JPH0827168A - カルバペネム中間体 - Google Patents

カルバペネム中間体

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JPH0827168A
JPH0827168A JP3355457A JP35545791A JPH0827168A JP H0827168 A JPH0827168 A JP H0827168A JP 3355457 A JP3355457 A JP 3355457A JP 35545791 A JP35545791 A JP 35545791A JP H0827168 A JPH0827168 A JP H0827168A
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JP
Japan
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formula
nitrobenzyl
compound
protecting group
chemical
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JP3355457A
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English (en)
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Yasutsugu Ueda
ウエダ ヤスツグ
Guy Roberge
ローバーグ ガイ
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Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
    • C07C245/12—Diazo compounds, i.e. compounds having the free valencies of >N2 groups attached to the same carbon atom
    • C07C245/14—Diazo compounds, i.e. compounds having the free valencies of >N2 groups attached to the same carbon atom having diazo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C245/18—Diazo compounds, i.e. compounds having the free valencies of >N2 groups attached to the same carbon atom having diazo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

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Abstract

(57)【要約】 【目的】 チエナマイシン等のカルバペネム抗生物質の
合成に用いて有用な中間体化合物及びその製造法を提供
する。 【構成】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各無関係にＣ１−Ｃ４
アルキルを表わす）で示されることを特徴とする化合物
は、式 （式中Ｌは普通の離脱基を表わし、かつＲ４′は普通の
ヒドロキシル−保護基を表わす）をもつ化合物と反応さ
せることにより、式 （式中Ｒ４は水素又は普通のヒドロキシル保護基を表
す）で示される化合物が得られ、このものはカルバペネ
ム抗生物質合成の中間体として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、チエナマイシンおよび
他のカルバペネム抗生物質の合成に使われる重要中間体
の新規製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
式：
【化８】 をもつ抗生物質チエナマイシンは元来米国特許第３，９
５０，３５７号に記載のストレプトマイセス キヤトレ
ヤの発酵によってえられた。チエナマイシンはβ−ラク
タム抗生物質に明らかに抵抗する有機体、種々のブシュ
ードモナス種に対し強い活性をもつ特に効力のある広汎
スペクトル抗生物質である。
【０００３】チエナマイシンの特別な生物学的活性のた
め多数の誘導体が製造されている。カルバペネム環の６
−位置にヒドロキシエチル以外の種々の置換基をもつ誘
導体合成が試みられたが、最適活性をもたせるにはヒド
ロキシエチル基は６−置換基が最も便利と考えられる。
【０００４】チエナマイシンおよびその誘導体製造の発
酵法は不満足なので、種々の全合成法が文献（例えば米
国特許第４，２８７，１２３号、第４，２６９，７７２
号、第４，２８２，１４８号、第４，２７３，７０９
号、第４，２９０，９４７号、およびヨーロッパ特許出
願７９７３）に報告されている。種々の合成法はちがっ
た出願物質を使うがいづれも式：
【０００５】
【化９】
【０００６】（式中Ｒ１は普通のカルボキシル保護基を
