MX2008010235A - Metodo para producir alcohol opticamente activo. - Google Patents
Metodo para producir alcohol opticamente activo.Info
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Abstract
Un método de estereoselectividad para producir un alcohol ópticamente activo caracterizado porque comprende reducir una cetona aromática mediante el uso de una 2-[bis(4-metoxifenil)hidro ximetil]pirrolidina ópticamente activa, borhidruro de sodio y clorotrimetilsilano. De conformidad con este método, un alcohol ópticamente activo que muestra una enantioselectividad alta se puede producir incluso a gran escala.
Description
METODO PARA PRODUCIR ALCOHOL OPTICAMENTE ACTIVO
CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un procedimiento para producir alcoholes ópticamente activos mediante el uso de reducción asimétrica de cetonas aromáticas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Derivados de azetidinona hidroxialquilo-sustituida , tales como ezetimibe ( [ 1- ( 4-fluorofenil ) - ( 3R) - [ 3- ( 4-fluorofenil ) - (3S) -hidroxipropil ] - (4S) - ( 4-hidroxifenil ) -azetidin-2-ona ] ) representada por la fórmula XII, son útiles como agentes hipocolesterolémicos en la prevención y tratamiento de aterosclerosis .
- - - Ezetimibe (XII) Se han reportado varios procedimientos para la preparación de difenilazetidinonas (Journal of Organic Chemistry, 1999, 64, 3714, Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41, 973, patente de E.U.A. No. 5,631,365; 5,886,171; 6,207,822; 6,133,001; 5,856,473, WO2005/066120 , JP2002-531546, JP2005-53931) . Estos procedimientos implican la construcción del Ref. 194962
anillo de P-lactama mediante el uso de 3-[(5S)-(4-fluorofenil) -5-hidroxipentanoil] - (4S) -fenil-1, 3-oxazolidin-2-ona (VII) (método 1) o reducción asimétrica de derivados que tienen grupo carbonilo en cadena lateral en la posición 3 del anillo de P-lactama tales como ( 4S ) - (benciloxifenil ) -1- ( 4 -fluorofenil) - (3R) - [3- ( 4-fluorofenil ) -3-oxopropil] azetidin-2-ona (X) (método 2 ) . En el método 1, el intermediario, el grupo hidroxilo de 3- [ (5S) - (4-fluorofenil) -5-hidroxipentanoil] - (4S) -fenil-1, 3-oxazolidin-2-ona (VII) es protegido con un grupo protector adecuado tal como grupo trimetilsililo o grupo t-butildimetilsililo, se usó (patente de E.U.A. No. 6,207,822, W02005/066120, JP 2002-531546, JP2005-53931 ).3- [( 5S )-( 4 -fluorofenil) -5-hidroxipentanoil] - (4S) -fenil-1, 3-oxazolidin-2-ona (VII) se sintetiza por reducción microbiana estereoselectiva de 3- [5- (4-fluorofenil) -5-oxopentanoil] - (4S) -fenil-1 , 3-oxazolidin-2-ona (VI) (patente de E.U.A.
No.5, 618, 707) . Se reporta que 3- [( 5S) -( -fluorofenil ) -5-hidroxipentanoil ]-( 4S ) fenil-1 , 3-oxazolidin-2-ona (VII) se sintetiza por reducción asimétrica de 3- [ 5- ( 4-fluorofenil ) -5-oxopentanoil] - (4S) -fenil-1, 3-oxazolidin-2-ona (VI) (patente de E.U.A. No. 6,207,822; 6,627,757, Tetrahedron Letters, 2003, 44, 801). Estos procedimientos son reducción por complejo de borano-sulfóxido de dimetilo o complejo de borano-
tetrahidrofurano mediante el uso de (R) -tetrahidro-l-metil-3, 3-difenil-lH, 3H-pirrolo (1, 2-c) (1,2,3) -oxazaborolidina [ (R) -MeCBS; XIII] como un catalizador para dar el alcohol correspondiente en enantioselectividad alta.
Sin embargo, la enatioselectividad de la reducción depende de la velocidad y modo de adición de complejo de borano, sensibilidad a la humedad del medio de reacción y la temperatura de reacción. Más aún, la reducción mediante el uso de un catalizador quiral conduce a problemas asociados con la formación de productos sobre-reducidos, tales como el compuesto (XIV) (Tetrahedron Letters, 2003, 44, 801) .
(XIV) El complejo de borano-sulfóxido de dimetilo y complejo de borano-tetrahidrofurano son costosos y tóxicos. Además, la manipulación de estos reactivos no es fácil en producción a gran escala debido a que el borano es un gas. (R) -MeCBS (XIII) está comercialmente disponible, pero es costoso. Más aún, se requiere el procedimiento de recirculación, ya que (R) -2- (difenilhidroximetil ) pirrolidina (XV), el producto que (R) -MeCBS (XIII) es descompuesto por
operaciones de tratamiento, es recuperado. En este caso necesario un vehículo de boro costoso tal trimetilboroxina para preparar (R)-MeCBS (XIII)
El documento W02005/066120 describe los métodos de síntesis de 3- [ (5S) - (4-fluorofenil) -5-hidroxipentanoil] - (4S) - fenil-1 , 3-oxazolidin-2-ona (VII) y éster metílico de ácido ( 5S )-( 4-fluorofenil ) -5-hidroxipentanoico (IX) mediante el uso de (-) -B-clorodiisopinoalcanfeilborano (XVI) como un agente reductor .
