JPS61180766A - アゼチジノン中間体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はβ−ラクタム抗生物質、特にはネム類の合成に
おいて有用な中間体であるアゼチジノン類の製造方法を
提供するものである。特に本発明は以下の式（ＩＩ）の
はナム化合物を以下の式（Ｉ）の重金属アゼチジノンメ
ルカプチドに変換するための直接法に関する。

（１１）　　　　　　　　　　　（Ｉ）式中、Ｒ１、Ｒ
２は各々独立して水素、ハロゲンまたは有機基であり、
Ｒ５は水素または有機基であり、ｎは１または２であり
、Ｍは＋′１または＋２酸化状態の重金属Ｍ１であるか
あるいは基Ｍ２Ａ　（ここでＭ２は＋２酸化状態の重金
属でありそしてＡは有機基または無機基である）である
。

さらに詳しく云えば、Ｒ１およびＲ２がハロゲンである
場合それらはブロモであるのが好ましい。Ｒ１およびＲ
２が有機基である場合それらは好適には置換または未置
換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、よシ好適には保護された１
−ヒドロキシエチル基、０１〜Ｃ４アルコキシ基（例え
ばメトキシ基）または弐ＮＲ’Ｒ’（ここでＲ′および
Ｒ１は一緒になってジカルボン酸アシル基または有機イ
リデン残基を形成するかあるいはＲ′が水素原子または
トリメチルシリル基でｓｂそしてＲ′がＮ−保護基例え
ばトリチル基である）の残基あるいはＲ”Ｃｏ　（ここ
でＲ１′は場合によシ○、５ＳＣＯまたはＮＨにより中
断されているかあるいは０、ＳまたはＮ作用基によシま
たはハロゲン、シアン、複素環、ヒドロキシ、カルボキ
シ、アリールまたはシクロアルキル基によシ置換されて
いるＣ１〜Ｃ８アルキルまたはアルケニルであるかある
いはＲ′はフェニルまたは複素環式基である）である。

Ｒ３が有機基である場合それは例えばメチルまたはｔ−
ブチルのようなＣ１〜Ｃ４アルキルあるいはカルボキシ
レート部分に結合される際に穏和な酵素的または化学的
加水分解を受けることの知られている基の中から選択さ
れる別の有機基例えばトリクロロエチルまたはｐ−ニト
ロベンジル基であるのが好ましい。Ｍが＋１酸化レベル
の重金属Ｍ１である場合それはＡｇ　　であるのが好ま
しくそして式（Ｉ）の化合物においてｎは１を表わす。

Ｍが＋２酸化レベルの重金属Ｍ１である場合それはＨｇ
　　ＳＣｕ　　またはｐｂｌ［であるのカニ好■ ましくそしてｎは２を表わす。Ｍが基Ｍ２Ａである場合
Ｍ２は前述の＋２酸化しくルの重金属Ｍ１を表わすのが
好ましく、Ａは好適にはアセトキシまたはメトキシカル
ボニル、さらに好適にはフェニル基であυそしてｎは１
を表わす。Ｒ１またはＲ２が表わすことのできる特に好
ましい置換アルキル基は１−ヒドロキシエチルでｓ、ｂ
、その際そのヒドロキシルはシリルエーテル例えば１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチルとしてまたはカ
ーボネート例えば１−トリクロロエトキシカルボニルオ
キシエチルとして保護されているのが好ましい。さらに
好適にはＲ２がかかる１−ヒドロキシエチル基を表わし
そしてＲ１が水素であるかあるいはＲ１がヒドロキシエ
チルそしてＲ２がブロモである。特に好適なＲ３基はメ
チル、トリクロロエチル、ｐ−ニトロベンジル、アセト
キシメチルである。＋１酸化レベルの特に好ましい重金
属Ｍ１はＡｇ工であり、＋２レベルの特に好ましい重金
属Ｍ１はＨｇ■である０４−メルカプトアゼチジノン類
の多くの重金属塩は既に文献中で知られている。Ｒ，Ｌ
ａｔｔｒｅ１１氏によるＬｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、Ｃｈ
ｅｍ、　１９７４．１９５７、ＡＬｏｎｇｏ氏等による
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　２２＋３５５
（１９８１）、ＡＭａｒｔｅ１氏等によるＣａｎ、　Ｊ
　、　Ｃｈｅｍ。。

