CN101384532B - 制造光学活性醇的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明为立体选择性地制造光学活性醇的方法，其特征在于，使用光学活性2-[双(4-甲氧基苯基)羟甲基]吡咯烷、硼氢化钠和氯三甲基硅烷将芳香族酮还原。利用该方法，则即便是大规模下也可以制造显示高对映选择性的光学活性醇。

Description

制造光学活性醇的方法
技术领域
本发明涉及由芳香族酮利用手性还原反应制造光学活性醇的方法。 
背景技术
下式所示依泽替米贝：[1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟丙基]-(4S)-(4-羟苯基)氮杂环丁烷-2-酮： 
Figure G2007800054584D00011
等羟基烷基取代氮杂环丁酮衍生物在动脉粥样化性动脉硬化症的预防和治疗中作为有用的血清胆固醇降低剂有效。与其相关的二苯基氮杂环丁酮衍生物的制造方法也有各种报告(专利文献1-8、非专利文献1-2)。 
这些制作方法大致分为使用3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-(4S)-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮(VII：数字为后述的式序号、以下相同)、构建β-内酰胺环的方法(方法1)；将在(4S)-(4-苄氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮(X)等β-内酰胺环3位侧链内具有羧基的衍生物手性还原的方法(方法2)。 
上述方法1中，使用用适当保护基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等)保护3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-(4S)-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮(VII)的羟基的合成中间体(专利文献3、专利文献6-8)。而且，3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-(4S)-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮(VII)由3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-(4S)-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮(VI)的立体选择性微生物还原反应合成(专利文献9)。 
另外，还报告有利用3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-(4S)-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮(VI)的手性还原反应，合成3-[(5S)-(4-氟苯基) -5-羟基戊酰基]-(4S)-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮(VII)(专利文献3、专利文献10、非专利文献8)。这些方法为利用以下式所示(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯(1，2-c)(1，2，3)-氧杂硼啶(以下称作(R)-MeCBS)： 
Figure G2007800054584D00021
为催化剂使用的硼烷·二甲基硫醚络合物或硼烷·四氢呋喃络合物的还原，显示高对映选择性。但是，具有对映选择性依赖于硼烷络合物的添加方法和添加速度、反应体系中的水分、反应温度，产生下式(XIV)： 
Figure G2007800054584D00022
所示化合物等的问题(非专利文献3)。另外，硼烷·二甲基硫醚络合物或硼烷·四氢呋喃络合物昂贵，毒性高，硼烷为气体，因此处理不容易。而且，虽然上述(R)-MeCBS在市场上有售，但很昂贵。另外，反应结束时并非作为(R)-MeCBS、而是以下式所示的(R)-2-(二苯基羟基甲基)吡咯烷(XV)： 
Figure G2007800054584D00023
回收，因此需要再生的操作(工序)，此时必须使用昂贵的三甲基硼氧酯等硼载体。 
另外，还报告了使用下式所示(-)-B-氯二异松茨烷硼烷(XVI)： 
Figure G2007800054584D00031
作为还原剂的3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-(4S)-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮(VII)和(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯(IX)的合成法(专利文献6)。(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯(IX)转变为3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-(4S)-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮(VII)。该反应虽然也显示高选择性，但必须化学理计量量的还原剂。 