El éster metílico de ácido (5S) -5- (4-fluorofenil) -5- hidroxipentanoico (IX) es convertido a 3-[(5S)-(4- fluorofenil) -5-hidroxipentanoil] - (4S) -fenil-1, 3-oxazolidin-2- ona (VII) en esta patente. Esta reacción también muestra alta selectividad, sin embargo una cantidad estequiométrica de agente reductor es necesaria. En el método 2 , ( 4S ) - ( -benciloxifenil ) -1- ( 4- fluorofenil) - (3R) - [ (3S) - (4-fluorofenil) -3- hidroxipropil ] azetidin-2-ona (XI) se produce en alta
estereoselectividad por reducción asimétrica en complejo de borano de ( 4S )-( 4-benciloxifenil ) -1- ( 4-fluorofenil )-( 3R) -[ 3-( 4-fluorofenil ) 3-oxopropil ] azetidin-2-ona (X) mediante el uso de (R)-MeCBS (XIII) como un catalizador. El compuesto (XI) es convertido a ezetimibe (XII) por remoción de grupo bencilo (Journal of Organic Chemistry, 1999, 64, 3714). Sin embargo, este procedimiento también usa (R)-MeCBS (XIII) y complejo de borano costosos. Se reporta que la reducción asimétrica de cetonas aromáticas por borhidruro de sodio, clorotrimetilsilano y una cantidad catalítica de sistema de 2- (difenilhidroximetil) pirrolidina (XV) ópticamente activo (Tetrahedron Letters, 2000, 41, 10281) . Esta reacción no requiere temperatura de reacción baja. Además, en este sistema de reducción se usan reactivos baratos y poco tóxicos. Más aún, la 2- (difenilhidroximetil ) pirrolidina (XV) es fácilmente recuperada en operaciones de tratamiento en alto rendimiento, y reciclables después de purificación tales como recristalización. La reducción de 3- [5- (4-fluorofenil) -5-oxopentanoill- (4S) -fenil-1, 3-oxazolidin-2-ona (VI) por este sistema da 3- [( 5S )-( 4-fluorofenil ) -5-hidroxipentanoil ]-( 4S ) -fenil-1 , 3-oxazolidin-2-ona (VIII en alto rendimiento y enantioselectividad (escala de 1 g de ((R)-2- (difenilhidroximetil ) pirrolidina 10 % molar): de 87%). Sin embargo, la tendencia de la enantioselectividad disminuida del
producto se observa en producción de escala ascendente (escala de 10 g de ( (R) -2- (difenilhidroximetil ) pirrolidina 10 % molar) : de 74%) . Por consiguiente, se desea el desarrollo del catalizador, que muestra alta enantioselectividad en producción a gran escala.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención provee el método de síntesis que muestra alta enantioselectividad en producción a gran escala de alcoholes ópticamente activos por reducción asimétrica de cetonas aromáticas. En el curso del estudio sobre el desarrollo de un método enantioselectivo de preparación de alcoholes ópticamente activos, los inventores encontraron que el uso de 2- [bis (4-metoxifenil) hidroximetil ] pirrolidina ópticamente activa (IV) en lugar de 2- (difenilhidroximetil) pirrolidina ópticamente activa provee los alcoholes en alta enantioselectividad en producción a gran escala. Esta invención se refiere a un procedimiento para producir alcoholes ópticamente activos. A saber, esta invención provee un procedimiento en el que las cetonas aromáticas representadas por la fórmula (I)
[en donde, R1 se selecciona de átomo de hidrógeno,
átomo de halógeno, grupo alquilo inferior (1 a 5 átomos de carbono) , grupo halogenoalquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono), grupo alcoxicarbonilo inferior (1 a 5 átomos de carbono), grupo alcoxi inferior (1 a 5 átomos de carbono), grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo aciloxi inferior (1 a 5 átomos de carbono), grupo alquiltio inferior (1 a 5 átomos de carbono), grupo alquilsulfonilo inferior de 0 a 5 átomos de carbono) , grupo amino sustituido y no sustituido, grupo carbamoilo sustituido y no sustituido, anillo aromático o anillo heterociclico sustituido y no sustituido. R2 es -(CH2)n-R3 (en donde n es un número entero de 1 a 5. R3 se selecciona de átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alcoxicarbonilo inferior (1 a 5 átomos de carbono), grupo alcoxi inferior (1 a 5 átomos de carbono), grupo alquiltio inferior (1 a 5 átomos de carbono), grupo alquilsulfonilo inferior (1 a 5 átomos de carbono), grupo amino sustituido y no sustituido, grupo carbamoilo sustituido y no sustituido, anillo aromático o anillo heterociclico sustituido y no sustituido y fórmula (II)
{en donde, R4 se selecciona de grupo alquilo inferior (1 a 5 átomos de carbono) anillo aromático sustituido
sustituido, y grupo bencilo sustituido y no sustituido}, y fórmula (III)
{en donde, R5 y R6 son los mismos o diferentes y se seleccionan de átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alquilo inferior (1 a 5 átomos de carbono), grupo halogenoalquilo inferior (1 a 5 átomos de carbono), grupo alcoxicarbonilo inferior (1 a 5 átomos de carbono), grupo alcoxi inferior (1 a 5 átomos de carbono), grupo aciloxi inferior (1 a 5 átomos de carbono), grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo bencilo sustituido y no sustituido, grupo sililo sustituido, grupo alquiltio inferior de 0 a 5 átomos de carbono) , grupo alquilsulfonilo inferior de 0 a 5 átomos de carbono) , grupo amino sustituido y no sustituido, grupo carbamoilo sustituido y no sustituido, anillo aromático o anillo heterociclico sustituido y no sustituido, grupo tetrahidropiranilo sustituido y no sustituido, grupo tetrahidropiranilo sustituido y no sustituido que contiene grupo alquilo inferior (1 a 5 átomos de carbono), grupo amino inferior que contiene grupo alquilo inferior (1 a 5 átomos de carbono}]] son reducidos por borhidruro de sodio, clorotrimetilsilano y 2- [bis ( 4-metoxifenil ) hidroximetil ] -
pirrolidina ópticamente activa representada por la fórmula (IV)
para dar alcohol ópticamente activo representado por fórmula (V) estereoselectivamente .
(en donde, R1 y R2 son como se definió antes) . Esta invención también provee el procedimiento en el que 3- [5- ( 4-fluorofenil ) -5-oxopentanoil ] - (4S) -fenil] , 3-oxazolidin-2-ona representada por la fórmula (VI)
Ph (vi) es reducida por borhidruro de sodio, clorotrimetilsilano y 2- [bis (4-metoxifenil) -hidroximetil] -pirrolidina ópticamente activa representada por la fórmula (IV)
para dar 3- [ (5S) - (4-fluorofenil) -5-hidroxipentanoil] - (4S) -fenil-1, 3-oxazolidin-2-ona representada
por la fórmula (VII) estereoselectivamente
(VII)
Esta invención también provee procedimiento en el que éster el metílico de ácido 5- ( -fluorofenil ) -5-oxopentanoico representado por la fórmula (VIII)
es reducido por borhidruro de sodio, clorotrimetilsilano y 2- [bis (4-metoxifenil) hidroximetil ] -pirrolidina ópticamente activa representada por la fórmula (IV)
para dar éster metílico ácido (5S) fluorofenil ) -5-oxopentanoico representado por la fórmula (IX) estereoselectivamente .