６０．９４２（１９８２）、Ｆ、　ＤｉＮｉｎｎｏ氏等
によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、２３　、
３５３５（１９８２）　、Ｗ。

Ｔ、　Ｌｅａｎｚａ氏等によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
　Ｌｅｔｔ、　、　３９　。

２５０５（１９８３）、Ｖ、　Ｍ、　ＧｉｒｉＪａｖａ
ｌｌａｂｈａｎ氏等によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔ、、　２４　、３１７９（１９８３）、ＶｏＭ、
　Ｇｉｒｉｊａｖａｌｌａｂｈａｎ氏等によるＪ　、　
’Ｃｈｅｍ。

３ｏｃ、、およびＣｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、、　９０
８（１９８３）を参照されたい。

β−ラクタム抗生物質の分野における中間体としての式
（ＩＩ）の化合物の有用性は自明であシかつ前記文献中
に部分的に実証されている。実際これらの塩は本技術分
野でそれ自体既知の反応にしたがって容易にアルキル化
、アシル化されそして多数の４−アゼチジニルチオ誘導
体に変換されうる。ついでこれらの誘導体はアゼチジノ
ンＮ−付加物上でさらに操作されて単環状β−ラクタム
抗生物質例えばモノバクタム類あるいは二環式β−ラク
タム抗生物質例えばはネム類およびセフェム類とするこ
とができる。

式（Ｉ）で表わされる化合物の直接合成は今までに必要
とされていたが、今や本発明によって提供されるのであ
る。実際、前述されかつ本技術分野で既知の方法では通
常アゼチジニル）　ＩＪチルスルフィドまたはアゼチジ
ニルテトラヒドロピラニルスルフィドを利用するが、こ
れは全体的合成によるかまたは天然ハエシリン類からの
多段階工程を経て合成されなければならない。

その代シに、本発明は穏和な非臨界的条件下でハエシリ
ン類を式（Ｉ）の化合物に直接変換させることを可能に
するものである。さらに、式（Ｉ）で表わされる生成物
は単離する必要がなく、さらに反応系中において目的化
合物のよシ近い前駆体に変換されうる。

本発明によれば、非プロトン性有機溶媒中における式（
ＩＩ）の出発ハニシリンの溶液を親核性にとぼしい強塩
基（ｓｔｒｏｎｇ、　ｐｏｏｒｌｙ　ｎｕｃｌｅｏｐｈ
ｉｌｉｃｂａｓｅ　）および重金属Ｍ１またはＭ２Ａ集
合体（ａｇ−ｇｒｅｇａｔｅ　）　（ここでＭｌ、Ｍ２
およびＡは前述の定義を有する）の有機塩または無機塩
で処理する。好ましい塩基はジアザビシクロノネン（１
）、１．４−ｕアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）お
よびジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）であシ、好ま
しい溶媒はアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ベ
ンゼン、ジクロロメタンであシ、好ましい重金属塩は硝
酸銀、過塩素酸銀、酢酸銀、酢酸水銀（ｆｆ）、メトキ
シカルボニル水銀（ＩＩ）　７セテートおよびフェニル
水銀（ＩＩ）クロライドである。最高収量は一般に一７
０’Ｃ〜＋１００℃の温度範囲で得られ、ある場合には
反応は１５〜２０℃の室温で実施するのが好都合である
。光から保護するには通常、不活性雰囲気および乾燥溶
媒が有利である。生成物を単離したい場合にはそれは通
常水性の後処理によシ実施することができ、式（Ｉ）の
化合物は通常標準有機溶媒（例えば酢酸エチル、ジクロ
ロメタン）で抽出される。あるいはまた、重金属チオレ
ート類は反応系中においてアシル化またはアルキル化さ
れうるのが好都合、でアシ、さらに好ましくはアシル化
されるのがよい。

