BRPI0208384B1 - síntese enantiosseletiva de compostos intermediários de azetidinona - Google Patents
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Abstract
"síntese enantiosseletiva de compostos intermediários de azetidinona". este pedido de patente refere-se a um processo para preparar um composto da fórmula i fórmula i este composto é um intermediário usado para produzir compostos que são úteis como agentes hipocolesterolêmicos no tratamento e prevenção de aterosclerose.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SÍNTESE ENANTIOSSELETIVA DE COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS DE AZETIDI-NONA".
Fundamentos da Invenção Esta invenção refere-se a um processo para produzir intermediários para azetidinonas substituídas com hidróxi-alquilas. As azetidinonas substituídas com hidróxi-alquilas, como por exemplo, a 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3(S)-hidróxi-3-(4-fluorofenil)-propil)]-4(S)-(4-hidroxifenil)-2-azetidinona, estão descritas na patente ne US 5.767.115. Estes compostos são úteis como agentes hipocolesterolêmicos no tratamento e prevenção de aterosclerose.
Os processos para preparar a azetidinona correspondente, sem o substituinte 3-hidróxi, estão reivindicados nas patentes US n055 5.728.827 e US 5.561.227. Outros processos para preparar a 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3(S)-hidróxi-3-(4-fluorofenil)-propil)]-4(S)-(4-hidróxi-fenil)-2-azetidinona estão descritos nas patentes n03 US 5.631.365, US 5.739.321 e US 6.207.822 B1 (a patente '822).
Conforme o procedimento descrito na patente '822, o composto intermediário da Fórmula I é protegido com um grupo protetor de hidróxi apropriado, tal como um grupo protetor silila, como por exemplo aquele derivado de clorotrimetilsilano (TMSCI) ou cloreto de t-butildimetil-silila (BDMSCI). Este produto sililado é reagido adicionalmente com um agente sililante silil-enol-éter, tal como a bistrimetilsililacetamida (BSA). Um agente ciclizador, tal como um sal fluoreto de alquil-, aril-alquil, ou arilalquil-alquilamônio quaternário, é então adicionado, para causar uma ciclização intramolecular do composto anteriormente sililado da Fórmula I. Finalmente, os grupos protetores são removidos do composto ciclizado, usando métodos convencionais, tal como o tratamento com um ácido diluído, para formar a azetidinona hipo-colesterolêmica da Fórmula: Sumário da Invenção Esta invenção fornece um processo aperfeiçoado, simples e de alto rendimento, para preparar um composto intermediário útil na produção de azetidinonas. O intermediário, um composto da Fórmula I: Fórmula I é preparado por um processo que compreende: (a) misturar um composto da Fórmula II: Fórmula II em tetraidrofurano, na presença de um ácido, ou alternativamente, em te-traidrofurano na ausência de um ácido, para formar uma mistura; (b) combinar a mistura da etapa (a) com um catalisador selecionado entre (A) um composto selecionado no grupo de compostos representados pela Fórmula III, ou (B) um composto da Fórmula IV, Fórmula III Fórmula IV, onde R1 da Fórmula III é uma alquila de Ci-C6, e onde Re S indicam a este-reoquímica nos carbonos quirais; (c) reduzir a cetona adjacente à p-fluorofenila com um complexo de borano-tetraidrofurano; e (d) resfriar bruscamente a reação com MeOH.
Descrição Detalhada da Invenção Em uma modalidade, descreve-se aqui um processo para preparar um composto da Fórmula I, Fórmula I compreendendo as etapas (a)-(d) indicadas acima.
Em uma modalidade preferida, o processo compreende: (a) misturar um composto da Fórmula II em tetraidrofurano, na presença de um ácido, para formar uma mistura; (b) combinar a mistura da etapa (a) com um catalisador selecionado entre (A) um composto selecionado no grupo de compostos representados pela Fórmula lll, ou (B) um composto da Fórmula IV, Fórmula lll Fórmula IV, onde R1 da Fórmula III é uma alquila de Ci-Ce, e onde R e S indicam a este-reoquímica nos carbonos quirais; (c) reduzir a cetona adjacente à p-fluorofenila com um complexo de borano-tetraidrofurano; e (d) interromper rapidamente a reação com MeOH.