Esta invención también provee un procedimiento en el
que (4S) - (4-benciloxifenil) -1- (4-fluorofenil) - (3R) - [3- (4-fluorofenil) -3oxopropil] azetidin-2-ona representada por la fórmula (X)
es reducida por borhidruro de sodio, clorotrimetilsilano y 2- [bis ( 4-metoxifenil ) hidroximetil ] -pirrolidina ópticamente activa representada por la fórmula (IV)
para dar (4S) - (4-benciloxifenil) -1- (4-fluorofenil) -(3R) - [ (3S) - ( 4-fluorofenil ) 3-oxopropil] azetidin-2-ona representada por la fórmula (IX) estereoselectivamente .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos representados por la fórmula general (1) se definen aquí. R1 se selecciona de átomo de hidrógeno,
átomo de halógeno (v.gr., átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo), grupo alquilo (v.gr., grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo butilo, grupo pentilo, grupo halogenoalquilo (v.gr., grupo trifluorometilo, grupo 2 , 2 , 2-trifluoroetilo ) , grupo alcoxicarbonilo (v.gr., grupo metiloxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo propilxicarbonilo, grupo butoxicarbonilo, grupo pentiloxicarbonilo) , grupo alcoxi (v.gr., grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propiloxi, grupo butoxi, grupo pentiloxi), grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo aciloxi (v.gr., grupo acetiloxi, grupo propioniloxi ) , grupo alquiltio (v.gr., grupo metiltio, grupo etiltio, grupo propiltio, grupo butiltio, grupo pentiltio) , grupo alquilsulfonilo (v.gr., grupo metilsulfonilo, grupo etilsulfonilo, grupo propilsulfonilo, grupo butilsulfonilo, grupo pentilsulfonilo) , grupo amino sustituido o no sustituido (v.gr., grupo amino, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo butilamino, grupo pentilamino, grupo dimetilamino, grupo dietilamino, grupo dipropilamino, grupo dibutilamino, grupo dipentilamino, grupo acetilamino, grupo propionilamino, grupo metoxicarbonilamino, grupo etoxicarbonilamino, grupo propionilcarbonilamino, grupo butoxicarbonilamino, grupo pentiloxicarbonilamino, grupo metilsulfoniloamino, grupo etilsulfoniloamino) , grupo carbamoilo sustituido o no sustituido (v.gr., grupo carbamoilo, grupo
metilaminocarbonilo, grupo etilaminocarbonilo, grupo propilaminocarbonilo, grupo butilaminocarbonilo, grupo pentilaminocarbonilo, grupo dimetilamino, grupo dietilamino, grupo dietilaminocarbonilo, grupo dipropilaminocarbonilo, grupo dibutilaminocarbonilo, grupo dipentilaminocarbonilo) , anillo aromático sustituido o no sustituido (v.gr., grupo fenilo, grupo fluorofenilo, grupo clorofenilo, grupo bromofenilo, grupo yodofenilo, grupo metilfenilo, grupo metoxifenilo, grupo aminofenilo, grupo cianofenilo, grupo metiltiofenilo, grupo metilsulfamoilfenilo, grupo metilsulfonilofenilo, grupo naftilo, grupo azulenilo, grupo bifenilo, grupo fenoxifenilo) o anillo heterociclico (v.gr., anillo de piridina, anillo de furano, anillo de tiofeno, anillo de imidazol, anillo de tiazol, anillo de benzofurano, anillo de benzotiofeno, anillo de benzimidazol , anillo de benzotiazol) . R2 se selecciona de grupo alquilo (v.gr., grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo butilo, grupo pentilo) grupo halogenoalquilo (v.gr., grupo clorometilo, grupo 2-cloroetilo, grupo 3-cloropropilo, grupo 4-clorobutilo, grupo 5-cloropentilo, grupo bromometilo, grupo 2-bromoetilo, grupo 3-bromopropilo, grupo 4-bromobutilo, grupo
5-bromopentilo, grupo yodometilo, grupo 2-yodoetilo, grupo 3-yodopropilo, grupo 4-yodobutilo, grupo 5-yodopentilo) , grupo metoxicarbonilo que contiene grupo alquilo (v.gr., grupo
metoxicarbonilmetilo, grupo 2-metoxicarboniletilo, grupo 3-metoxicarbonilpropilo, grupo 4-metoxicarbonilbutilo, grupo 5-raetoxicarbonilpentilo, grupo 3-etoxicarbonilpropilo, grupo 3-propiloxicarbonilpropilo, grupo 3-butoxicarbonilpropilo, grupo 3-pentiloxicarbonilpropilo) , grupo alcoxi que contiene grupo alquilo (v.gr., grupo metoximetilo, grupo 2-metoxietilo, grupo 3-raetoxipropilo, grupo 4-metoxibutilo, grupo 5-metoxipentilo, grupo 4-etoxibutilo, grupo 4-propiloxibutilo, grupo 4-butoxibutilo, grupo 4-pentiloxibutilo) , grupo hidroxilo, grupo alquiltio que contiene grupo alquilo (v.gr., grupo metiltiometilo, grupo 2-metiltioetilo, grupo
3-metiltiopropilo, grupo 4-metiltiobutilo, grupo 5-metiltiopentilo, grupo 4-etiltiobutilo, grupo 4-propiltiobutilo, grupo 4-pentiltiobutilo) , grupo alquilsulfonilo que contiene grupo alquilo (v.gr., grupo metilsulfonilometilo, grupo 2-metilsulfoniloetilo, grupo 3-metilsulfonilopropilo, grupo 4-metilsulfonilobutilo, grupo 5-metilsulfonilopentilo, grupo 4-etilsulfonilobutilo, grupo 4-propilsulfonilobutilo, grupo 4-butilsulfonilobutilo, grupo 4-pentilsulfonilobutilo) , grupo amino sustituido o no sustituido que contiene grupo alquilo (v.gr., grupo dimetilaminometilo, grupo 2-dimetilaminoetilo, grupo 3-dimetilaminopropilo, grupo
4-dimetilaminobutilo, grupo 5-dimetilaminopentilo, grupo 4-dietilaminobutilo, grupo 4-dipropilaminobutilo, grupo 5-dipentilaminobutilo, grupo acetilaminometilo, grupo 2-
acetilaminoetilo, grupo 3-acetilaminopropilo, grupo 4-acetilaminobutilo, grupo 5-acetilaminopentilo, grupo 4-propionilarninobutilo, grupo metoxicarbonilaminometilo, grupo