表わす）をもつ共通ジアゾ中間体を経る。中間体Ｉの最
も好ましいカルボキシル保護基の一つはｐ−ニトロベン
ジル基で、これは最終カルバペネム生成物生成後接触水
添によって容易に除去できる。
【０００７】最近容易に入手できる６−ＡＰＡから中間
体Ｉ（および次いでチエナマイシンと他のカルバペネム
誘導体）合成が試みられている。例えばＪ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．１０３（２２）：６７６５−６７６７
（１９８１）にカラデーらは式：
【０００８】
【化１０】 をもつＯ−保護されたアゼチジノンを式：
【０００９】
【化１１】 をもつベンジル２−ジアゾアセトアセテイトのエノール
シリルエーテルで置換して式：
【００１０】
【化１２】 （式中Ｐはｔ−ブチルジメチルシリルを表わす）をもつ
ジアゾ中間体生成法を発表している。
【００１１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２３
（２２）：２２９３−２２９６（１９８２）は４−アセ
トキシ−３−（１−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジ
ノンから対応する式：
【００１２】
【化１３】 をもつシリルエノールエーテルを使ってルイスの酸接触
アルキル化法によって式：
【００１３】
【化１４】 をもつジアゾ中間体製法を発表している。
【００１４】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２９
（１０）：２８９９−２９０９（１９８１）にヨシダら
は上記Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，に記載の
方法によって式Ｉをもつジアゾ中間体に転化できる式：
【００１５】
【化１５】 をもつＯ−保護されたアゼチジノンに６−ＡＰＡを転化
する他の合成法を報告している。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】ｐ−ニトロベンジルエ
ステル保護基をもつ式Ｉで示されるジアゾ中間体は好ま
しいカルバペネム中間体であるから、一般式：
【００１７】
【化１６】
【００１８】（式中Ｌはハロ又はアセトキシの様な普通
の離脱基でありかつＰはトリオルガノシリルの様な普通
のヒドロキシル−保護基である）をもつ容易に入手でき
るアゼチジノン化合物を対応する式Ｉをもつｐ−ニトロ
ベンジルエステル中間体に転化する方法があれば望まし
いであろう。
【００１９】ケトンのルイスの酸に接触されたアルキル
化がそれらのシリル エノール エーテルとして文献
（例えば Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２３
（２２）：２２９３−２２９６，１９８２およびＴｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２３（４）：３７９−
３８２（１９８２）参照）に記載されているので、望む
ｐ−ニトロベンジルエステル中間体Ｉ又はそのヒドロキ
シ−保護された誘導体は適当するアゼチジノン化合物Ｉ
Ｉを式：
【００２０】
【化１７】
【００２１】（式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各無関係に
Ｃ１−Ｃ４アルキルを表わす）をもつｐ−ニトロベンジ
ルジアゾアセトアセテイトのエノールシリルエーテルを
使いルイスの酸による接触アルキル化して製造できると
予想される。しかしながら、残念なことに出願人らは式
ＩＩＩをもつ化合物の知られた製法はｐ−ニトロベンジ
ル−保護基を望む場合うまく行かないことを発見したの
である。つまりジアゾアセトアセテイトのエノールシリ
ルエーテルの従来の製法は強塩基、例えばトリメチルク
ロロシランとリチウム塩基、例えばリチウムヘキサメチ
ルジシラザイドの存在でトリオルガノシリルハロゲン化
物シリル化剤を使って式：
【００２２】
【化１８】
【００２３】（Ｒ１はカルボキシル−保護基とする）を
もつジアゾアセトアセテイトエステルのエノールシリル
エーテルエステル
【化１９】
【００２４】（式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各無関係に
Ｃ１−Ｃ４アルキルを表わす）へのシリル化法を用いて
いる。従来のこのシリル化法がｐ−ニトロベンジルエス
テル
【化２０】
【００２５】について用いた場合、ｐ−ニトロベンジル
は高反応性メチレン基を持つためエノレイト生成に要す
る強塩基はｐ−ニトロベンジルエステルと混合できな
い。しかしトリアルキルアミンの様な弱有機塩基をトリ
オルガノシリルハロゲン化物シリル化物剤と共に使用し
ても望むエノールシリルエーテルは生成しない。
【００２６】
【課題を解決するための手段】
中間体
【化２１】 からｐ−ニトロベンジルシリルエノールエーテル
【化２２】 （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各無関係にＣ１−Ｃ４ア
ルキルを表わす）を生成するシリル化法を提供すること
が本発明の目的であった。
