JP2000007652A - アゼチジノン誘導体の製造方法 - Google Patents
アゼチジノン誘導体の製造方法Info
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】優れた抗菌作用を有するカルバペネム系抗生物
質の中間体として有用な化合物を高収率で安価に製造す
る。 【解決手段】下記式［Ｉ］ で表される化合物と、下記式［ＩＩ］ で表される化合物と、下記式［ＩＩＩ］ Ｔｉ（ＯＲ７）Ｃｌ３ ［ＩＩＩ］ で表される化合物および塩基より調整したエノラート化
合物とを芳香族系有機溶媒中で反応させる下記式［Ｉ
Ｖ］の製造方法。 （Ｒ１は水酸基の保護基、Ｒ２は水素原子または低級ア
ルキル基を、Ｒ３は置換されていてもよい低級アルキル
基、置換されていてもよいシクロアルキル基など、Ｒ４
は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されてい
てもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアラ
ルキル基など、Ｘはカルボニル基、チオカルボニル基な
ど、Ｚは脱離基、Ｒ７は低級アルキル基）
質の中間体として有用な化合物を高収率で安価に製造す
る。 【解決手段】下記式［Ｉ］ で表される化合物と、下記式［ＩＩ］ で表される化合物と、下記式［ＩＩＩ］ Ｔｉ（ＯＲ７）Ｃｌ３ ［ＩＩＩ］ で表される化合物および塩基より調整したエノラート化
合物とを芳香族系有機溶媒中で反応させる下記式［Ｉ
Ｖ］の製造方法。 （Ｒ１は水酸基の保護基、Ｒ２は水素原子または低級ア
ルキル基を、Ｒ３は置換されていてもよい低級アルキル
基、置換されていてもよいシクロアルキル基など、Ｒ４
は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されてい
てもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアラ
ルキル基など、Ｘはカルボニル基、チオカルボニル基な
ど、Ｚは脱離基、Ｒ７は低級アルキル基）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は優れた抗菌作用を有する
カルバペネム系抗生物質の中間体として有用なアゼチジ
ノン誘導体の製造方法に関する。
カルバペネム系抗生物質の中間体として有用なアゼチジ
ノン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】優れた抗菌剤であるカルバペネム系抗生
物質を製造するための中間体として式〔VIII〕
物質を製造するための中間体として式〔VIII〕
【化７】 （式中、ｒ1、ｒ2は同一または相異なって、水素または
低級アルキル基を、Ｔ1 、Ｔ2 は同一または相異なって
酸素原子または硫黄原子を示す。）で表される化合物を
始め、種々の化合物が提案され合成されている（特開昭
６３−２８４１７６号、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ，ｖｏｌ２７（４７），５６８７−５６９０
（１９８６），ＰＴＣ／Ｊ９２／０１６９８等）。これ
らの化合物は加水分解してカルボン酸誘導体等に変換で
き、カルバペネム系抗生物質合成上極めて有用な中間体
である。これらの化合物のより実用的な製造方法として
例えば式〔IX〕
低級アルキル基を、Ｔ1 、Ｔ2 は同一または相異なって
酸素原子または硫黄原子を示す。）で表される化合物を
始め、種々の化合物が提案され合成されている（特開昭
６３−２８４１７６号、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ，ｖｏｌ２７（４７），５６８７−５６９０
（１９８６），ＰＴＣ／Ｊ９２／０１６９８等）。これ
らの化合物は加水分解してカルボン酸誘導体等に変換で
き、カルバペネム系抗生物質合成上極めて有用な中間体
である。これらの化合物のより実用的な製造方法として
例えば式〔IX〕
【化８】 で表されるアゼチジノン化合物と、式〔X〕
【化９】 （式中、ｒ1、ｒ2、Ｔ1、Ｔ2は前記と同じ意味を示す。
）で表される化合物をスズトリフラート、四塩化チタ
ン等のルイス酸及びアミン存在下に反応させる、いわゆ
るアルドール型反応を応用した方法、あるいは式〔XI〕
）で表される化合物をスズトリフラート、四塩化チタ
ン等のルイス酸及びアミン存在下に反応させる、いわゆ
るアルドール型反応を応用した方法、あるいは式〔XI〕
【化1０】 (式中、ｒ1、ｒ2、Ｔ1、Ｔ2は前記と同じ意味を示
す。）で表される化合物と式〔IX〕
す。）で表される化合物と式〔IX〕
【化１１】 で表される化合物とを反応させるいわゆるリホルマツキ
ー反応を応用した方法が報告されている。
ー反応を応用した方法が報告されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、アルド
ール型反応ではその反応溶媒として種々の溶媒が可能で
あるとの記載は有るものの、反応の途中で生成する金属
錯体の溶解度、収率面での優位性から、近年、環境問題
上規制が厳しくなっている塩素系溶媒、とりわけ塩化メ
チレンが好適に使用されており、実際の報告例は塩化メ
チレンがほとんどである。また、リホルマツキー反応で
は溶媒は主にＴＨＦが使用されているが、無水でのＴＨ
Ｆ回収が容易でないことから、実用上は好ましくない。
ール型反応ではその反応溶媒として種々の溶媒が可能で
あるとの記載は有るものの、反応の途中で生成する金属
錯体の溶解度、収率面での優位性から、近年、環境問題
上規制が厳しくなっている塩素系溶媒、とりわけ塩化メ
チレンが好適に使用されており、実際の報告例は塩化メ
チレンがほとんどである。また、リホルマツキー反応で
