基のモル比は約１：１．２：１．４で
ある。一般式III をもつ望むシリルエノールエーテル中
間体は上記方法を用いて高収率でえられる。式III をも
つ範囲内の新規中間体のうち最も好ましい化合物はトリ
メチルシリル又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護
基をもつものである。

【００４０】式III をもつ中間体が一旦製造されればそ
れらは本発明の方法で知られたジアゾ中間体Ｉａ製造に
使用できる。故に中間体III は塩化メチレン、クロロホ
ルム、４塩化炭素、ジオキサン、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン又はジメトキシエタンの様な不活性有
機溶媒中塩化亜鉛、よう化亜鉛、臭化亜鉛、４塩化チタ
ン、臭化マグネシウム、３弗化ほう素、塩化アルミニウ
ム、塩化第２錫、又は塩化第２鉄の様なルイスの酸触媒
の存在において式IIをもつ適当するＯ−保護されたアゼ
チジノンと反応させる。好ましい溶媒は塩化メチレン
で、好ましい触媒は塩化亜鉛である。

【００４１】式IIをもつアゼチジノンは知られた化合物
であり、また知られた方法で製造できる。この化合物の
ヒドロキシアルキル基は普通のヒドロキシ−保護基で保
護される。使用保護基は重要でなくこの分野で知られた
この様な基多数から選ばれるが、トリオルガノシリル保
護基はメタノール性ＨＣｌ又はフルオライドイオン（例
えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド／テ
トラヒドロフラン）と処理して容易に除去できるから、
この様なトリメチルシリル又はｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル基を使うとよい。適当する他のヒドロキシ−保
護基の例には接触水添によって除去できるｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、Ｐｄ（ＰＯ₃）₄ −接触反応
によって除去できるアリルオキシカルボニル、およびメ
タノール中Ｚｎ−酢酸と処理して除去できる２−トリハ
ロエトキシカルボニル（−ＣＯ₂ＣＨ₂ ＣＸ₃ 、但しＸ
はＣｌ又はＢｒ）がある。離脱基Ｌは普通のハロ（例え
ばクロロ）又はアシルオキシ（例えばアセトキシ、プロ
ピオニルオキシ又はｔ−ブチリルオキシ）でもよいが、
最も好ましいのはアセトキシである。一般にアゼチジノ
ンIIに対し過剰のシリルエノールエーテルIII を加える
ことが好ましい。

【００４２】ヒドロキシル−保護されたジアゾ中間体生
成のアルキル化反応後つづいて知られた方法で保護基を
除去して望む中間体Ｉａとする。上記のとおりトリオル
ガノシリル保護基は分子残部を分解せずに容易に除去で
きるので特に好ましい。ジアゾ中間体Ｉａは知られた方
法で抗菌活性をもつチエナマイシンおよび種々の他のカ
ルバペネム誘導体に転化できる。次に実施例は本発明を
例証するものであるが本発明の範囲を限定するものでは
ない。

【００４３】

【実施例】実施例１〜３は中間体ｐ−ニトロベンジルシ
リルエノールエーテルの製造方法を示し、実施例４及び
５はジアゾ中間体の製造方法を示す。

【００４４】実施例１ ｐ−ニトロベンジル２−ジアゾ−３−トリメチルシリル
オキシ−３−ブテノエイトの製造 Ａ．ｐ−ニトロベンジルアセトアセテイト

【００４５】

【化３１】

【００４６】トルエン１ｌ中のエチルアセトアセテイト
１４０ｇ（１．０８モル）とｐ−ニトロベンジルアルコ
ール１５３ｇ（１．００モル、使用前ジエチルエーテル
で洗った）の混合物をしづかに蒸留し１５時間にわたり
溶媒９００ｍｌを捕集した。冷却後セライトをとおし不
溶物を濾過しトルエンで洗い真空蒸発して粗油２８０ｇ
をえた。油を５℃でジエチルエーテル２８０ｍｌから晶
出させて首題化合物の灰白色結晶１８１．５５ｇ（０．
７６６モル、収率７６．６％）をえた。