在上述方法2中，通过利用使用(4S)-(4-苄氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮(X)的(R)-MeCBS作为催化剂的硼烷络合物的手性还原反应，以高立体选择性制造(4S)-(4-苄氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-(3R)-[(3S)-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮(XI)，该化合物通过除去苄基，被衍生成依泽替米贝(XII)(非专利文献1)。但是，该工艺由于使用(R)-MeCBS和硼烷络合物，具有上述问题。 
另外，报告出利用含有硼氢化钠、氯三甲基硅烷和催化量的光学活性2-(二苯基羟甲基)吡咯烷(XV)的系统的芳香族酮的手性还原反应(非专利文献4)。该反应的特征在于，不需要低温、使用廉价且毒性低的试剂，进而反应结束时以高收率回收2-(二苯基羟甲基)吡咯烷(XV)，可以在重结晶等的纯化操作后再利用。通过该方法，例如在还原3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-(4S)-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮(VI)、制造3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-(4S)-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮(VIII)时，能够以高收率、高对映选择性制造目标物质[1g规模((R)-2-(二苯基羟甲基)吡咯烷10mol％)：de 87％]。但是，当扩大反应时，观察到对映选择性降低的倾向[10g规模((R)-2-(二苯基羟甲基)吡咯烷10mol％)：de74％]。因此，期待开发出即便在大规模下也显示高对映选择性的优异催化剂。 
予以说明，本说明书中引用的文献如下所述。 
专利文献1：美国专利第5631365号说明书 
专利文献2：美国专利第5886171号说明书 
专利文献3：美国专利第6207822号说明书 
专利文献4：美国专利第6133001号说明书 
专利文献5：美国专利第5856473号说明书 
专利文献6：国际公开第2005/066120号小册子 
专利文献7：日本特表2002-531546号公报 
专利文献8：日本特开2005-53931号公报 
专利文献9：美国专利第5618707号说明书 
专利文献10：美国专利第6627757号说明书 
非专利文献1：Journal of Organic Chemistry，1999，64，3714 
非专利文献2：Journal of Medicinal Chemistry，1998，41，973 
非专利文献3：Tetrahedron Letters，2003，44，801 
非专利文献4：Tetrahedron Letters，2000，41，10281 
发明内容
本发明的目的在于提供由芳香族酮利用手性还原反应制造光学活性醇的方法，该制造方法即便在大规模下也显示高对映选择性。 
本发明人对于使芳香族酮手性还原反应制造光学活性醇的方法进行深入研究，结果发现通过在以往的使用硼氢化钠、氯三甲基硅烷和光学活性2-(二苯基羟甲基)吡咯烷的手性还原反应中使用光学活性2-[双(4-甲氧基苯基)羟甲基]吡咯烷(IV)代替光学活性2-(二苯基羟甲基)吡咯烷，即便在大规模中也显示高对映选择性，进而完成本发明。 
即，本发明为立体选择性地制造下式(V)： 
Figure DEST_PATH_GSB00000633934800011
(式中，R1、R2与下述同义。) 
所示光学活性醇的方法，其特征在于，使用硼氢化钠、氯三甲基硅烷和下式(IV)所示光学活性2-[双(4-甲氧基苯基)羟甲基]吡咯烷将式(I)所示的芳香族酮还原。 
Figure G2007800054584D00051
[式中，R1为氢原子、卤原子、低级烷基(碳原子数1-5)、低级卤代烷基(碳原子数1-5)、低级烷氧基羰基(碳原子数1-5)、低级烷氧基(碳原子数1-5)、羟基、硝基、氰基、低级酰氧基(碳原子数1-5)、低级烷硫基(碳原子数1-5)、低级烷基磺酰基(碳原子数1-5)、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的氨基甲酰基、可以具有取代基的芳香环或杂环。 
R2为-(CH2)n-R3。 
[式中，n为1～5的整数。 
R3为氢原子、卤原子、低级烷氧基羰基(碳原子数1-5)、低级烷氧基(碳原子数1-5)、低级烷硫基(碳原子数1-5)、低级烷基磺酰基(碳原子数1-5)、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的氨基甲酰基、可以具有取代基的芳香环或杂环或者下式(II)所示的基团或者下式(III)所示的基团。 
Figure G2007800054584D00052
式中，R4为低级烷基(碳原子数1-5)、可以具有取代基的芳香环、可 以具有取代基的苄基。 
R5和R6可以相同或不同，为氢原子、卤原子、低级烷基(碳原子数1-5)、低级卤代烷基(碳原子数1-5)、低级烷氧基羰基(碳原子数1-5)、低级烷氧基(碳原子数1-5)、低级酰氧基(碳原子数1-5)、羟基、硝基、氰基、可以具有取代基的苄氧基、取代甲硅烷氧基、低级烷硫基(碳原子数1-5)、低级烷基磺酰基(碳原子数1-5)、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的氨基甲酰基、可以具有取代基的芳香环或杂环、可以具有取代基的四氢吡喃基、含有可以具有取代基的四氢吡喃基的低级烷基(碳原子数1-5)、含有可以季化的氨基的低级烷基(碳原子数1-5)。]] 