は溶媒は主にＴＨＦが使用されているが、無水でのＴＨ
Ｆ回収が容易でないことから、実用上は好ましくない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な状況下、高収率、高選択率でかつ安価に製造する方法
を鋭意検討した結果、本発明を完成するに至った。
な状況下、高収率、高選択率でかつ安価に製造する方法
を鋭意検討した結果、本発明を完成するに至った。
【０００５】即ち、本発明は式〔Ｉ〕
【化１２】 （式中、Ｒ1は水酸基の保護基をＺは脱離基を示す。）
で表される化合物と、式〔II〕
で表される化合物と、式〔II〕
【化１３】 （式中、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を示し、
Ｒ3は置換されていてもよい低級アルキル基、置換され
ていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい
アラルキル基、置換されていてもよい芳香族基を示し、
Ｒ4は置換されていてもよい低級アルキル基、置換され
ていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい
アラルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置
換されていてもよい芳香族基、または−ＹＲ5（Ｙは酸
素原子、硫黄原子、置換されていてもよいアルキルアミ
ノ基、置換されていてもよいアニリノ基を示し、Ｒ5は
置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていて
もよいアラルキル基、置換されていてもよいアルケニル
基、置換されていてもよい芳香族基を示す。）を示し、
Ｘはカルボニル基、チオカルボニル基、置換されていて
もよいイミノ基（Ｃ＝ＮＲ6；Ｒ6は低級アルキル基、フ
ェニル基を示す。）またはスルホニル基を示し、また、
Ｒ3−Ｎ−Ｘ−Ｒ4は一緒になって環を形成してもよい。
（以後Ｒ3−Ｎ−Ｘ−Ｒ4で形成する基を補助基と呼称す
る。））で表される化合物と式〔III〕 Ｔｉ（ＯＲ7）Ｃｌ3 〔III〕 （式中、Ｒ7は低級アルキル基を示す。）で表される化
合物および塩基より調整したエノラート化合物とを芳香
族系有機溶媒中で反応させることを特徴とする式〔IV〕
Ｒ3は置換されていてもよい低級アルキル基、置換され
ていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい
アラルキル基、置換されていてもよい芳香族基を示し、
Ｒ4は置換されていてもよい低級アルキル基、置換され
ていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい
アラルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置
換されていてもよい芳香族基、または−ＹＲ5（Ｙは酸
素原子、硫黄原子、置換されていてもよいアルキルアミ
ノ基、置換されていてもよいアニリノ基を示し、Ｒ5は
置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていて
もよいアラルキル基、置換されていてもよいアルケニル
基、置換されていてもよい芳香族基を示す。）を示し、
Ｘはカルボニル基、チオカルボニル基、置換されていて
もよいイミノ基（Ｃ＝ＮＲ6；Ｒ6は低級アルキル基、フ
ェニル基を示す。）またはスルホニル基を示し、また、
Ｒ3−Ｎ−Ｘ−Ｒ4は一緒になって環を形成してもよい。
（以後Ｒ3−Ｎ−Ｘ−Ｒ4で形成する基を補助基と呼称す
る。））で表される化合物と式〔III〕 Ｔｉ（ＯＲ7）Ｃｌ3 〔III〕 （式中、Ｒ7は低級アルキル基を示す。）で表される化
合物および塩基より調整したエノラート化合物とを芳香
族系有機溶媒中で反応させることを特徴とする式〔IV〕
【化１４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘは前記と同じ意味を示
す。）で表される化合物の製造方法である。
す。）で表される化合物の製造方法である。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明において、低級アルキル基
としては炭素原子数１〜７で直鎖状または分岐鎖状いず
れでもよく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘ
キシル、ｎ−ヘプチル等が挙げられる。シクロアルキル
基としてはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル等の炭素数３〜８個のシクロアルキル基が挙げら
れる。アラルキル基としてはベンジル基、フェネチル基
等が挙げられる。アルケニル基としては炭素数２〜８の
直鎖状または分岐鎖状または環状いずれでもよく、例え
ば、ビニル基、アリル基、ブテニル基、ヘキセニル基、
シクロヘキセニル基等が挙げられ、二重結合の位置、個
数は任意である。これらの基の置換基としては低級アル
キル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ニト
ロ基、ハロゲン原子等が挙げられる。芳香族基として
は、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基等が、
またその置換基としては、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、
アニリノ基、ニトロ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
としては炭素原子数１〜７で直鎖状または分岐鎖状いず