Exceto quando diferentemente indicado, as definições que se seguem aplicam-se em todo o presente relatório descritivo e nas reivindicações. Estas definições aplicam-se independentemente se um termo é utilizado por si ou em combinação com outros termos. Assim sendo, a definição de "alquila11 aplica-se a "alquila", bem como às partes "alquila" de "alcóxi", "al-quilamino", etc. "Alquila" representa uma cadeia de hidroearboneto, saturada, linear ou ramificada, tendo o número designado de átomos de carbono. Quando o número de átomos de carbono não está especificado, pretende-se que seja 1 a 6 carbonos. O ácido na etapa (a) é selecionado no grupo que consiste em BF3*OEt2, BCI3, ácido p-tolueno-sulfônico, ácido trifluoroacético, ácido meta-nossulfônico e ácido canforsulfônico.
Se o catalisador da Fórmula IV é empregado, esse deve ser usado na presença de um borato de trialquila, de preferência um borato de trimetila.
Em outra modalidade da presente invenção, a proporção do ácido em relação ao composto da Fórmula II é 1-10 % em mol, de preferência 1-5 % em mol, e mais preferivelmente 2-3 % em mol.
Em outra modalidade da presente invenção, a proporção do catalisador em relação ao composto da Fórmula II da etapa (b) é 0,1-10 % em mol, de preferência 1-5 % em mol, e mais preferivelmente, 2-3 % em mol.
Em outras modalidades da presente invenção, a temperatura da etapa de redução (c) é genericamente entre -15 e 65 °C, de preferência entre -10 e 55 °C, mais preferivelmente entre 0 e 30 °C, e tipicamente entre 23 e 28 °C.
Em outra modalidade da invenção, descreve-se um processo para preparar um composto da Fórmula I
Fórmula I processo este que não tem qualquer ácido na etapa (a). Assim sendo, o processo compreende: (a) dissolver um composto da Fórmula II em tetraidrofurano, para formar uma mistura; (b) combinar a mistura da etapa (a) com um catalisador selecionado entre (A) um composto selecionado no grupo de compostos representados pela Fórmula III, ou (B) um composto da Fórmula IV, Fórmula III Fórmula IV, onde R1 da Fórmula UI é uma alquila de CrC6, e onde R e S indicam a este-reoquímica nos carbonos quirais; (c) reduzir a cetona adjacente à p-fluorofenila com um complexo de borano-tetraidrofurano; e (d) resfriar bruscamente a reação com MeOH.
Em uma modalidade preferida do processo alternativo (com nenhum ácido na etapa (a)) descrito imediatamente acima, a temperatura da etapa de redução (c) é entre 23 e 28 °C.
Em outra modalidade do processo alternativo (com nenhum ácido na etapa (a)) descrito imediatamente acima, a proporção do catalisador em relação ao composto da Fórmula II da etapa (b) é 0,1-10 % em mol, de preferência 1-5 % em mol, e mais preferivelmente, 2-3 % em mol.
Fórmula II Fórmula I A presente invenção descreve uma redução quimiosseletiva e estereosseletiva inovadora da cetona adjacente à p-fluorofenila, usando um complexo de BH3/THF. Em uma patente de processo anterior, a patentes US n- 6.207.822 B1 (a patente '822), cuja descrição é aqui incorporada como referência, descreve-se uma redução da dita cetona, usando o complexo BH3Me2S (BMS) como agente redutor. Entretanto, o uso do dito complexo de BMS pode levar a preocupações ambientais. A substituição de BMS pelo complexo de borano/tetraidrofurano elimina os problemas ambientais gerados pelo uso do complexo de BMS.