式（Ｉ）で表わされる重金属メルカプチドのアルキル化
は例えば沃化メチル、臭化アリル、臭化ベンジル等のよ
うな反応性ハライドを用いて実施することができる。式
（ＩＮ） （式中ＨａｊはブロモまたはクロロであＣ１Ｒ４は水素
または低級アルキル特にメチルであシ、Ｘは酸素、硫黄
または結合であシ、そしてＲ５は有機基である）で表わ
されるα−ハロアシル誘導体によるアルキル化では次の
式（ＩＶ）（式中Ｒ１〜Ｒ５およびＸは前述の定義を有
する）で表わされるアゼチジニル誘導体が得られ、これ
は昔からのないし今日のセファロスポリン誘導体の合成
に有用である（例えばＪ　、　Ｈ、Ｃ、＆ｙｌｅｒ氏等
によるＪ、　Ｃｂｅｍ、Ｓｏｃ、　、　Ｃ’ｈｅｍ、　
Ｃ’ｏｍｍｕｎ、’、１’９７３．’されたい）。本発
明のさ ゛　　　目的は式（Ｉ）で表６される重金−メルカプチ
ドのアシル化であり、それは式Ｒ６Ｃ０Ｙ　（ここでＹ
は塩素原子、０ＣＯＲ６、ｏｃｏＲ４’またはイミダゾ
リル基を我わし、Ｒ６は有機基でｌ）セしてＲ６／はＲ
６とは相異なる有機基である）で表わされるアシル化剤
の単なる添加によって２．３分内に達成されうる。Ｙは
塩素原子で１）そして氏はメ□チルまたはｔ−ブチルし
フェニルシリルオキシメチル基であるのが好ましい。

得られる生成物は次の式（Ｖ） （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６は前述の定義を有する）
で表わされるアゼ、チジニルチオエステルである。

堅ネム類の合成におけるアゼチジニルチオエステルの重
要性は周知（例えば１．　Ｅｒｎｅｓｔ氏によるＣｈｅ
ｍｉ、５ｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆβ−Ｌ
ａｃｔａｍ　Ａｎｔｉ−ｂｉｏｔｉｃａ、　１９８２　
、　ｖｏｌ　２．　ｐｐ、　３１５〜５５９を参照され
たい）であシ、イナム類からのこれら中間体へのいくつ
かの経路が発明されてきたが、しかしそれらはすべて主
要な欠点を伴っている（Ｍ。

Ａｌｐｅｇｉａｎｉ’氏等によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ　Ｌｅｔｔ、　、　１９８３゜１６３８．１６２７を
参照されたい）。逆に１本発明によるはナム類からの、
式（Ｖ）のアゼチジニルチオエステルの製造は試薬とし
て便利であシかつしばしば商業的に入手しうる化合物で
ある式ｐ、６ｃｏｃｚのアシルクロライドを利用する単
一、高収率、立体選択性ワン−ボット法である。

単なる３工程法で、式（ＩＩ）のはナム化合物からの式
（狸）のにネム化合物の合成を初めて誘導する特（好都
合な方法は以下に示すとおシであシ、それは本発明の詳
細な説明するものである。

０２Ｒ５ （Ｖｌｌ）　　　　　　　　　　（Ｖｌ）工程（ａ）で
は式（Ｉｔ）のベナム化合物が前述のように式（Ｖ）の
アゼチジニルチオエステルに変換される。工程（ｂ）で
ある、式（Ｖ）の化合物の式（Ｐ／）のトリアル；キシ
ホスホランへの変換は、Ｅ。

Ｐｅｒｒｏｎｅ氏等によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔ、　、１９８４　。

２３９９に記載の方法にしたがって、オシノリシスを行
いついでそのオシニドを過剰のトリアルキルホスファイ
）　Ｐ（ＯＲ７）３（ここでＲ７は低級アルキル基、好
適にはエチルまたはメチルである）と共に急冷すること
によシ簡単に達成される。

ついで式（Ｖｌ）の中間体を単に加熱して式（■）の所
望ペネムが得られる。

実施例　１ 銀３，３−ジブロモー２−オキソ−１−（トリクロロエ
トキシカルボニル−２−メチルプロツー１−エニル）−
（４Ｒ）−アセチジニルチオレート、 アセトニトリル（１２ａｔ）中のトリクロロエテル６．
６−ジブロモぼニシラネート（１，０１１ｉＳ２．０４
ミリモル）の溶液をアルゴン雰囲気下において硝酸、銀
（０，４Ｉ　Ｑ、２．４ミリモル）およびジアザビシク
ロノネン（０，２９Ｍ、２．４ミリモル）の存在下室温
で攪拌した。３時間後すべての出発物質は標記の銀塩に
変換された（　ＴＬＣによるモニターリングによる）。