れでもよく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘ
キシル、ｎ−ヘプチル等が挙げられる。シクロアルキル
基としてはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル等の炭素数３〜８個のシクロアルキル基が挙げら
れる。アラルキル基としてはベンジル基、フェネチル基
等が挙げられる。アルケニル基としては炭素数２〜８の
直鎖状または分岐鎖状または環状いずれでもよく、例え
ば、ビニル基、アリル基、ブテニル基、ヘキセニル基、
シクロヘキセニル基等が挙げられ、二重結合の位置、個
数は任意である。これらの基の置換基としては低級アル
キル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ニト
ロ基、ハロゲン原子等が挙げられる。芳香族基として
は、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基等が、
またその置換基としては、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、
アニリノ基、ニトロ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【０００７】Ｒ1における水酸基の保護基としては一般
に水酸基を保護するのに用いられている保護基が使用で
きる。その具体例としては、トリメチルシリル、トリエ
チルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロ
ピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジフ
ェニルシリル等のトリ置換シリル基、置換されていても
よいベンジル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコ
キシ基等が挙げられる。）、低級アルコキシカルボニル
基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、置換されて
いてもよいベンジルオキシカルボニル基（置換基として
はニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、ア
セチル基、ベンゾイル基等のアシル基、トリフェニルメ
チル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
に水酸基を保護するのに用いられている保護基が使用で
きる。その具体例としては、トリメチルシリル、トリエ
チルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロ
ピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジフ
ェニルシリル等のトリ置換シリル基、置換されていても
よいベンジル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコ
キシ基等が挙げられる。）、低級アルコキシカルボニル
基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、置換されて
いてもよいベンジルオキシカルボニル基（置換基として
はニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、ア
セチル基、ベンゾイル基等のアシル基、トリフェニルメ
チル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
【０００８】Ｚで表される脱離基としては、アセチルオ
キシ、プロピオニルオキシ等のアルカノイルオキシ基、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニ
トロ基等で置換されていてもよいベンゾイルオキシ基、
アルコキシカルボキシ基、アルキルスルフィニル基、ア
リールスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリー
ルスルホニル基、塩素、臭素、フッ素等のハロゲン原子
等が挙げられる。
キシ、プロピオニルオキシ等のアルカノイルオキシ基、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニ
トロ基等で置換されていてもよいベンゾイルオキシ基、
アルコキシカルボキシ基、アルキルスルフィニル基、ア
リールスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリー
ルスルホニル基、塩素、臭素、フッ素等のハロゲン原子
等が挙げられる。
【０００９】塩基としては第２級、３級アミン類、アニ
リン類が挙げられ、例えば、ジシクヘキシルアミン、ジ
イソプロピルアミン、ジエチルアミン等のアルキルアミ
ン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−エチルアニリン等のアル
キルアニリン、ピペリジン、ピロリジン、２、２、６、
６−テトラメチルピペリジン、モルホリン、ピペラジン
等の複素環状アミン等の第２級アミン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等
のアルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のジア
ルキルアニリン、１−エチルピペリジン、４−メチルモ
ルホリン、１−メチルピロリジン、１、４−ジアザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン、１、８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕−７−ウンデセン等の複素環状アミンも
しくはＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミ
ン等のジアミン等の３級アミンが挙げられる。
リン類が挙げられ、例えば、ジシクヘキシルアミン、ジ
イソプロピルアミン、ジエチルアミン等のアルキルアミ
ン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−エチルアニリン等のアル
キルアニリン、ピペリジン、ピロリジン、２、２、６、
６−テトラメチルピペリジン、モルホリン、ピペラジン
等の複素環状アミン等の第２級アミン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等
のアルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のジア
ルキルアニリン、１−エチルピペリジン、４−メチルモ
ルホリン、１−メチルピロリジン、１、４−ジアザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン、１、８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕−７−ウンデセン等の複素環状アミンも
しくはＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミ
ン等のジアミン等の３級アミンが挙げられる。
【００１０】芳香族系溶媒としては反応に関与しなけれ
ば特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、トリフロロメチルベンゼンあるいはクロルベンゼン
等が挙げられる。
ば特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、トリフロロメチルベンゼンあるいはクロルベンゼン
等が挙げられる。
【００１１】式〔III〕の化合物は一般に知られている
方法、例えば４塩化チタンとアルコキシチタンＴｉ（Ｏ
Ｒ7）4を３：１の比で混合することで調整することもで
き、また４塩化チタンにアルコールを反応させて調整す
ることもできる。この化合物は単離したものでも、調整
した溶液をそのまま用いてもよい。
方法、例えば４塩化チタンとアルコキシチタンＴｉ（Ｏ
Ｒ7）4を３：１の比で混合することで調整することもで
き、また４塩化チタンにアルコールを反応させて調整す
ることもできる。この化合物は単離したものでも、調整
した溶液をそのまま用いてもよい。
【００１２】反応は、式〔II〕の化合物（式〔I〕の化
合物に対し１〜５倍モル）を溶媒に溶解し、−20℃〜50
℃にて式〔III〕で表されるチタン化合物（式〔I〕の化
合物に対し１〜５倍モル）を加え、或いは逆にチタン化
合物〔III〕を溶媒に溶解しておき、式〔II〕の化合物
を同温度で加えてもよい。次いでこの反応液に塩基１〜
５倍モルを同温度で滴下することにより調整されるエノ
ラート化合物に、0〜80℃にて、式〔I〕の化合物を加え
る事により行われる。反応終了後は反応液を冷却し、も
しくはそのまま水にあけ、有機層を水洗し、通常の処理
をすることにより目的物を得ることが出来る。この化合
物の生成の確認はＨＰＬＣ，ＮＭＲにより行った。
合物に対し１〜５倍モル）を溶媒に溶解し、−20℃〜50
℃にて式〔III〕で表されるチタン化合物（式〔I〕の化
合物に対し１〜５倍モル）を加え、或いは逆にチタン化
合物〔III〕を溶媒に溶解しておき、式〔II〕の化合物
を同温度で加えてもよい。次いでこの反応液に塩基１〜
５倍モルを同温度で滴下することにより調整されるエノ
ラート化合物に、0〜80℃にて、式〔I〕の化合物を加え
る事により行われる。反応終了後は反応液を冷却し、も
しくはそのまま水にあけ、有機層を水洗し、通常の処理
をすることにより目的物を得ることが出来る。この化合
物の生成の確認はＨＰＬＣ，ＮＭＲにより行った。
【００１３】
【実施例】次に実施例を挙げ本発明をさらに詳細に説明
する。 実施例１ （３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）
−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−オ
キソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル〕−４，４−
ジメチルチアゾリジン−２−チオン）
する。 実施例１ （３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）
−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−オ
キソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル〕−４，４−
ジメチルチアゾリジン−２−チオン）
【化１５】 テトライソプロポキシチタン35.5gのトルエン500mlの溶
液に四塩化チタン71.1gを0〜5℃前後で加え、トリクロ
ロイソプロポキシチタンを調整した。ついでこの調整液
に４，４−ジメチル−３−プロピオニルチアゾリジン−
２−チオン61.9gを同温度で滴下し，次にトリエチルア
ミン48.6gを同温度で滴下した。滴下終了後、温度を15
℃に上げ（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−
〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕
アゼチジン−２−オン 57.5gのトルエン220mlの溶液を