2-metoxicarbonilaminoetilo, grupo 3-metoxicarbonilaminopropilo, grupo 4-metoxicarbonilaminobutilo, grupo 5-metoxicarbonilaminopentilo, grupo 4-etoxicarbonilaminobutilo, grupo 4-propiloxicarbonilaminobutilo, grupo 4-butoxicarbonilaminobutilo, grupo 4-pentiloxicarbonilaminobutilo, grupo metilsulfoniloaminometilo, grupo 2-metilsulfoniloaminoetilo, grupo 3-metilsulfonilaminopropilo, grupo 4-metilsulfoniloaminobutilo, grupo 5-metilsulfoniloaminopentilo, grupo 4-etilsulfoniloaminobutilo, grupo 4-propilsulfoniloaminobutilo, grupo 4-butilsulfoniloaminobutilo, grupo 4-pentilsulfoniloaminobutilo, grupo carbamoilo sustituido o no sustituido que contiene grupo alquilo (v.gr., grupo carbamoilmetilo, grupo 2-carbamoiletilo, grupo 3-carbamoilpropilo, grupo 4-carbamoilbutilo, grupo 5-carbamoilpentilo, grupo 3-metilaminocarbonilpropilo, grupo 3-dimetilaminocarbamoilpropilo, grupo 3-etilaminocarbonilpropilo, grupo 3-dietilaminocarbonilpropilo, grupo 3-propilarninocarbonilpropilo, grupo
3-dipropilamino-carbonilpropilo, grupo 3-butilaminocarbonilpropilo, grupo 3-propilaminocarbonilpropilo, grupo 3-butilaminocarbonil-propilo, grupo 3-dibutilaminocarbonilpropilo, grupo 3-pentilaminocarbonilpropilo, grupo 3-dipentilamino-carbonilpropilo) , anillo aromático sustituido o no
sustituido que contiene grupo alquilo [v.gr., grupo bencilo, grupo 2-feniletilo, grupo 3-fenilpropilo, grupo 4-fenilbutilo, grupo 5-fenilpentilo, grupo 4- (fluorofenil) butilo, grupo 4- (clorofenil) butilo, grupo 4- (bromofenil) butilo, grupo 4- (yodofenil) butilo, grupo 4-(metilfenil) butilo, grupo 4- (metoxifenil) butilo, grupo 4-(aminofenil) butilo, grupo 4- (cianofenil) butilo, grupo
4- (metiltifenil) butilo, grupo 4- (metilsulfonilofenil) butilo, grupo 4-(naftil) fenilo, grupo 4- (azulenil) butilo] , anillo heterociclico sustituido o no sustituido que contiene grupo alquilo [v.gr., grupo 4-(piridil) butilo, grupo 4- (furil) butilo, grupo 4- (tiofenil) butilo, grupo 4- (imidazolil) butilo, grupo 4- (tiazolil) butilo, grupo 4-(benzofuril) butilo, grupo 4- (benzotiofenil) butilo, grupo 4-(benzoimidazolilbutilo, grupo 4- (benzotiazolil) butilo) y fórmula (XVII)
y fórmula (XVIII)
- (XVIII)
R4 se selecciona del grupo alquilo (v.gr., grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo butilo, grupo
isobutilo, grupo t-butilo, grupo pentilo) , anillo aromático sustituido o no sustituido (v.gr., grupo fenilo, grupo fluorofenilo, grupo clorofenilo, grupo bromofenilo, grupo yodofenilo, grupo metilfenilo, grupo metoxifenilo, grupo aminofenilo, grupo cianofenilo, grupo metiltiofenilo, grupo metilsulfonilofenilo, grupo naftilo, grupo azulenilo, grupo bifenilo, grupo fenoxifenilo, grupo bencilo sustituido o no sustituido (v.gr., grupo bencilo, grupo fluorobencilo, grupo clorobencilo, grupo bromobencilo, grupo yodobencilo, grupo metilbencilo, grupo metoxibencilo, grupo aminobencilo, grupo cianobencilo, grupo metiltiobencilo, grupo metilsulfonilobencilo, grupo naftilmetilo, grupo azulenilmetilo, grupo bifenilmetilo, grupo fenoxibencilo ) . R5 y R6 son los mismos o diferentes y se seleccionan de átomo de hidrógeno, átomo de halógeno (v.gr., átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo) , grupo alquilo (v.gr., grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo butilo, grupo pentilo, grupo halogenoalquilo (v.gr., grupo trifluorometilo, grupo 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, grupo clorometilo, grupo bromometilo, grupo yodometilo, grupo 2-bromoetilo, grupo 3-bromopropilo, grupo 4-bromobutilo, grupo 5-bromopentilo) , grupo alcoxicarbonilo inferior (v.gr., grupo metiloxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo propilxicarbonilo, grupo butoxicarbonilo, grupo pentiloxicarbonilo), grupo alcoxi inferior (v.gr., grupo
metoxi, grupo etoxi, grupo propiloxi, grupo butoxi, grupo pentiloxi) , grupo aciloxi inferior (grupo acetiloxi, grupo propioniloxi ) , grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo benciloxi sustituido o no sustituido (v.gr., grupo benciloxi, grupo fluorobenciloxi, grupo clorobenciloxi , grupo bromobenciloxi, grupo yodobenciloxi , grupo metilbenciloxi , grupo metoxibenciloxi , grupo aminobenciloxi , grupo cianobenciloxi , grupo metiltiobenciloxi , grupo metilsulfonilobenciloxi , grupo naftilmetiloxi , grupo azulenilmetiloxi, grupo bifenilmetiloxi , grupo fenoxibenciloxi ) , grupo sililo sustituido (v.gr., grupo trimetilsililo, grupo trietilsililo, grupo triisopropilsililo, grupo t-butildimetilsililo, grupo t-butildifenilsililo) , grupo alquiltio (v.gr., grupo metiltio, grupo etiltio, grupo propiltio, grupo butiltio, grupo pentiltio) , grupo alquilsulfonilo (v.gr., grupo metilsulfonilo, grupo etilsulfonilo, grupo propilsulfonilo, grupo butilsulfonilo, grupo pentilsulfonilo) grupo amino sustituido o no sustituido (v.gr., grupo amino, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo butilamino, grupo pentilamino, grupo dimetilamino, grupo dietilamino, grupo dipropilamino, grupo dibutilamino, grupo dipentilamino, grupo acetilamino, grupo propionilamino, grupo metoxicarbonilamino, grupo etoxicarbonilamino, grupo propionilcarbonilamino, grupo butoxicarbonilamino, grupo pentiloxicarbonilamino, grupo
metilsulfoniloamino, grupo etilsulfoniloamino) , grupo carbamoilo sustituido o no sustituido (v.gr. , grupo carbamoilo, grupo metilaminocarbonilo, grupo etilaminocarbonilo, grupo propilaminocarbonilo, grupo butilaminocarbonilo, grupo pentilaminocarbonilo, grupo dimetilamino, grupo dietilo, grupo dietilaminocarbonilo, grupo dipropilaminocarbonilo, grupo dibutilaminocarbonilo, grupo dipentilaminocarbonilo) , anillo aromático sustituido o no sustituido (v.gr., grupo fenilo, grupo fluorofenilo, grupo clorofenilo, grupo bromofenilo, grupo yodofenilo, grupo metilfenilo, grupo metoxifenilo, grupo aminofenilo, grupo cianofenilo, grupo metiltiofenilo, grupo metilsulfamoilfenilo, grupo metilsulfonilofenilo, grupo naftilo, grupo azulenilo, grupo bifenilo, grupo fenoxifenilo) o anillo de heterociclico (v.gr., anillo de piridina, anillo furano, grupo tiofeno, grupo imidazol, grupo tiazol, grupo benzofurano, grupo benzotiofeno, grupo bencimidazol, anillo de benzotiazol ) , grupo tetrahidropiranilo sustituido o no sustituido (v.gr., grupo tetrahidropiranilo, grupo fluorotetrahidropiranilo, grupo clorotetrahidropiranilo, grupo metiltetrahidropiranilo, grupo metoxitetrahidropiranilo, grupo