【００４７】融点４０−４２℃：ＩＲ（フイルム）νｍ
ａｘ：１７４０（エステル）、１７１（Ｃ＝Ｏ）、１５
１５と１３４５（Ｎｏ₂ ）ｃｍ^-1；¹ Ｈｍｒ（ＣＤＣｌ
₃ ）δ：１．９８（ｓ，不純物）、２．３２（３Ｈ，
ｓ，ＣＨ₃ ）、３．６２（２Ｈ，ｓ，−ＣＯＣＨ ₂ ＣＯ
₂ Ｒ）、５．０８（ｓ，不純物）、５．２８（２Ｈ，
ｓ，−ＣＯ₂ ＣＨ₂ Ａｒ）、７．５３（２Ｈ，“ｄ”，
Ｊ＝９Ｈｚ，ＡｒＨ′ｓおよび８．２３ｐｐｍ（２Ｈ，
“ｄ”，Ｊ＝９Ｈｚ，ＡｒＨ′ｓ）；Ｒｆ０．４５（ジ
エチルエーテル）。トルエン−ヘキサンから再晶出させ
て分析試料をえた。融点４７−４９℃。 Ｃ₁₁Ｈ₁₁ＮＯ₅ に対する分析値： 計算値：Ｃ、５５．７０；Ｈ、４．６７；Ｎ、５．９
１。 測定値：Ｃ、５５．５９；Ｈ、４．６２；Ｎ、５．８
５。

【００４８】Ｂ．ｐ−ニトロベンジル２−ジアゾ−３−
ケトブテノエイト

【化３２】

【００４９】ＣＨ₃ ＣＮ３４０ｍｌ中のｐ−ニトロベン
ジルアセトアセテイト１３４．６ｇ（０．５６８モル）
とトリエチルアミン７９．０ｍｌ（０．５６８モル）の
溶液に０−５℃窒素雰囲気中でｐ−トルエンスルフオニ
ルアゾ化物１３０ｇ（０．６３９モル、９７％純度）を
１５分間にわたり加えた。この間に首題化合物が沈澱し
始めた。冷却浴をとり去り室温で混合物を３時間攪拌し
た。混合物を氷浴中で３０分冷し沈澱を濾過し冷ＣＨ₃
ＣＮ７５ｍｌと次いでジエチルエーテル２００ｍｌで洗
い乾燥して首題化合物の淡黄色粉末１３５．０６ｇ
（０．５１４モル、収率９０．４％）をえた。

【００５０】¹ Ｈｍｒ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．５０（３
Ｈ，ｓ，−ＣＨ₃ ）、５．３８（２Ｈ，ｓ，−ＣＯ ₂ Ｃ
Ｈ ₂ Ａｒ）、７．５３（２Ｈ，“ｄ”，Ｊ＝９Ｈｚ，芳
香族Ｈｓ）および８．２７ｐｐｍ（２Ｈ，“ｄ”，Ｊ＝
９Ｈｚ，芳香族Ｈｓ）；ＩＲ（ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ）νｍａ
ｘ：２１３０（Ｎ₂）、１７２０（エステル）、１６５
５（Ｃ＝Ｏ）、１５２０および１３５０ｃｍ^-1、（ＮＯ
₂ ）；Ｒｆ０．６５（エチルアセテイト）。

【００５１】Ｃ．ｐ−ニトロベンジル２−ジアゾ−３−
トリメチルシリルオキシ−ブテノエイト

【化３３】

【００５２】ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ２ｍｌ中にｐ−ニトロベンジ
ルα−ジアゾアセトアセテイト２３６ｍｇ（１ミリモ
ル）とトリエチルアミン０．１５ｍｌ（１．０８ミリモ
ル）の懸濁液に０−５℃窒素雰囲気下でトリメチルシリ
ルトリフルオロメチルスルホネイト０．２２ｍｌを加え
混合物を３０分攪拌した。この透明黄色液に乾燥ヘキサ
ン３０ｍｌを加え混合物を１０分攪拌した。油状沈澱を
とり去りヘキサン溶液を真空蒸発し生じた黄色固体を乾
燥ヘキサン５０ｍｌに再溶解した。不溶物質をセライド
で濾過し濾液を真空蒸発して首題黄色結晶化合物２７７
ｍｇ（０．９０ミリモル、収率９０％）をえた。

【００５３】ＩＲ（フイルム）νｍａｘ：２１００（Ｎ
₂ ）、１７０５（エステル）、１５２０と１３４５ｃｍ
^-1（ＮＯ₂ ）；¹ Ｈｍｒ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．２７
（９Ｈ，ｓ，−ＳｉＭｅ₃ ）、４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２Ｈｚ，ビニルプロトン) 、４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２Ｈｚ，ビニルプロトン）、５．３２（２Ｈ，ｓ，−
ＣＯ ₂ ＣＨ ₂ Ａｒ）、７．４８（２Ｈ，“ｄ”，Ｊ＝９
Ｈｚ，芳香族プロトン）および８．２３ｐｐｍ（２Ｈ，
“ｄ”，Ｊ＝９Ｈｚ，芳香族プロトン）

【００５４】実施例２ ｐ−ニトロベンジル２−ジアゾ−３−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−３−ブテノエイトの製造