これの単離は酢酸エチルと水との間の分配によシ実施し
た。有機−を乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）、溶媒を除去し
そして残留物をイソプロピルエーテル中で磨砕して粉末
（７００ｍｙ　）を得た。融点１６０°（分解）。

ＩＲ＝νｍａｘ（ｘＢｒ）　１７９０．１７５０　ａｍ
−’兜伍＝δ（ＣＤ（Ｊ３）　２．１０および２．４０
（それぞれ３Ｈ，８，Ｍｅ）、４．９０（２Ｈ，ＡＢｑ
、Ｊ＝１２Ｈｚ、ＣＨ２人６．１５（ＩＨ，ａ、４−Ｈ
）ｐｐｍ。

ＭＳ（ＦＤ）　＝　５９３　ｒＶ′ｚ。

ｐ−ニトロベンジル６．６−’）、ブロモはニシラネー
トから出発する以外は同様の操作に従うことによシ、銀
３，３−ジブロモ−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−メチルプロプ−１−エニル）−２−オキ
ンー（４Ｒ）−アゼチジニルチオレートを微細黄色粉末
として得た。

融点１１５〜１２０Ｃ（分解）。

ＩＲ＝　ｊ’ｍａｘ（ＫＢｒ）　１７９０．１７２５　
ａｓ−’並＝δ（ＣＤＣＪ５）　２ｆＪ５および２ｕ　
５　（それぞれ３Ｈ，ｓ、Ｍｅ）、５．２５（２Ｈ，ｍ
、ＣＨ２）、　５．８７（ＩＨ，ｓ、４−Ｈ）、　　７
．５および８．１５　（それぞれ２Ｈ，ｄ、８．５Ｈｚ
、Ａｒ）　ｐｐｍ実施例　２ （４Ｒ）−アセチルチオ−３，３−ジブロモ−１−（ト
リクロロエトキシカルボニル−２−メチルプロプ−１−
エニル）アセチジン−２−オンアルゴン雰囲気下に、ア
セトニトリル（１５ａ）中のトリクロロエチル６．６−
ジブロモペニシラネート（１ｊｌ）の溶液を硝酸銀（４
１６ｊｕ）およびジアザビシクロノネン（２９２μｌ）
で処理した。室温で３時間経過後にアセチルクロライド
（１７４μｌ）を加えた。ＡｇＣｌの白色沈殿が直ちに
現われた。１０分後反応混合物を濾過しついでエチルエ
ーテル−２％ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。有機層を
乾燥させついで蒸発させて粗標記化合物を定量収率で得
た。この物質はシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製されることができた。０．８９ｇ（８２％）、融点８
７℃。

ＩＲ−＝νｍａｘ（ＫＢｒ）　１７９５．１７４５．１
７２０　ａｍＮＭＲ＝δ（ｃＤｃ’１５）　２．ｏｓ、
　　２．３９．　２．４５　（それぞれ５Ｈ，ｓ。

Ｍｅ）、４．８８（２Ｈ，ｓ、ＣＨ２ＣＣＡ！５）、　
６．４０（ＩＨ，Ｓ、４−Ｈ）９９ｍ ＭＳ（ＦＤ）　＝　５２９　ｍ／ｚ 上記と同様の操作に従うことによるが、ｐ−二トロベン
ジル６＊６−　”　ブロモはニシラネートから出発する
場合には白色粉末の（４Ｒ）−アセチルチオ−３，３−
ジブロモ−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−２−メチルプロプ−２−エニル）アゼチジン−２−オ
ン、融点１１０〜１１２℃。

Ｉ’Ｒ’＝シｍ、！１ｘ（ＫＢｒ）　１７９０．１７２
０．１７０７０ｓ−’凪山＝δ（ＣＤ（Ｊ５）　２．０
．　１２３１　、　２．４３　（それぞれ３Ｈ、ｓ　、
Ｍｅ　）、５．４（２Ｈ，ｓ、０ＣＨ２Ａｒ）、６．１
５（ＩＨ，ｓ、４−Ｈ′）Ｓ７．５５および８．２３（
それぞれ２Ｈ，ａ、ｒ＝ａ、ｓＨｚ、Ａｒ）　］）ｐｍ
が得られ、メチル６．６−ジブロモペニシラネートから
出発する場合にはシロップ状の（４Ｒ）−７セチルチオ
ー３．３−ジブロモ−１−（メトキシカルボニル−２−
メチルプロプ−１−エニル）アゼチジン−２−オン、 Ｈｔ　＝　ｕｍａｘ（ＣＨＣＡ’５）　１７９０．１７
２５．１７１０　ｓｈ、ｏｒｓ−’凪伍＝δ（ＣＤＣＩ
ｔ３）　　１．９８．　２．３０．　２．４５　（それ
ぞれ３Ｈ，ｓ。