¦hidroxitetrahidropiranilo, grupo acetoxitetrahidropiranilo, grupo benciloxitetrahidropiranilo, grupo trimetilsililoxitetrahidropiranilo, grupo metoxicarboniltetrahidropiranilo, grupo tetrahidropiranilo
sustituido o no sustituido que contiene grupo alquilo [grupo tetrahidropiranilmetilo, grupo 2-tetrahidropiraniletilo, grupo 3-tetrahidropiranilpropilo, grupo 4-tetrahidropiranilbutilo, grupo 5-tetrahidropiranilpentilo, grupo 2-( fluorotetrahidropiranil ) etilo, grupo 2- (clorotetrahidropiranil ) etilo, grupo 2- (metiltetrahidropiranil ) etilo, grupo 2- (metoxitetrahidropiranil ) etilo, grupo 2- (hidroxitetrahidropiranil ) etilo, grupo 2-(acetoxitetrahidropiranil ) etilo, grupo 2- (benciloxitetrahidropiranil) etilo, grupo 2- ( trimetilsililooxitetrahidropiranil ) etilo, grupo 2- (metoxicarboniltetrahidropiranil ) etilo] , grupo amino que contiene grupo alquilo (v.gr., grupo dimetilaminometilo, grupo 2-dimetilaminoetilo, grupo 3-dimetilaminopropilo, grupo 4-dimetilaminobutilo, grupo 5-dimetilaminopentilo, grupo 4-dietilaminobutilo, grupo 4-dipropilaminobutilo, grupo 5-dipentilaminopentilo) . Esta invención es un procedimiento para producir alcoholes ópticamente activos por reducción asimétrica de cetonas aromáticas representadas por la fórmula general (I) mediante el uso de borhidruro de sodio, clorotrimetilsilano y 2- [bis ( 4-metoxifenil ) hidroximetil ] pirrolidina ópticamente activa ( IV) . 2- [bis ( 4-Metoxifenil ) hidroximetbil ] pirrolidina
ópticamente activa (IV), que se usa en esta invención, puede ser sintetizada a partir de D- o L-prolina de conformidad con la literatura (Journal of Chemical Society, Perkin Trans 1, 1985, 2039; Journal of American Society, 1987, 109, 5551; Tetrahedron, 1993, 49, 5127; Synthesis, 2004, 217) . La reacción se lleva a cabo en un recipiente de conformidad con el método descrito en Tetrahedron Letters (2000, 41, 1028 1) . Esta reacción consiste de operaciones de 3 pasos . Paso 1. La reacción de borhidruro de sodio con clorotrimetilsilano . Paso 2. Preparación de agente reductor asimétrico mediante la adición de 2- [bis (4-metoxifenil ) hidroximet il ] pirrolidina ópticamente activa en la mezcla de reacción del paso 1. Paso 3. La cetona aromática es reducida mediante la adición en la mezcla de reacción del paso 2 para dar alcohol ópticamente activo. Paso 1: La cantidad de borhidruro de sodio y clorotrimetilsilano es 1 a 1.5 veces mol por cetona aromática. Preferiblemente la cantidad es 1.2 a 1.4 veces mol. La reacción se lleva a cabo en solvente inerte tal como solvente etéreo (éter, éter isopropilico, éter t-butilmetilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano) y solvente halogenado (diclorometano, 1, 2-dicloroetano) . Preferiblemente, el
solvente de reacción es tetrahidrofurano . La reacción se lleva a cabo bajo temperatura de reflujo y el tiempo de reacción es de aproximadamente 1 hr. Paso 2: La mezcla de borhidruro de sodio y clorotrimetilsilano se hace reaccionar con 2-[bis ( 4-metoxifenil ) hidroximetil ] pirrolidina por adición gota a gota. La reacción se lleva a cabo a 0°C a 40°C y el tiempo de reacción es de 0.5 hr. La cantidad de 2- [bis (4-metoxifenil ) hidroximetil ] pirrolidina activa es 5 % molar a 20 % molar por cetona aromática. Preferiblemente, la cantidad es 10 % molar. Paso 3: La cetona aromática es reducida por un agente reductor asimétrico preparado en el paso 1 y paso 2. La cetona aromática se añade gota a gota a la mezcla de reacción. La reducción se lleva a cabo a 0°C a 40°C. Preferiblemente, la temperatura de reacción es 15°C a 30°C. 3- [5- ( 4-Fluorofenil ) -5-oxopentanoil ] - (4S) -fenil-1, 3-oxazolidin-2-ona VI y éster metílico de ácido 5- (4-fluorofenil ) -5-oxopentanoico (VIII) se puede preparar de conformidad con el procedimiento en la patente de E.U.A. No. 6,207,822. (4S) - (4-Benciloxifenil) -1- (4-fluorofenil) - (3R) - [3- (4-fluorofenil) -3-oxopropil] azetidin-2-ona (X) se puede sintetizar como se describe en Journal of Organic Chemistry, 1999, 64, 3714 o Journal of Medicinal Chemistry, 1998,41,973. 3- [ (5S) - (4-Fluorofenil) -5-hidroxipentanoil] - (4S) -fenil-1, 3-
oxazolidin-2-ona (VII) , que se obtiene por la reducción asimétrica de 3-[5- (4-fluorofenil) -5-oxopentanoil] - (4S) -fenilo 1, 3-oxazolidin-2-ona
(VI), está disponible para producir ezetimibe por la construcción de anillo de ß-lactama. Por otra parte, éster metílico de ácido (5S)-(4-fluorofenil) -5-hidroxipentanoico (IX), que se obtiene mediante la reducción asimétrica de éster metílico de ácido 5- (4-fluorofenil) -5-oxopentanoico (VIII), se utiliza para producir 3- [ (5S) - (4-fluorofenil) -5-hidroxipentanoil] - (4S) -fenil-1, 3-oxazolidin-2-ona (VII). Además, (4S)-(4-benciloxifenil) -1- (4-fluorofenil) - (3R) - [ (3S) - (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] azetidin-2-ona (XI), que se obtiene por la reducción asimétrica de (4S) - (4-benciloxifenil) -1- (4-fluorofenil) - (3R) - [3- (4-fluorofenil) -3-oxopropil] azetidin-2-ona (X), está disponible para producir ezetimibe.