另外，本发明为使用硼氢化钠、氯三甲基硅烷和下式(IV)所示(R)-2-[双(4-甲氧基苯基)羟甲基]吡咯烷将下式(VI)所示的3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-(4S)-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮还原，制造下式(VII)所示的3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-(4S)-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮的方法。 
Figure G2007800054584D00061
另外，本发明为使用硼氢化钠、氯三甲基硅烷和下式(IV)所示(R)-2-[双(4-甲氧基苯基)羟甲基]吡咯烷将下式(VIII)所示的[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸甲酯还原，制造下式(IX)所示的(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的方法。 
Figure G2007800054584D00071
另外，本发明为使用硼氢化钠、氯三甲基硅烷和下式(IV)所示(R)-2-[双(4-甲氧基苯基)羟甲基]吡咯烷将下式(X)所示的(4S)-(4-苄氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮还原，制造下式(XI)所示的(4S)-(4-苄氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-(3R)-[(3S)-(4-氟苯基)-3(S)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮的方法。 
Figure G2007800054584D00072
具体实施方式
下面对于本发明进行详细说明。通式(I)所示化合物的R1具体地为氢原子、卤原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等)、卤代烷基(例如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等)、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基等)、羟基、硝基、氰基、酰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基等)、烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基等)、烷基磺酰基(甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、戊磺酰基等)、可以具有取代基的氨基(例如氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、戊基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、戊氧基羰基氨基、甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基等)、可以具有取代基的氨基甲酰基(例如氨基甲酰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、丁基氨基羰基、戊基氨基羰基、二甲基氨基、二乙基氨基羰基、二丙基氨基羰基、二丁基氨基羰基、二戊基氨基羰基等)、可以具有取代基的芳香环(例如苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、碘苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氨基苯基、氰基苯基、甲基硫代苯基、甲磺酰基苯基、萘基、薁基、联苯基、苯氧基苯基等)或杂环(例如吡啶环、呋喃环、噻吩环、咪唑环、噻唑环、苯并呋喃环、苯并噻吩环、苯并咪唑环、苯并噻唑环等)。 
另外，通式(I)所示化合物的R2具体地为烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等)、含有卤原子的烷基(例如氯甲基、2-氯乙基、3-氯丙基、4-氯丁基、5-氯戊基、溴甲基、2-溴乙基、3-溴丙基、4-溴丁基、5-溴戊基、碘甲基、2-碘乙基、3-碘丙基、4-碘丁基、5-碘戊基等)、含有甲氧基羰基的烷基(例如甲氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、4-甲氧基羰基丁基、5-甲氧基羰基戊基、3-乙氧基羰基丙基、3-丙氧基羰基丙基、3-丁氧基羰基丙基、3-戊氧基羰基丙基)、含有烷氧基的烷基(例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、4-乙氧基丁基、4-丙氧基丁基、4-丁氧基丁基、4-戊氧基丁基等)、羟基、含有烷硫基的烷基(例如甲硫基甲基、2-甲硫基乙基、3-甲硫基丙基、4-甲硫基丁基、5-甲硫基戊基、4-乙硫基 