【００２７】中間体ＩＩＩの製造成功によってそれを
式：
【化２３】 （式中ＰとＬは上に定義したとおりとする）をもつ適当
なＯ−保護されたアゼチジノンと反応させ、必要ならば
ヒドロキシル−保護基を除去して重要なカルバペネム中
間体
【化２４】 又はそのヒドロキシル−保護された誘導体が製造され
る。
【００２８】本発明は式：
【化２５】 （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各無関係にＣ１−Ｃ４ア
ルキルを表わす）をもつ新規のカルバペネム中間体を提
供するものである。
【００２９】また本発明により式：
【化２６】 をもつ化合物を式Ｖ：
【化２７】 （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各無関係にＣ１−Ｃ４ア
ルキルを表わす）をもつシリルトリフレイトと不活性溶
媒中有機塩基の存在において反応させることより成る式
ＩＩＩをもつ中間体製法が提供される。
【００３０】更に本発明により式ＩＩ：
【化２８】 （式中Ｒ４′は普通のヒドロキシル−保護基でありかつ
Ｌはアセトキシ、プロピオニルオキシ、ｔ−ブチリルオ
キシ、又はクロロの様な普通の離脱基である）をもつ化
合物を有機溶媒中ルイスの酸触媒の存在のもとで式：
【００３１】
【化２９】 （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各無関係にＣ１−Ｃ４ア
ルキルを表わす）をもつシリルエノールエーテルと反応
させることより成る式Ｉｂ：
【００３２】
【化３０】 （式中Ｒ４は水素又は普通のヒドロキシル−保護基を表
わす）をもつ中間体製法が提供される。
【００３３】本発明は式ＩＶ：
【化３１】 をもつｐ−ニトロベンジルジアゾアセトアセテイト中間
体を不活性有機溶媒中有機塩基の存在において式Ｖ：
【００３４】
【化３２】 （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各無関係にＣ１−Ｃ４ア
ルキルとする）をもつトリオルガノシリルトリフレイト
シリル化剤と反応させて式：
【００３５】
【化３３】 （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上に定義したとおりとす
る）をもつ対応するエノールシリルエーテル中間体にう
まく転化できるという予想しなかった発見に基づく。従
来法のシリル塩化物試薬の代りにシリルトリフレイトシ
リル化剤を使用すれば従来の強塩基の代りにトリアルキ
ルアミン〔例えばトリ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン〕
の様な有機塩基が使用できるのでｐ−ニトロベンジル部
分の高反応性メチレン基の存在にも拘らず望むシリルエ
ノールエーテル中間体ＩＩＩを高収率でうまく製造でき
るのである。
【００３６】中間体ＩＶとトリオルガノシリルトリフレ
イトシリル化剤との反応は塩化メチレン、テトラヒドロ
フラン、４塩化炭素、ジオキサン、ジメトキシエタン、
ジエチルエーテル又はクロロホルムの様な不活性有機溶
媒中約−４０℃乃至約３０℃の温度範囲で行なわれる。
反応は約０−５℃の温度において最も便利におこる。
【００３７】トリオルガノシリルトリフレイトはトリア
ルキルシリルトリフルオロメチルスルホネイトでもよい
が、トリメチルシリルトリフルオロメチルスルホネイト
又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメチ
ルスルホネイトの様な市販入手できる試薬が好ましい。
最も好ましいシリル化剤はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルトリフルオロメチルスルホネイトである。
【００３８】有機アミン塩基、例えばジイソプロピルエ
チルアミン、ＤＢＵ（１，８−ジアザバイシクロ〔５．
４．０〕ウンデス−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジア
ザバイシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）および特
にトリ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン（例えばトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリ
プロピルアミン）はトリオルガノシリルトリフレイトシ
リル化剤と共に使うに適している。
【００３９】一般に有機塩基、トリオルガノシリルトリ
フレイトと中間体ＩＶは約等モル量で反応させ塩基は稍
過剰に使用する。最もよい中間体ＩＶ：トリオルガノシ
リルトリフレイト：塩基のモル比は約１：１．２：１．
４である。一般式ＩＩＩをもつ望むシリルエノールエー
テル中間体は上記方法を用いて高収率でえられる。式Ｉ
ＩＩをもつ範囲内の新規中間体のうち最も好ましい化合
物はトリメチルシリル又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル保護基をもつものである。
【００４０】式ＩＩＩをもつ中間体が一旦製造されれば
それらは本発明の方法で知られたジアゾ中間体Ｉａ製造