Entretanto, a simples substituição de BH3Me2S por BH3-THF na redução gerou uma quantidade substancial de super-redução da ligação amida, comparado com a redução da cetona adjacente à p-fluorofenila, resultando assim em seletividade deficiente. Assim sendo, os experimentos iniciais com BH3-THF produziram uma porcentagem desejável da razão do enanciômero (SS) para o enanciômero (SR) indesejado; entretanto, o rendimento da solução não foi otimizado devido à produção do subproduto super-reduzido assinalado acima a partir da amida. A requerente descobriu, no presente processo, que invertendo a seqüência da adição superou surpreendentemente a quimiosseíetividade deficiente na redução. A produção do subproduto super-reduzido da amida foi reduzida significativamente, e ao mesmo tempo, resultando em alta diastereosseletividade no produto.
Faz-se necessário obter um novo processo para adicionar BH3-THF à solução da Fórmula II e do catalisador (R)-tetraidro-1-metil-3,3-difenil-1 H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]-oxazaborolidina (abreviada como (R)-MeCBS) em THF (obtido na Sigma-Aldrich, de St. Louis, Missouri). Vários experimentos produziram resultados nos quais o subproduto super-reduzido foi minimizado para <1% com uma diastereosseletividade de 97:3. De fato, o equivalente molar (eq) de BH3/THF foi mantido em ~0,6 eq, enquanto que os rendimentos molares percentuais foram genericamente mais de 97%. Resultados similares puderam ser obtidos com um catalisador preparado in situ, usando o composto da Fórmula IV (R-difenil-prolinol) e borato de trimetila (vide a Referência: M. Masui, T. Shiori, Synlett., 1997, 273).
Os exemplos que se seguem, usados para preparar o composto da Fórmula I, ilustram a presente invenção, embora estes exemplos não devam ser interpretados como limitativos do âmbito da invenção. Reagentes alternativos e processos análogos, que caem dentro do âmbito da invenção, ficarão evidentes para os versados nessas técnicas. As soluções dos produtos dos exemplos que se seguem (que contêm o composto da Fórmula I) podem ser usadas diretamente como estão em etapas subsequentes do processo, para produzir azetidinonas substituídas com hidróxi-alquilas, ou alternativamente, os compostos da Fórmula I podem ser cristalizados ou isolados, usando métodos conhecidos e reconhecidos pelos versados nessas técnicas.
Exemplos As abreviaturas, que são usadas na descrição dos esquemas, preparações e exemplos, são: (R)-MeCBS = (R)-tetraidro-1-metil-3,3-difenil-1 H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]-oxa- zaborolidina THF = tetraidrof urano HPLC = Cromatografia de Líquidos de Alto Desempenho MeOH = metanol atm = atmosferas ml = mililitros g = gramas PTSA = ácido p-tolueno-sulfônico CSA = ácido (1S)-(+)-10-canforsulfônico TFA = ácido trifluoroacético de = diferença entre SS% e SR% Exemplo 1 (ácido ausente na etapa (a)) Carregou-se 50 g do composto da Fórmula II para dentro de um frasco de 1.000 ml com fundo redondo e três gargalos, equipado com um termômetro, entrada de N2 e funil de adição. Carregou-se 500 ml de THF para dissolver os 50 g do composto da Fórmula II em uma temperatura entre cerca de 20 e 25 °C. A batelada foi concentrada a uma pressão de 1 atm até um volume de batelada de cerca de 150 ml. A temperatura foi ajustada até cerca de 20 a 25 °C. Carregou-se 4,2 ml do catalisador (R)-MeCBS em tolu-eno (3 % em mol) pré-formado no laboratório. Carregou-se lentamente 70,4 ml do complexo de borano 1 M e THF em solução em THF (da Aldrich Chemical Company, de Milwaukee, Wisconsin) por 1,5 h em uma temperatura entre cerca de 23 e 28 °C. A batelada foi amostrada por HPLC, para monitorar o progresso da reação. Depois que a reação foi julgada como completada, carregou-se lentamente 20 ml de MeOH, para manter a temperatura abaixo de 25 °C, a fim de interromper rapidamente a reação. A batelada foi concentrada sob vácuo, para produzir um volume de batelada de cerca de 100 ml a uma temperatura abaixo de 40 °C. Carregou-se 250 ml de tolueno e uma solução de 5 ml de ácido sulfúrico em 100 ml de água. A mistura foi agitada por cerca de 10 minutos, e a batelada foi deixada decantar. A cama- da de ácido do fundo foi separada. Carregou-se 100 ml de água para lavar a batelada duas vezes. A batelada foi concentrada sob vácuo em uma temperatura abaixo de 50 °C, para produzir um volume de cerca de 100 ml. Os resultados variaram, mas genericamente, foram obtidos rendimentos de -99% e 95%.