Ejemplo 1 Preparación de 3- [ (5S) - (4-fluorofenil) -5-hidroxipentanoil] - (4S) -fenil-1 , 3-oxazolidin-2-ona Clorotrimetilsilano (25.0 mi, 0.197 moles) se añadió a una suspensión de borhidruro de sodio (7.45 g, 0.197 moles) en tetrahidrofurano (700.0 mi) a 24°C, y la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 1 hr. La mezcla de reacción se enfrió a 24°C, y una solución de (R) -2- [bis (4-metoxifenil ) hidroximetil ] pirrolidina (4.41 g, 0.014 moles) en tetrahidrofurano (280.0 mi) se añadió. Después de agitarse durante 0.5 hr, una solución de 3- [ 5- ( 4-fluorofenil ) -5-
oxopentanoil ] - (4S) -fenil-1, 3-oxazolidin-2-ona (50.00 g, 0.141 moles) en tetrahidrofurano (280.0 mi) se añadió gota a gota durante 80 min. Después de agitarse durante 10 min, la mezcla de reacción se enfrió a 4°C. HC1 6N se añadió a la mezcla de reacción, y se añadió agua y tolueno. Después de agitarse durante 30 min, la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación dieron 3-[(5S)-(4-fluorofenil) -5-hidroxipentanoil] - (4S) -fenil-1, 3-oxazolidin-2-ona 48.71 g como un aceite incoloro. 1H-RM (CDCI3) 6=1.56-1.75 (m, 4H) , 1.97 (d, J=3Hz, 1H) , 2.96-2.99 (m, 2H) , 4.28 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1H) , 4.56-4.66 (m, 1H) , 4.68 (t, J=9Hz, 1H) , 5.40 (dd, J=3Hz, 9 Hz, 1H) , 6.98-7.02 (m, 2H) , 7.25-7.37 (m, 7H) . La de [diestereoselectividad (%)=[( S , S ) %- ( R, R) %] ] del producto deseado se determinó que era 93% por CLAR mediante el uso de una columna quiral. [columna: CHIRALCELL OD-H (DAICEL) , fase móvil: etanol/n-hexano= 115 (v/v) , detección: UV a 258 nm] .
Ejemplo 2 La cantidad de carga (% molar) de (R) -2- [bis ( 4-metoxifenil ) hidroximetil ] pirrolidina y la escala de reacción de 3- [5- (4-fluorofenil) -5-oxopentanoil ] - (4S) -fenil-1, 3-
oxazolidin-2-ona (VI) se cambiaron como se muestra en la tabla 1, y 3- [ (5S) - (4-fluorofenil) -5-hidroxipentanoil ] - (4S) - fenil-1 , 3-oxazolidin-2-ona se sintetizó mediante el uso del procedimiento general del ejemplo I anterior. La de (%) del producto deseado se determinó por CLAR mediante el uso de una columna quiral. Los resultados se resumen en la tabla 1. En la reducción de uso de 3- [ 5- (4-fluorofenil) -5-oxopentanoil ] - (4S) -fenilo-1, 3-oxazolidin-2-ona como catalizador, (R) -2- [bis ( 4-metoxifenil ) hidroximetil] -pirrolidina fue reemplazado por (R) -2- (difenilhidroximetil ) -pirrolidina a fin de comparar la del producto resultante. Como se muestra en la tabla 1, la cantidad de carga (% molar) de (R) -2- (difenilhidroximetil ) pirrolidina y la escala de reacción de 3- [5- (4-fluorofenil) -5-oxopentanoil ] - (4S) -fenil-1, 3-oxazolidin-2-ona (VI) se cambiaron. La de (%) del producto deseado se determinó por CLAR mediante el uso de una columna quiral. Los resultados se resumen en la tabla 1. En la reducción del uso de 3- [ 5- (4-fluorofenil) -5-oxopentanoil] - (4S) -fenil-1, 3-oxazolidin-2-ona como un catalizador, (R) -2- [bis ( 4-metoxifenil ) hidroximetil ] -pirrolidina fue reemplazado por (R) -2- [bis ( 4-trifluorofenil) hidroximetil] pirrolidina a fin de comparar la de del producto resultante. La cantidad de carga (% molar) de (R) -2- (difenilhidroximetil ) pirrolidina y la escala de reacción de 3- [5- (4-fluorofenil) -5-oxopentanoil] - (4S) -fenil-1, 3-
oxazolidin-2-ona (VI) se muestran en la tabla 1. La de (%) del producto deseado se determinó por CLAR mediante el uso de una columna quiral. Los resultados se resumen en la tabla 1.
Tabla 1
Como se muestra en la tabla 1, cuando (R) -2- [bis ( 4-metoxifenil ) hidroximetil ] pirrolidina se usa como un catalizador en producción a gran escala, la de del producto de reacción incrementó. En el caso de (R)~
2 (difenilhidroximetil ) pirrolidina usual, la de del producto de reacción disminuyó en producción a gran escala. Cuando (R)-
2 [bis (4-trifluorofenil) hidroximetil) pirrolidina se usó como un catalizador, la de del producto de reacción disminuyó drásticamente en escala de pequeña producción.