に使用できる。故に中間体ＩＩＩは塩化メチレン、クロ
ロホルム、４塩化炭素、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン又はジメトキシエタンの様な不
活性有機溶媒中塩化亜鉛、よう化亜鉛、臭化亜鉛、４塩
化チタン、臭化マグネシウム、３弗化ほう素、塩化アル
ミニウム、塩化第２錫、又は塩化第２鉄の様なルイスの
酸触媒の存在において式ＩＩをもつ適当するＯ−保護さ
れたアゼチジノンと反応させる。好ましい溶媒は塩化メ
チレンで、好ましい触媒は塩化亜鉛である。
【００４１】式ＩＩをもつアゼチジノンは知られた化合
物であり、また知られた方法で製造できる。この化合物
のヒドロキシアルキル基は普通のヒドロキシ−保護基で
保護される。使用保護基は重要でなくこの分野で知られ
たこの様な基多数から選ばれるが、トリオルガノシリル
保護基はメタノール性ＨＣｌ又はフルオライドイオン
（例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド
／テトラヒドロフラン）と処理して容易に除去できるか
ら、この様なトリメチルシリル又はｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル基を使うとよい。適当する他のヒドロキシ
−保護基の例には接触水添によって除去できるｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、Ｐｄ（ＰＯ３）４−接触
反応によって除去できるアリルオキシカルボニル、およ
びメタノール中Ｚｎ−酢酸と処理して除去できる２−ト
リハロエトキシカルボニル（−ＣＯ２ＣＨ２ＣＸ３、但
しＸはＣｌ又はＢｒ）がある。離脱基Ｌは普通のハロ
（例えばクロロ）又はアシルオキシ（例えばアセトキ
シ、プロピオニルオキシ又はｔ−ブチリルオキシ）でも
よいが、最も好ましいのはアセトキシである。一般にア
ゼチジノンＩＩに対し過剰のシリルエノールエーテルＩ
ＩＩを加えることが好ましい。
【００４２】ヒドロキシル−保護されたジアゾ中間体生
成のアルキル化反応後つづいて知られた方法で保護基を
除去して望む中間体Ｉａとする。上記のとおりトリオル
ガノシリル保護基は分子残部を分解せずに容易に除去で
きるので特に好ましい。ジアゾ中間体Ｉａは知られた方
法で抗菌活性をもつチエナマイシンおよび種々の他のカ
ルバペネム誘導体に転化できる。次に実施例は本発明を
例証するものであるが本発明の範囲を限定するものでは
ない。
【００４３】
【実施例】
実施例１ ｐ−ニトロベンジル２−ジアゾ−３−トリメチルシリル
オキシ−３−ブテノエイトの製造 Ａ．ｐ−ニトロベンジルアセトアセテイト
【００４４】
【化３４】
【００４５】トルエン１ｌ中のエチルアセトアセテイト
１４０ｇ（１．０８モル）とｐ−ニトロベンジルアルコ
ール１５３ｇ（１．００モル、使用前ジエチルエーテル
で洗った）の混合物をしづかに蒸留し１５時間にわたり
溶媒９００ｍｌを捕集した。冷却後セライトをとおし不
溶物を濾過しトルエンで洗い真空蒸発して粗油２８０ｇ
をえた。油を５℃でジエチルエーテル２８０ｍｌから晶
出させて首題化合物の灰白色結晶１８１．５５ｇ（０．
７６６モル、収率７６．６％）をえた。
【００４６】
【数１】
【００４７】Ｂ．ｐ−ニトロベンジル２−ジアゾ−３−
ケトブテノエイト
【化３５】
【００４８】ＣＨ３ＣＮ３４０ｍｌ中のｐ−ニトロベン
ジルアセトアセテイト１３４．６ｇ（０．５６８モル）
とトリエチルアミン７９．０ｍｌ（０．５６８モル）の
溶液に０−５℃窒素雰囲気中でｐ−トルエンスルフオニ
ルアジ化物１３０ｇ（０．６３９モル、９７％純度）を
１５分間にわたり加えた。この間に首題化合物が沈澱し
始めた。冷却浴をとり去り室温で混合物を３時間攪拌し
た。混合物を氷浴中で３０分冷し沈澱を濾過し冷ＣＨ３
ＣＮ７５ｍｌと次いでジエチルエーテル２００ｍｌで洗
い乾燥して首題化合物の淡黄色粉末１３５．０６ｇ
（０．５１４モル、収率９０．４％）をえた。
【００４９】
【数２】
【００５０】Ｃ．ｐ−ニトロベンジル２−ジアゾ−３−
トリメチルシリルオキシ−ブテノエイト
【化３６】
【００５１】ＣＨ２Ｃｌ２２ｍｌ中にｐ−ニトロベンジ
ルα−ジアゾアセトアセテイト２３６ｍｇ（１ミリモ
ル）とトリエチルアミン０．１５ｍｌ（１．０８ミリモ
ル）の懸濁液に０−５℃窒素雰囲気下でトリメチルシリ
ルトリフルオロメチルスルホネイト０．２２ｍｌを加え
混合物を３０分攪拌した。この透明黄色液に乾燥ヘキサ
ン３０ｍｌを加え混合物を１０分攪拌した。油状沈澱を
とり去りヘキサン溶液を真空蒸発し生じた黄色固体を乾
燥ヘキサン５０ｍｌに再溶解した。不溶物質をセライド
で濾過し濾液を真空蒸発して首題黄色結晶化合物２７７
ｍｇ（０．９０ミリモル、収率９０％）をえた。
【００５２】
【数３】
【００５３】ｐ−ニトロベンジル２−ジアゾ−３−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−３−ブテノエイトの製造
【化３７】
【００５４】乾燥塩化メチレン２００ｍｌ中にｐ−ニト
ロベンジルα−ジアゾアセトアセテイト２６．３０
（０．１０）とトリエチルアミン１４．５７ｇ（２０．