Exemplo 2 (ácido (pTSA) presente na etapa (a)) Carregou-se 50 kg do composto da Fórmula II e 0,8 kg de ácido p-tolueno-sulfônico (PTSA) em um reator de 1.135 litros (300 galões) revestido com vidro, equipado com um termopar, entrada de N2 e tanque de alimentação. Carregou-se 267 kg de THF anidro, para dissolver os 50 kg do composto da Fórmula II e o ácido p-tolueno-sulfônico em uma temperatura entre cerca de 20 e 25 °C. A batelada foi concentrada em uma pressão de 1 atm até um volume de batelada de cerca de 185 litros. A temperatura foi ajustada para cerca 20 a 25 °C. Adicionou-se 200 litros de THF à batelada. A batelada foi concentrada em uma pressão de 1 atm até um volume de batelada de cerca de 185 litros. A temperatura foi ajustada para cerca 20 a 25 °C. Carregou-se 3,4 kg do catalisador (R)-MeCBS em tolueno (3 % em mol) pré-formado. Carregou-se lentamente 70,3 kg do complexo de borano 1 M e THF em solução em THF por 1,5 h em uma temperatura entre cerca de 23 e 28 °C. A batelada foi amostrada por HPLC, para monitorar o progresso da reação. Depois que a reação foi julgada como completada, usando o mesmo procedimento subseqüente descrito no Exemplo 1 (isto é, interrompendo rapidamente a reação com MeOH, concentração a vácuo da batelada, etc., porém nas proporções apropriadas dos reagentes para este exemplo), o composto da Fórmula I foi obtido com um rendimento médio de 98,4%. Obteve-se um rendimento percentual de -97%, um rendimento da solução de 100%, e uma diferença entre SS% e SR% de 93,6%.
Exemplo 3 (ácido presente na etapa (a)) Carregou-se 15 kg do composto da Fórmula II em um reator de 190 litros (50 galões) revestido com vidro, equipado com um termopar, entrada de N2 e tanque de alimentação. Carregou-se 150 litros de THF anidro, para dissolver os 15 kg do composto da Fórmula II em uma temperatura en- tre cerca de 20 e 25 °C. A batelada foi concentrada em uma pressão de 1 atm até um volume de batelada de cerca de 55 litros. A temperatura foi ajustada para cerca 20 a 25 °C. Carregou-se 1,5 kg do catalisador (R)-MeCBS em tolueno (3 % em mol) pré-formado. Carregou-se 18,55 kg do complexo de borano 1 M e THF em solução em THF por 1,5 h em uma temperatura entre cerca de 23 e 28 °C. A batelada foi amostrada por HPLC, para monitorar o progresso da reação. Depois que a reação foi julgada como completada, usando o mesmo procedimento subseqüente descrito no Exemplo 1 (isto é, interrompendo rapidamente a reação com MeOH, concentração a vácuo da batelada, etc., porém nas proporções apropriadas dos reagentes para este exemplo), o composto da Fórmula I foi obtido com um rendimento de 100%, com uma diferença entre SS% e SR% de 95,4%. Exemplo 4 (ácido (CSA1 presente na etapa fali Carregou-se 30 g do composto da Fórmula II e 0,386 g (2 % em mol) de ácido (1 S)-(+)-10-canforsulfônico (CSA) em um reator de 500 ml revestido com vidro, equipado com um termopar, entrada de N2 e funil de adição. Carregou-se 111 ml de THF anidro, para dissolver os 30 g do composto da Fórmula II e o ácido (1S)-(+)-10-canforsulfônico em uma temperatura entre cerca de 20 e 25 °C. Carregou-se 2,2 ml do catalisador (R)-MCBS em tolueno (3 % em mol) pré-formado. Carregou-se lentamente 39,9 ml do complexo de borano 1 M e THF em solução em THF por 1,5 h em uma temperatura na faixa entre cerca de 23 e 28 °C. A batelada foi amostrada por HPLC, para monitorar o progresso da reação. Depois que a reação foi julgada como completada, usando o mesmo procedimento subseqüente descrito no Exemplo 1 (isto é, interrompendo rapidamente a reação com MeOH, concentração a vácuo da batelada, etc., porém nas proporções apropriadas dos reagentes para este exemplo), o composto da Fórmula I foi obtido. Os resultados variaram, porém genericamente, obteve-se um rendimento -99% e -94%.