ＭｇＸ２．８３（３Ｈ，ａ、ＯＭｅ）、　６．２２（Ｉ
Ｈ，ｓ、４−Ｈ）ｐｐｍが得られ、ｔ−ブチル６．６−
ジブロモペニシラネートから出発する場合には白色粉末
の（４Ｒ）−アセチルチオ−３，３−ジブロモ−１−（
ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルプロプ−１−エニ
ル）アゼチジン−２−オン、 ｍ、ｐ、　　１８［］℃（分解） ＩＲ＝νｍａｘ（ＫＢｒ）　１７Ｂ５．１７１０　ｂｒ
　（ＩＢ−’ＮＭＲ＝δ（ＣＤ（Ｊ’５）　１．５５（
９Ｈ，Ｓ、Ｃ４Ｈ９）、１．９５．２．２７゜２．４３
　（それぞれ５Ｈ，Ｓ、Ｍｅ）、６．３０（ＩＨ，ｓ、
４−Ｈ）ｐｐｍが得られ、そしてトリクロロエチル６α
−ブロモ−６β−（（ＩＲ）−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕ペニシラネートから出発する場合には
（４Ｒ）−アセチルチオ−（３Ｓ）−ブロモー（３８）
−（（ｊＲ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル
）−１−（トリクロロエトキシカルボニル−２−）ｆル
プロプ−１−エニル）アゼチジン−２−オン、 ＩＲ＝νｍ＆ｘ（ｃＨｃｌ！、）　１７８０．１７３０
．１７００ｃｖｉ−’ＮＭＲ＝δ（ＣＤＩＪ５）　０．
１５．　０．１６（それぞれ３Ｈ，ｓ、ＳｉＭｅ２）。

０．９１（９Ｈ，Ｊ３．Ｃ４Ｈ９）、　　１．５１（３
Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＪ・ＣＨ′）Ｓ２．０２．２．
５０．　２．３６（それぞれ３Ｈ，ｓ、Ｍｅ）。

４．８３（２Ｈ，ｓ、ＣＨ２ＣＣＪ５″）Ｘ６．１０（
ＩＨ，ｓ、４−Ｈ）　ｐｐｍが得゛られた。

実施例　３ （４Ｒ）−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシアセチル
チオ−３，３−ジブロモ−１−（）　ＩＪジクロロトキ
シカルボニル−２−メチルプロプ−１−エニル）アゼチ
ジン−２−オン 乾燥ベンゼン（２５ｊｌｊ）中のｔ−ブチルジフェニル
シリルオキシ酢酸（１，５ｉ）およびチオニルクロライ
ド（０，７２ｍ）の溶液を２４時間２５℃に保持した。

反応混合物を完全に蒸発させそして過剰の試薬および揮
発性副生成物を除去した。別の容器中においてアセトニ
トリル（１２→中のトリクロロエチル６．６−ジブロモ
はニシラネート（２，？）を窒素雰囲気中において逐次
硝酸銀（０，８３Ｉｊ）およびジアザビシクロノネン（
ｏ、５ｓ４ａｒ）で処理した。室温で６時間攪拌後、乾
燥アセトニトリル（１０１ａｇ）中の前記アシルクロラ
イドの溶液を攪拌下で、中に滴下したところ、間もなく
塩化銀の白色沈殿が現われた。さらに１５分後反応混合
物を戸遇しついで水と酢酸エチルとの間に分配した。有
機層を水洗し、乾燥させついで蒸発させてシロップ状物
質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにょシ精
製した。２．！Ｍ（７８チ）。