加えた。28〜31℃で10分攪拌したのち冷却し、反応液を
冷水にあけ、有機層をＨＰＬＣにて分析したところ、目
的物を75.1g含有していた。収率 87％
液に四塩化チタン71.1gを0〜5℃前後で加え、トリクロ
ロイソプロポキシチタンを調整した。ついでこの調整液
に４，４−ジメチル−３−プロピオニルチアゾリジン−
２−チオン61.9gを同温度で滴下し，次にトリエチルア
ミン48.6gを同温度で滴下した。滴下終了後、温度を15
℃に上げ（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−
〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕
アゼチジン−２−オン 57.5gのトルエン220mlの溶液を
加えた。28〜31℃で10分攪拌したのち冷却し、反応液を
冷水にあけ、有機層をＨＰＬＣにて分析したところ、目
的物を75.1g含有していた。収率 87％
【００１４】実施例２ （３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）
−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−オ
キソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル〕−４，４−
ジメチルチアゾリジン−２−チオン）
−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−オ
キソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル〕−４，４−
ジメチルチアゾリジン−２−チオン）
【化１６】 イソプロパノール1.50g、トリエチルアミン2.53gのトル
エン30mlの溶液に四塩化チタン4.74gを5〜10℃にて滴下
した。ついで４，４−ジメチル−３−プロピオニルチア
ゾリジン−２−チオン 3.09gを滴下した。次に同温度
でトリエチルアミン2.43gを３〜４℃にて滴下した．温
度を２0℃に上げ（３Ｒ，４Ｒ）−−アセトキシ−３−
〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕
アゼチジン−２−オン ２.87ｇを加えた。28-30℃で３
０分攪拌したのち冷却し、冷水にあけた。トルエン層
を、ＨＰＬＣで分析したところ目的物を３.2ｇ含有して
いた。
エン30mlの溶液に四塩化チタン4.74gを5〜10℃にて滴下
した。ついで４，４−ジメチル−３−プロピオニルチア
ゾリジン−２−チオン 3.09gを滴下した。次に同温度
でトリエチルアミン2.43gを３〜４℃にて滴下した．温
度を２0℃に上げ（３Ｒ，４Ｒ）−−アセトキシ−３−
〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕
アゼチジン−２−オン ２.87ｇを加えた。28-30℃で３
０分攪拌したのち冷却し、冷水にあけた。トルエン層
を、ＨＰＬＣで分析したところ目的物を３.2ｇ含有して
いた。
【００１５】実施例３ （Ｎ-〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）
−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−オ
キソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル〕−Ｎ-イソ
プロピル-(2クロロベンズアミド)
−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−オ
キソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル〕−Ｎ-イソ
プロピル-(2クロロベンズアミド)
【化１７】 テトライソプロポキシチタン58.6gのトルエン1320mlの
溶液に四塩化チタン117.4gを-2〜0℃で加え，トリクロ
ロイソプロポキシチタンを調整した。ついでこの調整液
にＮ-イソプロピル-Ｎ-プロピオニル-(2-クロロベンズ
アミド)127.4gを同温度で滴下し，次にトリエチルアミ
ン80.1gを同温度で滴下した。滴下終了後、温度を15℃
に上げ（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）
−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジ
ン−２−オン 94.9gを加えた。28〜31℃で30分攪拌し
たのち冷却し、反応液を冷水にあけて分液し、有機層を
水洗し、ＨＰＬＣにて分析したところ、目的物を130.2g
含有していた。 収率 82％
溶液に四塩化チタン117.4gを-2〜0℃で加え，トリクロ
ロイソプロポキシチタンを調整した。ついでこの調整液
にＮ-イソプロピル-Ｎ-プロピオニル-(2-クロロベンズ
アミド)127.4gを同温度で滴下し，次にトリエチルアミ
ン80.1gを同温度で滴下した。滴下終了後、温度を15℃
に上げ（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）
−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジ
ン−２−オン 94.9gを加えた。28〜31℃で30分攪拌し
たのち冷却し、反応液を冷水にあけて分液し、有機層を
水洗し、ＨＰＬＣにて分析したところ、目的物を130.2g
含有していた。 収率 82％
【００１６】実施例４ （Ｎ-〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）