Ejemplo 3 Preparación de éster metílico de ácido (5S) - (4-fluorofenil) -5- hidroxipentanoico Clorotrimetilsilano (2.0 mi, 0.0 1606 moles) se añadió a una suspensión de borhidruro de sodio (0.61 g, 0.01606 moles) en tetrahidrofurano (63.0 mi) a 20°C, y la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 1 hr. La mezcla de reacción se enfrió a 2 °C, y se añadió una solución de (R) -2- [bis ( 4-metoxifenil ) hidroximetil] pirrolidina (0.42 g, 0.00 134 moles) en tetrahidrofurano (10.0 mi) . Después de agitarse durante 0.5 hr, una solución de éster metílico de ácido 5- ( -fluorofenil ) -5-oxopentanoico (VIII) (3.00 g, 0.01338 moles) en tetrahidrofurano (10.0 mi) se añadió gota a gota durante 45 min. Después de agitarse durante 1.5 hr, la mezcla de reacción se enfrió a 2°C. Se añadió HC1 6N gota a gota a la mezcla de reacción, y se añadió agua y acetato de etilo. Después de agitarse durante 30 min, la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación dieron el producto crudo, que se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano) para dar éster metílico de ácido (5S)-( 4-fluorofenil ) -5-hidroxipentanoico, 2.79 g, como un aceite incoloro, 1H-R N (CDCI3) 5=1.59-1.80 (in, 4H) , 2.21 (s, 1H) ,
2.32-2.36 (m, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 4.63-4.68 (m, 1H) , 7.00-7.04 (m, 2H) , 7.26-7.32 (m, 2H) . La ee [enantioselectividad ee (%) = [ (S) %- (R) %] ] del producto deseado se determinó por CLAR mediante el uso de una columna quiral . [ columna : CHIRALPAK AD ( DAICEL) , fase móvil: etanol/n-hexano = 1/20 (v/v) , detección: UV a 258 nm] . El resultado se muestra en la tabla 2.
Ejemplo Comparativo 1 Clorotrimetilsilano (0.86 mi, 0.005352 moles) se añadió a una suspensión de borhidruro de sodio (0.202 g, 0.005352 moles) en tetrahidrofurano (21.0 mi) a 21°C, y la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 1 hr. La mezcla de reacción se enfrió a 24°C, y una solución de (R)-2- (difenilhidroximetil) pirrolidina (0.114 g, 0.0004466 moles) en tetrahidrofurano (5.0 mi) se añadió. Después de agitarse durante 0.5 hr, una solución de éster metílico de ácido 5- (4-fluorofenil) -5-oxopentanoico (VIII) (1.00 g, 0.00446 moles) en tetrahidrofurano (5.0 mi) se añadió gota a gota durante 48 min. Después de agitarse durante 0.5 hr, la mezcla de reacción
se enfrió a 2°C. Se añadió HC1 6N gota a gota a la mezcla de reacción, y se añadió agua y acetato de etilo. Después de agitarse durante 30 min, la capa orgánica, se separó. La capa orgánica se lavó con . agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación dieron el producto crudo, que se purificó por cromatografia en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano) para dar éster metílico de ácido (5S) - (4-fluorofenil) -5-hidroxipentanoico, 0.90 g, como un aceite incoloro. La ee [enantioselectividad ee (%) = [ (S) %- (R) %] ] del producto deseado se determinó por CLAR mediante el uso de una columna quiral. [columna : CHIRALPAK AD (DAICEL) , fase móvil: etanol/n-hexano= 1/20 (v/v) , detección UV a 258 nm] . El resultado se muestra en la tabla 2.
Tabla 2
Como se muestra en la tabla 2, cuando se usó (R)-2-[bis (4-metoxifenil) hidroximetil] pirrolidina como un catalizador en producción a gran escala, la ee fue mayor que la usual (R) -2 (difenilhidroximetil ) pirrolidina .
Ejemplo 4 Preparación de (4S) - (4-benciloxifenil) -1- (4-fluorofenil) - (3R) - [ (3S) - (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] azetidin-2-ona Clorotrimetilsilano (0.33 mi, 0.02613 moles) se añadió a una suspensión de borhidruro de sodio (0.099 g, 0.02613 moles) en tetrahidrofurano (15.1 mi) a 19°C, y la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 1 hr. La mezcla de reacción se enfrió a 22°C, y se añadió una solución de (R) -2- [bis ( 4-metoxifenil ) hidroximetil ] pirrolidina (0.063 g, 0.000201 moles) en tetrahidrofurano (5.2 mi). Después de agitarse durante 0.5 hr, una solución de (4S)-(4-benciloxifenil) -1- ( 4-fluorofenil ) - (3R) - [3- ( 4-fluorofenil ) -3-oxopropillazetidin-2-ona (1.00 g, 0.00201 moles) en tetrahidrofurano (5.2 mi) se añadió gota a gota durante 8 min. Después de durante 1 hr, la mezcla de reacción se enfrió a 2°C. Se añadió HC1 6N gota a gota a la mezcla de reacción, y se añadió agua y tolueno. Después de agitarse durante 30 min, la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y
evaporación dieron el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano) (4S) - (4-benciloxifenil) -1- ( -fluorofenil ) - (3R) - [ (3S) - (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil) azetidin-2-ona 0.89 g como cristales incoloros. 1H-RMN (CDCI3 ) d= 1.88-2.01 (in, 4H) , 2.19 (d, J=4Hz, 1H), 3.07 (dt, J=2Hz, 8Hz, 111), 4.57 (d, J=2Hz, 1H) , 4.71-4.73 (m, 1H) , 5.29 (s, 2H) , 6.90-7.03 (m, 6H) , 7.21-7.43 (m, 116H) . La ee [ enantioselect ividad ee (%)=[( S )%- (R) % ] ] del producto deseado se determinó por CLAR mediante el uso de una columna quiral. [columna: CHIRALPAK AD (DAICEL), fase móvil: etanol/n-hexano = 1/9 (v/v) , detección : UV a 258 nm] . El resultado se muestra en la tabla 3.
Ejemplo Comparativo 2 Clorotrimetilsilano (0.33 mi, 0.02613 moles) se añadió a una suspensión de borhidruro de sodio (0.099 g, 0.02613 moles) en tetrahidrofurano (15.1 mi) a 19°C, y la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 1 hr. La mezcla de reacción se enfrió a 22°C, y una solución de 2 (difenilhidroximetil ) pirrolidina (0.051 g, 0.000201 moles) en tetrahidrofurano (5.2 mi) se añadió. Después de agitarse durante 0.5 hr, una solución de (4S) - (4-benciloxifenil) -1- (4-fluorofenil) - (3R) - (3- ( 4-fluorofenil ) -3-oxopropil] azetidin-2-
ona (1.00 g, 0.00201 moles) en tetrahidrofuirano (5.2 ml) se añadió gota a gota durante 7 min. Después de agitarse durante 70 min, la mezcla de reacción se enfrió a 2°C. Se añadió HC1 6N gota a gota a la mezcla de reacción, y se añadió agua y tolueno. Después de agitarse durante 30 min, la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación dieron el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano ) (4S)- 4-benciloxifenil) -1- ( -fluorofenil ) - (3R) - [ (3S) - (4-fluorofenil ) -3-hidroxipropilo] azetidin-2-ona 0.92 g como cristales incoloros. 1H-RM (CDCI3) d= 1.88-2.01 (in, 4H) , 2.19 (d, J=4Hz, 1H), 3.07 (dt, J=2Hz, 8Hz, 1H) , 4.57 (d, J=2Hz, 1H) , 4.71-4.73 (m, 1H) , 5.29 (s, 2H) , 6.90-7.03 (m, 6H) , 7.21-7.43 (m, 11H) . La ee del producto deseado se determinó por CLAR mediante el uso de una columna quiral. [columna CHIRALPAK AD (DAICEL) fase móvil: etanol/n-hexano = 1/9 (v/v), detección: UV a 258 nm] . El resultado se muestra en la tabla 3.