ＩＲ＝νｍａｘ　１７９５．　ｊ７４０．１７１０　ｔ
ｓ−１ａＭＲ＝δ（ＣＤＣＩｔ５）　１．０６（９Ｈ，
Ｓ、Ｃ４Ｈ９）Ｓ２．０（］＄’よび２．３２（それぞ
れ３Ｈ，ｓ、Ｍｅ）、　　４．２５（２Ｈ，ｓ、０ＣＨ
２ＣＯ）、４．８０（２Ｈ，ｓ、０ＣＨ２ＣＣ１５χ　
６．３０（ＩＨ，ｓ、Ｈ−４χＺ２〜７．８（１０Ｈ，
ｍ、Ａｒ）　ｐｐｍ実施例　４ （３８）−（（ＩＲ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル１）−（４Ｒ）−ｔ−ブチルジフェニルシリル
オキシアセチルチオ−１−（１−トリクロロエトキシカ
ルボニル−２−メチルプロプ−１−エニル）アゼチジン
−２−オン 実施例３に記載の実験操作に従うことによって、ＭｅＣ
Ｎ中のトリクロロエチル６α［（ＩＲ）−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕ハ二シリネートの溶液を硝
酸銀およびジアザビシクロノネン（それぞれ１モル当量
、４８時間、ＯＣ１暗中、Ｎ２　）と反応させついで反
応混合物をｔ−ブチルジフェニルシリルオキシアセチル
クロライド（１，１モル当量、ＩＨ，２０℃）で処理し
て標記生成物（シリカゲルクロマトグラフィー後５５チ
）を得た。

ＩＲ＝νｍａｘ（ＣＨＣＪ３）　１７６０．１７２５．
１６９５　ｃｍ−’ＮＭＲ＝　（２００ＭＨｚ　、　Ｃ
ＤＣ／　５　）δ０．０７．　０．１０　（それぞれ３
Ｈ、Ｓ）、０．８７．　１．０６　（それぞれ９Ｈ，ｓ
）、　１．３２　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６．３Ｈｚ　）
、　　２．０３　、　２．２６　（それぞれ３Ｈ，ｓ入
　３．３５（ＩＨ。

ｄ　ｄ　、　Ｊ＝２．６および６．７Ｈｚ）、４．１９
（２Ｈ，ｓχ　４．３３（ＩＨ。

ｄｑ　、　Ｊ＝６．７および６．３Ｈｚ）、４．４７．
４．８５（２Ｈ，それぞれｄ　、　Ｊ＝１２．０Ｈｚχ
　５．７６　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝２．６Ｈｚ又　７
．３〜７．８（ＩＯＨ，ｍ） 実施例　５ （４Ｒ）−７セチルチオー（３Ｓ）−（（ＩＲ）−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−（１−トリ
クロロエトキシカルボニル−２−メチルプロプ−１−二
二ル）７ゼチジンー２−オンアセトニトリル（１５ａＪ
）中のトリクロロエチル６α−（（ＩＲ）−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕ベニシリネー）　（４５
０ｊｌｌｋ　０．９２ミリモル）の溶液を上記の同一溶
媒（２０ａｊ）中のフェニル第二水銀クロライド（３１
３１ｍ５１，１ミリモル）およびアザビシクロノネン（
０，１１９ａｕ、　０．９５ミリモル）の混合物に加え
た。室温で２時間攪拌後アセチルクロライド（０，２ｍ
）を加え、その混合物をさらに１時間攪拌しついで酢酸
エチルと水との間に分配した。有機層を逐次４％ＨＣＩ
。

飽和ＮａＨＣＯ３、Ｎ２０で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２
８０４で）ついで蒸発させた。残留物をＣＣｌ４　（１
５ｍ）で抽出し、不溶性塩類を戸去し、その溶液を蒸発
させて標記生成物をほぼ定量収率で得た。

ＩＲ＝νｍａ工（ＣＨ（Ｊ５）　１７６０．１７２５．
１６９５　ｃＩｒｌＮＭＲ＝　（６０ＭＨｚ　、　ＣＤ
Ｃｌ　３　）δ０．１０（６Ｈ，ｓ′）Ｓｏ、９０（９
Ｈ，ｓ）、１．３０（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、　
　２．０３．　２．２７．　２．３２　　（それぞれＡ
Ｈ，ｓ）、３．２３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．５および６
．５Ｈｚ　）、。