【化３４】

【００５５】乾燥塩化メチレン２００ｍｌ中にｐ−ニト
ロベンジルα−ジアゾアセトアセテイト２６．３０
（０．１０）とトリエチルアミン１４．５７ｇ（２０．
００ｍｌ、０．１４モル）の懸濁液に２℃、窒素雰囲気
のもとで３０分にわたりｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルトリフルオロメチルスルホネイト３１．７２ｇ（２
７．５０ｍｌ）を加え２℃で１時間攪拌した。透明オレ
ンジ色溶液を塩化メチレン５０ｍｌで希釈し水３×２０
０ｍｌで洗った後塩溶液１００ｍｌで洗いＮａ₂ ＳＯ ₄
で乾燥し蒸発して首題黄色固体化合物３７．４０ｇ
（０．０９９モル、収率９９％）をえた。

【００５６】¹ Ｈｍｒ（ＣＤＣｌ₃ ，ＥＭ−３６０Ａ，
６０ＭＨｚ）δ：０．２６（６Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ₃ ）
₂ ）、０．９６（９Ｈ，ｓ，ＳｉＣ（ＣＨ₃ ）₃ ）、
４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，４−Ｈ）、４．
９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，４−Ｈ）、５．３２
（２Ｈ，ｓ，−ＣＯ ₂ ＣＨ ₂Ａｒ）、７．４８（２Ｈ，
“ｄ”，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＡｒＨ′ｓ）および８．２２
ｐｐｍ（２Ｈ，“ｄ”，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＡｒＨ′
ｓ）；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ：２０９０（Ｎ₂ ），
１６９４（エステル），１６００（Ｃ≡Ｃ）および１３
４４ｃｍ^-1（ＮＯ₂ ）。

【００５７】実施例３ （３Ｒ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
−４−〔３−（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル
−２−オクソ−３−ジアゾプロピル〕アゼチジン−２−
オンの製造

【００５８】

【化３５】

【００５９】塩化メチレン２ｍｌ中に無水塩化亜鉛３４
ｍｇ（０．２５ミリモル）の懸濁液に塩化メチレン４ｍ
ｌ中に（１′Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（１′−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−アセトキ
シアゼチジン−２−オン１４４ｍｇ（０．５ミリモル）
の溶液と次いで固体４−ニトロベンジル−２−ジアゾ−
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−ブテ
ノエイト３５０ｍｇ（０．９３ミリモル）を窒素雰囲気
のもとで加えた。混合物を室温窒素雰囲気のもとで４．
５時間攪拌した。混合物を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し
飽和重炭酸ナトリウム溶液２×２５ｍｌで洗い更に塩溶
液３０ｍｌで洗いＮａ₂ ＳＯ₄ 上で乾燥し蒸発して粗黄
色油状固体をえた。これを管クロマトグラフ法（ＳｉＯ
₂ ３０ｇ，塩化メチレン：酢酸エチル４：１で溶離）で
精製して従来法で製造された認定試料と同定（ｔｌｃ，
¹ Ｈｍｒ）された油として首題化合物１９８ｍｇ（０．
４０５ミリモル、８１％）をえた。

【００６０】実施例４ （３Ｒ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
−４−〔３−（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル
−２−オクソ−３−ジアゾプロピル〕アゼチジン−２−
オンの製造

【００６１】

【化３６】

【００６２】メタノール１．０ｍｌ中に（３Ｒ，４Ｒ）
−３−〔（１Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジルオキ
シ）カルボニル−２−オクソ−３−ジアゾプロピル〕ア
ゼチジン−２−オン７２ｍｇ（０．１５ミリモル）を含
む溶液に１ＮＨＣｌ水溶液０．２ｍｌを加え混合物を室
温で２時間攪拌した。この時点でｔｌｃ（酢酸エチル）
は反応完了を示した。この間に首題化合物は沈澱した。
これを濾過し冷ＣＨ₃ ＯＨ−Ｈ₂ Ｏ（９：１）で洗い次
に冷ジエチルエーテルで洗い首題化合物白色固体４３ｍ
ｇ（０．１１ミリモル、収率７３％）をえた。同様に首
題化合物は（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛（１Ｒ）−〔（２，
４，６−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ジメチル
シリルオキシ〕エチル｝−４−〔３−（４−ニトロベン
ジルオキシ）カルボニル−２−オクソ−３−ジアゾプロ
ピル〕アゼチジン−２−オンからもえられた。