Tabla 3
Como se muestra en la tabla 3, cuando (R) -2- [bis (4- metoxifenil) hidroximetiljpirrolidina se usó como un catalizador en producción a la misma escala, la ee fue más de aproximadamente 2 veces que la (R) -2- (difenil- hidroximetil ) pirrolidina usual.
Campo de Aplicación Industrial Las cetonas aromáticas se reducen a alcoholes ópticamente activos en enantioselectividad alta mediante el uso del procedimiento de reducción en esta invención en producción a gran escala. Esta invención es útil para producir alcoholes ópticamente activos tales como ezetimibe: ([I-(4- fluorofenil) - (3R) - [3- ( 4-fluorofenil ) - ( 3S ) -hidroxipropil] - (4S) -
( 4-hidroxifenil ) azetidin-2-ona] ) , que es útil como agente hipocolesterolémico en la prevención y tratamiento de aterosclerosis . La ventaja de este procedimiento es que (R)-2-[bis ( 4-metoxifenil ) -hidroximetil ] pirrolidina se recupera en alto rendimiento en punto final de reacción por operación simple tal como extracción, y reciclable después de purificación tal como recristalización. Además, esta reacción procede a temperatura ambiente, y no se requiere temperatura de reacción baja. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (5)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. El procedimiento, caracterizado porque las cetonas aromáticas representadas por la fórmula (I) [en donde, R se selecciona de átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alquilo inferior (1 a .5 átomos de carbono), grupo halogenoalquilo inferior (1 a 5 átomos de carbono), grupo alcoxicarbonilo inferior (1 a 5 átomos de carbono), grupo alcoxi inferior (1 a 5 átomos de carbono), grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo aciloxi inferior (1 a 5 átomos de carbono), grupo alquiltio inferior (1 a 5 átomos de carbono), grupo alquilsulfonilo inferior (1 a 5 átomos de carbono) , grupo amino sustituido y no sustituido, grupo carbamoilo sustituido y no sustituido, anillo aromático o anillo heterociclico sustituido y no sustituido. R2 es (CH2)n-R3 (en donde n es un número entero de 1 a 5. R3 se selecciona de átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alcoxicarbonilo inferior (1 a 5 átomos de carbono), grupo alcoxi inferior (1 a 5 átomos de carbono), grupo alquiltio inferior (1 a 5 átomos de carbono), grupo alquilsulfonilo inferior (1 a 5 átomos de carbono) , grupo amino sustituido y no sustituido, grupo carbamoilo sustituido y no sustituido, anillo aromático o anillo heterocíclico sustituido y rio sustituido y fórmula (II) {en donde, R4 se selecciona de grupo alquilo inferior (1 a 5 átomos de carbono) anillo aromático sustituido y no sustituido, y grupo bencilo sustituido y no sustituido}, y fórmula (III) {en donde, R5 y R6 son los mismos o diferentes y se seleccionan de átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alquilo inferior (1 a 5 átomos de carbono) , grupo halogenoalquilo inferior (1 a 5 átomos de carbono) , grupo alcoxicarbonilo inferior (1 a 5 átomos de carbono) , grupo alcoxi inferior (1 a 5 átomos de carbono) , grupo aciloxi inferior (1 a 5 átomos de carbono) , grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo benciloxi sustituido y no sustituido, grupo sililoxi sustituido, grupo alquiltio inferior (1 a 5 átomos de carbono), grupo alquilsulfonilo inferior (1 a 5 átomos de carbono) , grupo amino sustituido y no sustituido, grupo carbamoilo sustituido y no sustituido, anillo aromático o anillo heterociclico sustituido y no sustituido, grupo tetrahidropiranilo sustituido y no sustituido, grupo tetrahidropiranilo sustituido y no sustituido que contiene grupo alquilo inferior (1 a 5 átomos de carbono) , grupo amino inferior que contiene grupo alquilo inferior (1 a 5 átomos de carbono})] son reducidas por borhidruro de sodio, clorotrimetilsilano y 2- [bis (4-metoxifenil) hidroximetil] -pirrolidina ópticamente activa representada por la fórmula (IV) para dar alcohol ópticamente activo representado por la fórmula (V) (en donde, R1 y R2 son como se definió antes) . 2. El procedimiento, caracterizado porque 3- [5- (4-fluorofenil) -5-oxopentanoil ] - (4S) -fenil] , 3-oxazolidin-2-ona es representada por la fórmula (VI) es reducida por borhidruro de sodio, clorotrimetilsilano y (R) -
- 2- [bis (4-metoxifenil) -hidroximetil ] -pirrolidina ópticamente activa representada por la fórmula (IV) para dar
- 3- [ ( 5S ) - (
- 4 -fluorofenil ) -
- 5-hidroxipentanoil ] - ( 4S ) - fenil-1 , 3-oxazolidin-2-ona representada por la fórmula (VII) estereoselectivamente (VII) 3. El procedimiento, caracterizado porque el éster metílico de ácido 5- ( 4-fluorofenil ) -5-oxopentanoico es representado por la fórmula (VIII) es reducido por borhidruro de sodio, clorotrimetilsilano y (R) -2- [bis (4-metoxifenil) hidroximetil] -pirrolidina ópticamente activa representada por la fórmula (IV) para dar éster metílico de ácido ( 5S ) - ( 4 -fluorofenil ) -5- oxopentanoico representado por la fórmula 4. El procedimiento, caracterizado porque (4S)-(4-benciloxifenil ) -1- (4-fluorofenil) - (3R) - [3- (4-fluorofenil) -3oxopropil] azetidin-2-ona es representada por la fórmula (X) es reducida por borhidruro de sodio, clorotrimetilsilano y (R) -2- [bis ( 4-metoxifenil ) hidroximetil ] -pirrolidina ópticamente activa representada por la fórmula (IV) para dar (4S) - ( 4-benciloxifenil) -1- (4-fluorofenil) - (3R) -[ (3S) (4-fluorofenil ) 3- (S) -3-hidroxipropil] azetidin-2-ona representada por la fórmula (IX) (XI)
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