００ｍｌ、０．１４モル）の懸濁液に２℃、窒素雰囲気
のもとで３０分にわたりｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルトリフルオロメチルスルホネイト３１．７２ｇ（２
７．５０ｍｌ）を加え２℃で１時間攪拌した。透明オレ
ンジ色溶液を塩化メチレン５０ｍｌで希釈し水３×２０
０ｍｌで洗った後塩溶液１００ｍｌで洗いＮａ２ＳＯ４
で乾燥し蒸発して首題黄色固体化合物３７．４０ｇ
（０．０９９モル、収率９９％）をえた。
【００５５】
【数４】
【００５６】実施例３ （３Ｒ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
−４−〔３−（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル
−２−オクソ−３−ジアゾプロピル〕アゼチジン−２−
オンの製造
【００５７】
【化３８】
【００５８】塩化メチレン２ｍｌ中に無水塩化亜鉛３４
ｍｇ（０．２５ミリモル）の懸濁液に塩化メチレン４ｍ
ｌ中に（１′Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（１′−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−アセトキ
シアゼチジン−２−オン１４４ｍｇ（０．５ミリモル）
の溶液と次いで固体４−ニトロベンジル−２−ジアゾ−
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−ブテ
ノエイト３５０ｍｇ（０．９３ミリモル）を窒素雰囲気
のもとで加えた。混合物を室温窒素雰囲気のもとで４．
５時間攪拌した。混合物を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し
飽和重炭酸ナトリウム溶液２×２５ｍｌで洗い更に塩溶
液３０ｍｌで洗いＮａ２ＳＯ４上で乾燥し蒸発して粗黄
色油状固体をえた。これを管クロマトグラフ法（ＳｉＯ
２３０ｇ，塩化メチレン：酢酸エチル４：１で溶離）で
精製して従来法で製造された認定試料と同定（ｔｌｃ，
１Ｈｍｒ）された油として首題化合物１９８ｍｇ（０．
４０５ミリモル、８１％）をえた。
【００５９】実施例４ （３Ｒ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
−４−〔３−（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル
−２−オクソ−３−ジアゾブロピル〕アゼチジン−２−
オンの製造
【００６０】
【化３９】
【００６１】メタノール１．０ｍｌ中に（３Ｒ，４Ｒ）
−３−〔（１Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジルオキ
シ）カルボニル−２−オクソ−３−ジアゾプロピル〕ア
ゼチジン−２−オン７２ｍｇ（０．１５ミリモル）を含
む溶液に１ＮＨＣｌ水溶液０．２ｍｌを加え混合物を室
温で２時間攪拌した。この時点でｔｌｃ（酢酸エチル）
は反応完了を示した。この間に首題化合物は沈澱した。
これを濾過し冷ＣＨ３ＯＨ−Ｈ２Ｏ（９：１）で洗い次
に冷ジエチルエーテルで洗い首題化合物白色固体４３ｍ
ｇ（０．１１ミリモル、収率７３％）をえた。同様に首
題化合物は（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛（１Ｒ）−〔（２，
４，６−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ジメチル
シリルオキシ〕エチル｝−４−〔３−（４−ニトロベン
ジルオキシ）カルボニル−２−オクソ−３−ジアゾプロ
ピル〕アセチジン−２−オンからもえられた。
【００６２】実施例５ （３Ｒ，４Ｒ）−３−｛（１Ｒ）−〔（２，４，６−ト
リ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ジメチルシリルオキ
シ〕エチル｝−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキ
シカルボニル−２−オクソ−３−ジアゾプロピル〕アゼ
チジン−２−オンの製造
【００６３】
【化４０】
【００６４】（３Ｒ，４Ｒおよび４Ｓ）−４−アセトキ
シ−３−｛（１Ｒ−〔（２，４，６−トリ−ｔｅｒｔ−
ブチルフェノキシ）ジメチルシリルオキシ〕エチル｝−
２−アゼチジノンから対応するｔ−ブチルジメチルシリ
ル誘導体に対する上記方法によって収率８４％で首題化
合物を製造した。
【００６５】
【数５】
【００６６】本発明に従えば、次なる特徴を有する構成
を半提供される、すなわち １．式：
【化４１】 をもつ化合物を不活性溶媒中有機塩基存在のもとで式：
【化４２】
【００６７】（式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各無関係に
Ｃ１−Ｃ４アルキルを表わす）で示されるシリルトリフ
レイトと反応させることを特徴とする式：
【化４３】
【００６８】（式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上に定義し