【００６３】実施例５ （３Ｒ，４Ｒ）−３−｛（１Ｒ）−〔（２，４，６−ト
リ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ジメチルシリルオキ
シ〕エチル｝−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキ
シカルボニル−２−オクソ−３−ジアゾプロピル〕アゼ
チジン−２−オンの製造

【００６４】

【化３７】

【００６５】（３Ｒ，４Ｒおよび４Ｓ）−４−アセトキ
シ−３−｛（１Ｒ−〔（２，４，６−トリ−ｔｅｒｔ−
ブチルフェノキシ）ジメチルシリルオキシ〕エチル｝−
２−アゼチジノンから対応するｔ−ブチルジメチルシリ
ル誘導体に対する上記方法によって収率８４％で首題化
合物を製造した。

【００６６】¹ Ｈｍｒ（ＣＤＣｌ₃ ，８０ＭＨｚ）δ：
０．２６（３Ｈ，ｓ，ＳｉＭｅ）、０．４０（３Ｈ，
Ｓ，ＳｉＭｅ）、１．２７（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）、
１．４１（１８Ｈ，ｓ，（ｔ−Ｂｕ）₂ ）、２．９２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ _3-1 ′＝４．７Ｈｚ，Ｊ _3-4 ＝２．５
Ｈｚ，３−Ｈ）、２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊgem ＝１
７．６Ｈｚ，Ｊ ₁ ″ｂ^-4＝９．６Ｈｚ，１″−Ｈｂ）、
３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊgem ＝１７．６Ｈｚ，Ｊ ₁ ″
ａ^-4＝３．５Ｈｚ，１″−Ｈａ）、３．９８−４．２４
（１Ｈ，ｍ，４−Ｈ）、４．３２−４．５７（１Ｈ，
ｍ，１′−Ｈ）、５．３５（２Ｈ，ｓ，−ＣＯ₂ ＣＨ₂
Ａｒ）、５．９５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ，ＮＨ）、７．２２
（ＺＨ，ｓ，エーテルのＡｒＨ′ｓ）、７．５２（２
Ｈ，“ｄ”，Ｊ＝８．７Ｈｚ，エステルのＡｒＨ′ｓ）
および８．２５ｐｐｍ（２Ｈ，“ｄ”Ｊ＝８．７Ｈｚ，
エステルのＡｒＨ′ｓ）：ＩＲ（ニート）νｍａｘ：３
３００（ｂｒ，ＮＨ）、２１３７（−Ｎ₂ ）、１７５５
（β−ラクタム）、１７２０（エステル）、１６５１
（Ｃ＝Ｏ）、１５２３と１３４５ｃｍ^-1（ＮＯ₂ ）。

【００６７】本発明に従えば、次なる特徴を有する構成
を半提供される、すなわち １．式：

【化３８】 をもつ化合物を不活性溶媒中有機塩基存在のもとで式：

【化３９】

【００６８】（式中Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は各無関係に
Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルを表わす）で示されるシリルトリフ
レイトと反応させることを特徴とする式：

【化４０】

【００６９】（式中Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は上に定義し
たとおりとする）で示される化合物の製法、 ２．反応を約−４０℃乃至＋３０℃の温度範囲で行なう
前記第１項に記載の方法、 ３．有機塩基がＣ₁ −Ｃ₄ トリアルキルアミンでありか
つ溶媒が塩化メチレンである前記第１項又は２項に記載
の方法、及び ４．式：

【００７０】

【化４１】 又は式：

【化４２】 をもつ化合物を製造する前記第１項に記載の方法が提供
される。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 （式中Ｌは普通の離脱基を表わし、かつＲ⁴ ′は普通の
   ヒドロキシル−保護基を表わす）をもつ化合物を不活性
   有機溶媒中ルイスの酸触媒のもとで式： 【化２】 （式中Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は各無関係にＣ₁ −Ｃ₄ ア
   ルキルを表わす）で示されるエノールシリルエーテル化
   合物と反応させ、必要ならばヒドロキシル−保護基を除
   去して対応するヒドロキシエチル中間体とすることを特
   徴とする式： 【化３】 （式中Ｒ⁴ は水素又は普通のヒドロキシル保護基を表わ
   す）で示される化合物を製造する方法。
2. 【請求項２】 離脱基Ｌが 【化４】 である請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 ルイスの酸触媒がＺｎＣｌ₂ である請求
   項第１又は２記載の方法。
4. 【請求項４】 溶媒が塩化メチレンである請求項１〜３
   のいづれか１項に記載の方法。
5. 【請求項５】 ヒドロキシル−保護基がｔｅｒｔ−ブチ
   ルジメチルシリル、トリメチルシリル又は（２，４，６
   −ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ジメチルシリルである
   請求項１〜４のいづれか１項に記載の方法。