−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−オ
キソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル〕−Ｎ-イソ
プロピル-(2,6-ジクロロベンズアミド)
−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−オ
キソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル〕−Ｎ-イソ
プロピル-(2,6-ジクロロベンズアミド)
【化１８】 テトライソプロポキシチタン17.8gのトルエン300mlの溶
液に四塩化チタン35.6gを5℃で加え，トリクロロイソプ
ロポキシチタンを調整した。ついでこの調整液にＮ-イ
ソプロピル-Ｎ-プロピオニル-(2,6-ジクロロベンズアミ
ド)42.1gのトルエン55mlの溶液を同温度で滴下し、次に
トリエチルアミン24.3gを同温度で滴下した。滴下終了
後、温度を20℃に上げ（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ
−３−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕アゼチジン−２−オン 28.7gのトルエン100mlの
溶液を加えた。28-34℃で30分攪拌したのち冷却し、反
応液を冷水にあけて分液し、有機層を水洗し、ＨＰＬＣ
にて分析したところ，目的物を45.7g含有していた。 収率 89％ 有機層の一部を濃縮し。ｎ−ヘキサンにて晶析して白色
結晶を得た。このものの1Ｈ−ＮＭＲから目的物である
ことを確認した。
液に四塩化チタン35.6gを5℃で加え，トリクロロイソプ
ロポキシチタンを調整した。ついでこの調整液にＮ-イ
ソプロピル-Ｎ-プロピオニル-(2,6-ジクロロベンズアミ
ド)42.1gのトルエン55mlの溶液を同温度で滴下し、次に
トリエチルアミン24.3gを同温度で滴下した。滴下終了
後、温度を20℃に上げ（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ
−３−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕アゼチジン−２−オン 28.7gのトルエン100mlの
溶液を加えた。28-34℃で30分攪拌したのち冷却し、反
応液を冷水にあけて分液し、有機層を水洗し、ＨＰＬＣ
にて分析したところ，目的物を45.7g含有していた。 収率 89％ 有機層の一部を濃縮し。ｎ−ヘキサンにて晶析して白色
結晶を得た。このものの1Ｈ−ＮＭＲから目的物である
ことを確認した。
【００１７】参考例 （３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）
−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−オ
キソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル〕−４，４−
ジメチルチアゾリジン−２−チオン）
−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−オ
キソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル〕−４，４−
ジメチルチアゾリジン−２−チオン）
【化１９】 ４，４−ジメチル−３−プロピオニルチアゾリジン−２
−チオン 3.51gのトルエン40mlの溶液に四塩化チタン
2.85gを0〜5℃前後で加え，次にジイソプロピルエチル
アミン1.81gを同温度で滴下した．反応液はオイル状物
質が析出していた。滴下終了後、温度を30℃に上げ（３
Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オ
ン 2.87gを加えた。器壁に粘性の高いオイル状物質が
付着し攪拌しずらい状況であった。そのまま28〜31℃で
30分攪拌したのち冷却し、器壁の付着物質を塩化メチレ
ンで溶解しながら反応液を冷水にあけ，有機層をＨＰＬ
Ｃにて分析したところ、目的物を0.9g含有していた。 収率 21％
−チオン 3.51gのトルエン40mlの溶液に四塩化チタン
2.85gを0〜5℃前後で加え，次にジイソプロピルエチル
アミン1.81gを同温度で滴下した．反応液はオイル状物
質が析出していた。滴下終了後、温度を30℃に上げ（３
Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オ
ン 2.87gを加えた。器壁に粘性の高いオイル状物質が
付着し攪拌しずらい状況であった。そのまま28〜31℃で
30分攪拌したのち冷却し、器壁の付着物質を塩化メチレ
ンで溶解しながら反応液を冷水にあけ，有機層をＨＰＬ
Ｃにて分析したところ、目的物を0.9g含有していた。 収率 21％
【００１８】
【発明の効果】本発明は優れた抗菌作用を有するカルバ
ペネム系抗生物質の中間体として有用なアゼチジノン誘
導体を高収率、高選択率で安価に製造する方法である。
ペネム系抗生物質の中間体として有用なアゼチジノン誘
導体を高収率、高選択率で安価に製造する方法である。
Claims (4)
- 【請求項１】 式〔I〕 【化１】 （式中、Ｒ1は水酸基の保護基をＺは脱離基を示す。）
で表される化合物と、式〔II〕 【化２】 （式中、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を示し、
Ｒ3は置換されていてもよい低級アルキル基、置換され
ていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい
アラルキル基、置換されていてもよい芳香族基を示し、
Ｒ4は置換されていてもよい低級アルキル基、置換され
ていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい
アラルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置
換されていてもよい芳香族基、または−ＹＲ5（Ｙは酸
素原子、硫黄原子、置換されていてもよいアルキルアミ
ノ基、置換されていてもよいアニリノ基を示し、Ｒ5は
置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていて
もよいアラルキル基、置換されていてもよいアルケニル
基、置換されていてもよい芳香族基を示す。）を示し、
Ｘはカルボニル基、チオカルボニル基、置換されていて
もよいイミノ基（Ｃ＝ＮＲ6；Ｒ6は低級アルキル基、フ
ェニル基を示す。）またはスルホニル基を示し、また、
Ｒ3−Ｎ−Ｘ−Ｒ4は一緒になって環を形成してもよい。
（以後Ｒ3 −Ｎ−Ｘ−Ｒ4で形成する基を補助基と呼称す
る。））で表される化合物と、式〔III〕 Ｔｉ（ＯＲ7）Ｃｌ3 〔III〕 （式中、Ｒ7は低級アルキル基を示す。）で表される化
合物および塩基より調整したエノラート化合物とを芳香
族系有機溶媒中で反応させることを特徴とする式〔IV〕 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｘは前記と同じ意味
を示す。）で表される化合物の製造方法。 - 【請求項２】Ｒ3−Ｎ−Ｘ−Ｒ4が一緒になって環を形成
する補助基が式〔V〕 【化４】 （式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11は同一または相異なって
水素原子、低級アルキル基を、あるいはＲ8とＲ9または
Ｒ10とＲ11がそれぞれ結合している炭素を含んで形成す
るシクロアルキル基またはカルボニル基を示し、Ｕは酸
素原子または硫黄原子を、Ｙは酸素原子、硫黄原子また
はＮＲ12（Ｒ12は低級アルキル基、フェニル基を示
す。）である請求項1に記載の製造方法。 - 【請求項３】Ｒ3−Ｎ−Ｘ−Ｒ4が一緒になって環を形成
する補助基が式〔VI〕 【化５】 （式中、Ｕは酸素原子または硫黄原子を、Ｙは酸素原
子、硫黄原子またはＮＲ12（Ｒ12は低級アルキル基、フ
ェニル基を示す。）で表される請求項1に記載の製造方
法。 - 【請求項４】Ｒ3−Ｎ−Ｘ−Ｒ4が一緒になって環を形成
する補助基が式〔VII〕 【化６】 （式中、Ｒ13，Ｒ14は同一または相異なって、水素原
子、低級アルキル基、あるいはＲ13とＲ14が結合してい
る炭素を含んで形成するシクロアルキル基を示し、Ｕは
酸素原子または硫黄原子を示し、Ｑは酸素原子、硫黄原
子、またはＮＲ15（Ｒ15は低級アルキルまたはフェニル
基を示す。）で表される請求項1に記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19238798A JP4294124B2 (ja) | 1998-06-23 | 1998-06-23 | アゼチジノン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19238798A JP4294124B2 (ja) | 1998-06-23 | 1998-06-23 | アゼチジノン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000007652A true JP2000007652A (ja) | 2000-01-11 |
| JP4294124B2 JP4294124B2 (ja) | 2009-07-08 |
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ID=16290462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19238798A Expired - Fee Related JP4294124B2 (ja) | 1998-06-23 | 1998-06-23 | アゼチジノン誘導体の製造方法 |
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|---|---|
| JP (1) | JP4294124B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003080571A1 (fr) * | 2002-03-25 | 2003-10-02 | Takasago International Corporation | Procede de production de composes azetidinone |
-
1998
- 1998-06-23 JP JP19238798A patent/JP4294124B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003080571A1 (fr) * | 2002-03-25 | 2003-10-02 | Takasago International Corporation | Procede de production de composes azetidinone |
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| JP4294124B2 (ja) | 2009-07-08 |
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