たとおりとする）で示される化合物の製法、 ２．反応を約−４０℃乃至＋３０℃の温度範囲で行なう
前記第１項に記載の方法、 ３．有機塩基がＣ１−Ｃ４トリアルキルアミンでありか
つ溶媒が塩化メチレンである前記第１項又は２項に記載
の方法、及び ４．式：
【００６９】
【化４４】 又は式：
【化４５】 をもつ化合物を製造する前記第１項に記載の方法が提供
される。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各無関係にＣ１−Ｃ４ア
    ルキルを表わす）で示されることを特徴とする化合物。
  2. 【請求項２】 式： 【化２】 で示される請求項第１項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式： 【化３】 で示される請求項第１項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式： 【化４】 （式中Ｌは普通の離脱基を表わし、かつＲ４′は普通の
    ヒドロキシル−保護基を表わす）をもつ化合物を不活性
    有機溶媒中ルイスの酸触媒のもとで式： 【化５】 （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各無関係にＣ１−Ｃ４ア
    ルキルを表わす）で示されるエノールシリルエーテル化
    合物と反応させ、必要ならばヒドロキシル−保護基を除
    去して対応するヒドロキシエチル中間体とすることを特
    徴とする式： 【化６】 （式中Ｒ４は水素又は普通のヒドロキシル保護基を表わ
    す）で示される化合物の製法。
  5. 【請求項５】 離脱基Ｌが 【化７】 である請求項第４項に記載の方法。
  6. 【請求項６】 ルイスの酸触媒がＺｎＣｌ２である請求
    項第４項又は５項に記載の方法。
  7. 【請求項７】 溶媒が塩化メチレンである請求項第４項
    から６項までのいづれかに記載の方法。
  8. 【請求項８】 ヒドロキシル−保護基がｔｅｒｔ−ブチ
    ルジメチルシリル、トリメチルシリル又は（２，４，６
    −ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ジメチルシリルである
    請求の範囲第４項から７項までのいづれかに記載の方
    法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683296A (en) * 1983-03-07 1987-07-28 Bristol-Myers Company Carbapenem intermediates
US5340927A (en) * 1989-07-18 1994-08-23 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 2-diazo-3-trisubstituted silyloxy 3-butenoates

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58103358A (ja) * 1981-10-23 1983-06-20 メルク・エンド・カムパニ−・インコ−ポレ−テツド 抗生物質中間体の製造方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3950357A (en) * 1974-11-25 1976-04-13 Merck & Co., Inc. Antibiotics
US4174316A (en) * 1978-08-14 1979-11-13 Merck & Co., Inc. 4-Iodomethylazetidin-2-one
US4290947A (en) * 1979-04-27 1981-09-22 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of thienamycin and intermediates
PT71553B (en) * 1979-07-23 1981-12-14 Merck & Co Inc Process for the preparation of thienamycin and intermediates
US4360684A (en) * 1981-04-08 1982-11-23 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of (2S)-tetrahydro-2α-methyl-6-oxo-4βα-carboxylic acid
CA1190236A (en) * 1981-10-23 1985-07-09 Edward J.J. Grabowski Antibiotic synthesis

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58103358A (ja) * 1981-10-23 1983-06-20 メルク・エンド・カムパニ−・インコ−ポレ−テツド 抗生物質中間体の製造方法

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