Exemplo 5 Usando o método descrito acima no Exemplo 4, outros ácidos foram usados no lugar de CSA. Este grupo de outros ácidos incluiu BF3«OEt2, BCI3, ácido trifluoroacético (TFA) ou ácido metanossulfônico. Os resultados variaram, porém genericamente, todos produziram resultados com razões de SS:RS favoráveis de -95-97% a -3-5% e uma diferença entre de -91% a -93,8%.
Genericamente, rendimentos químicos perto de 97% e acima foram obtidos.
Claims (20)
1. Processo para preparar o composto da Fórmula I Fórmula I caracterizado pelo fato deque compreende: (a) misturar o composto da Fórmula II: Fórmula II, em tetraidrofurano, na presença de um ácido, ou alternativamente, em te-traidrofurano na ausência de um ácido, para formar uma mistura; (b) combinar a mistura da etapa (a) com um catalisador selecionado entre (A) um composto selecionado no grupo de compostos representados pela Fórmula III, ou (B) um composto da Fórmula IV, Fórmula III Fórmula IV, em que R1 da Fórmula III é uma alquila de Ci-C6, e em que Re S indicam a estereoquímica nos carbonos quirais; (c) reduzir a cetona adjacente à p-fluorofenila com um complexo de borano-tetraidrofurano; e (d) resfriar bruscamente a reação com MeOH.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ácido na etapa (a) é BF3»OEt2, BCI3, ácido p-tolueno-sulfônico, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico e ácido canforsulfônico.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo 10 fato de que o catalisador da Fórmula IV é empregado na presença de um borato de trialquila.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o dito borato de trialquila é borato de trimetila.
5. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo 15 fato de que o dito ácido está presente em uma proporção de 1-10 % em mol em relação ao dito composto da Fórmula II.
6. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o dito ácido está presente em uma proporção de 1-5 % em mol em relação ao dito composto da Fórmula II.
7. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o dito ácido está presente em uma proporção de 2-3 % em mol em relação ao dito composto da Fórmula II.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito catalisador está presente em uma proporção de 0,1-10 % em mol em relação ao dito composto da Fórmula II.
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito catalisador está presente em uma proporção de 1-5 % em mol em relação ao dito composto da Fórmula II.
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado 30 pelo fato de que o dito catalisador está presente em uma proporção de 2-3 % em mol em relação ao dito composto da Fórmula II.
11. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a temperatura na etapa de redução (c) é entre -15 e 65 °C.
12. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a temperatura na etapa de redução (c) é entre -10 e 55 °C.
13. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado 5 pelo fato de que a temperatura na etapa de redução (c) é entre 0 e 30 °C.
14. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a temperatura na etapa de redução (c) é entre 23 e 28 °C.
15. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ácido está presente na etapa (a).
16. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ácido está ausente na etapa (a).
17. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a temperatura na etapa de redução (c) é entre 23 e 28 °C.
18. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o dito catalisador está presente em uma proporção de 0,1- 10 % em mol em relação ao dito composto da Fórmula II.
19. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o dito catalisador está presente em uma proporção de 1-5 % em mol em relação ao dito composto da Fórmula II.
20. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o dito catalisador está presente em uma proporção de 2-3 % em mol em relação ao dito composto da Fórmula II.
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