４．３０（ＩＨ，ｍ）、　４．８０（２Ｈ，ｓχ５．７
２　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、Ｊ＝２５Ｈｚ） 質量スペクトル＝５３１（Ｍ”）、４７５（Ｍ”　−５
６，基準ピーク）実施例　６ （４Ｒ）−７セチルチオー（３Ｒ）−（（ＩＲ）−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−（１−）　
！Ｊジクロロトキシカルボニルー２−メｆルーｆ’　ロ
ブ−１−エニル）アゼチジン−２−オン 実施例５に記載の実験操作に従うことによるが、トリク
ロロエチル６β−（（ＩＲ）−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕ハニシリネートから出発した場合には
標記生成物が定量収率で得られた。

ＩＲ＝νｍａｘ（ＣＨＣ１３）　１７６０．１７３０．
１６９０　ｏｓ−’ＮＭＲ＝　（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ
Ｊ３）δ０．０９．　０．１３（それぞれ３ＨＩ　Ｓ　
）、０．８７（９Ｈ，ｓ）、ｔ５９　（５Ｈ、ｄ　、Ｊ
＝６．４Ｈｚ　）、１−９８．２．２１　。

２．２８　（それぞれ３Ｈ＋　ｓ又　！１．５８（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ＝＝２．９および５．７Ｈｚ′）Ｓ４．１０
（ＩＨ，ｑｄ、Ｊ＝２．９および６．４Ｈｚχ　４．７
６゜４．８４（２Ｈ，それぞれｄ　、　Ｊ＝１２ＤＨｚ
　）、５．９３（１ａ、ａ、、ｂ５．７Ｈｚ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は各々独立して水素、ハロゲ
   ンまたは有機基でありそしてＲ＿３は水素または有機基
   である）で表わされる化合物を非プロトン性有機溶媒中
   で−７００〜１００℃の温度において親核性にとぼしい
   強塩基および重金属Ｍ＿１またはＭ＿２Ａ集合体（ここ
   でＭ＿１は＋１または＋２酸化状態の重金属を表わし、
   Ｍ＿２は＋２酸化状態の重金属でありそしてＡは有機基
   または無機基である）の有機塩または無機塩で処理する
   ことからなる次の式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は前述の定義を有し
   、ｎは１または２でありそしてＭは前述の定義を有する
   重金属Ｍ＿１るるいは基Ｍ＿２Ａを表わす）で表わされ
   る化合物の製造方法。 ２）親核性にとぼしい強塩基がジアザビシクロノネン、
   １，４−ジアザビシクロオクタンおよびジアザビシクロ
   ウンデセンから選択される前記特許請求の範囲第１項の
   方法。 ６）重金属Ｍ＿１の有機塩または無機塩が硝酸銀、過塩
   素酸銀、酢酸銀または酢酸水銀である前記特許請求の範
   囲第１項の方法。 ４）Ｍ＿２Ａ集合体の有機塩がメトキシカルボニル水銀
   （II）アセテート、またはフェニル水銀（II）クロライ
   ドである前記特許請求の範囲第１項の方法。 ５）非プロトン性有機溶媒がアセトニトリル、ジメチル
   ホルムアミド、ベンゼンまたはジクロロメタンである前
   記特許請求の範囲第１項の方法。 ６）反応を１５〜２５℃で実施する前記特許請求の範囲
   第１項の方法。 ７）式中Ｒ＿１、Ｒ＿２が各々独立して臭素、水素原子
   あるいは保護された１−ヒドロキシエチル基でありそし
   てＲ＿３がメチル、ｔ−ブチル、トリクロロエチルまた
   はｐ−ニトロベンジル基である前記特許請求の範囲第１
   項の方法。 ８）式 I で表わされる化合物を式Ｒ＿６ＣＯＹ（ここ
   でＹは塩素原子、ＯＣＯＲ＿６、ＯＣＯＲ＿６′または
   イミダゾリル基を表わし、Ｒ＿６は有機基を表わしそし
   てＲ＿６′はＲ＿６とは異なる有機基である）で表わさ
   れる化合物でアシル化して次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記第１項に記載
   の定義を有しそしてＲ＿６は前述の定義を有する）で表
   わされるアゼチジニルチオエステルを得る前記特許請求
   の範囲第１項の方法。 ９）式中Ｙが塩素原子を表わしそしてＲ＿６がメチルま
   たはｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル基である
   前記特許請求の範囲第８項の方法。