丁基、4-丙硫基丁基、4-丙硫基丁基、4-戊硫基丁基等)、含有烷基磺酰基的烷基(例如甲磺酰基甲基、2-甲磺酰基乙基、3-甲磺酰基丙基、4-甲磺酰基丁基、5-甲磺酰基戊基、4-乙磺酰基丁基、4-丙磺酰基丁基、4-丁磺酰基丁基、4-戊磺酰基丁基等)、含有可以具有取代基的氨基的烷基(例如二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、5-二甲基氨基戊基、4-二乙基氨基丁基、4-二丙基氨基丁基、5-二戊基氨基丁基、乙酰基氨基甲基、2-乙酰基氨基乙基、3-乙酰基氨基丙基、4-乙酰基氨基丁基、5-乙酰基氨基戊基、4-丙酰基氨基丁基、甲氧基羰基氨基甲基、2-甲氧基羰基氨基乙基、3-甲氧基羰基氨基丙基、4-甲氧基羰基氨基丁基、5-甲氧基羰基氨基戊基、4-乙氧基羰基氨基丁基、4-丙氧基羰基氨基丁基、4-丁氧基羰基氨基丁基、4-戊氧基羰基氨基丁基、甲磺酰基氨基甲基、2-甲磺酰基氨基乙基、3-甲磺酰基氨基丙基、4-甲磺酰基氨基丁基、5-甲磺酰基氨基戊基、4-乙磺酰基氨基丁基、4-丙磺酰基氨基丁基、4-丁磺酰基氨基丁基、4-戊磺酰基氨基丁基等)、含有可以具有取代基的氨基甲酰基的烷基(例如氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基、4-氨基甲酰基丁基、5-氨基甲酰基戊基、3-甲基氨基羰基丙基、3-二甲基氨基氨基甲酰基丙基、3-乙基氨基羰基丙基、3-二乙基氨基羰基丙基、3-丙基氨基羰基丙基、3-二丙基氨基羰基丙基、3-丁基氨基羰基丙基、3-二丁基氨基羰基丙基、3-戊基氨基羰基丙基、3-二戊基氨基羰基丙基等)、含有可以具有取代基的芳香环的烷基[例如苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、4-(氟苯基)丁基、4-(氯苯基)丁基、4-(溴苯基)丁基、4-(碘苯基)丁基、4-(甲基苯基)丁基、4-(甲氧基苯基)丁基、4-(氨基苯基)丁基、4-(氰基苯基)丁基、4-(甲基硫代苯基)丁基、4-(甲磺酰基苯基)丁基、4-(萘基)丁基、4-(薁基)丁基等]、含有可以具有取代基的杂环的烷基(4-(吡啶基)丁基、4-(呋喃基)丁基、4-(噻吩基)丁基、4-(咪唑基)丁基、4-(噻唑基)丁基、4-(苯并呋喃基)丁基、4-(苯并噻吩基)丁基、4-(苯并咪唑基)丁基、4-(苯并噻唑基)丁基等)、或式(XVII)所示的基团、或者式(XVIII)所示的基团。 
通式(II)中的R4为低级烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等)、可以具有取代基的芳香环(例如苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、碘苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氨基苯基、氰基苯基、甲基硫代苯基、甲磺酰基苯基、萘基、薁基、联苯基、苯氧基苯基等)、可以具有取代基的苄基(例如苄基、氟苄基、氯苄基、溴苄基、碘苄基、甲基苄基、甲氧基苄基、氨基苄基、氰基苄基、甲基硫代苄基、甲磺酰基苄基、萘基甲基、薁基甲基、联苯基甲基、苯氧基苄基等)。 
通式(III)的R5和R6可以相同或不同，为氢原子、卤原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等)、卤代烷基(例如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等、氯甲基、氟甲基、碘甲基、2-溴乙基、3-溴丙基、4-溴丁基、5-溴戊基等)、低级烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等)、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基等)、低级酰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基等)、羟基、硝基、氰基、可以具有取代基的苄氧基(例如苄氧基、氟苄氧基、氯苄氧基、溴苄氧基、碘苄氧基、甲基苄氧基、甲氧基苄氧基、氨基苄氧基、氰基苄氧基、甲基硫代苄氧基、甲磺酰基苄氧基、萘基甲基氧基、薁基甲基氧基、联苯基甲基氧基、苯氧基苄氧基等)、取代甲硅烷基氧基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等)、烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基等)、烷基磺酰基(甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、戊磺酰基等)、可以具有取代基的氨基(例如氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、戊基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、戊氧基羰基氨基、甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基等)、可以具有取代基的氨基甲酰基(例如氨基甲酰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、丁基氨基羰基、戊基氨基羰基、二甲基氨基、二乙基氨基羰基、二丙基氨基羰基、二丁基氨基羰基、二戊基氨基羰基等)、可以具有取代基的芳香环(例如苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、碘苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氨基苯基、氰基苯基、甲基硫代苯基、甲磺酰基苯基、萘基、薁基、联苯基、苯氧基苯基等)或杂环(例如吡啶环、呋喃环、噻吩环、咪唑环、噻唑环、苯并呋喃环、苯并噻吩环、苯并咪唑环、苯并噻唑环等)、可以具有取代基的四氢吡喃基(例如四氢吡喃基、氟代四氢吡喃基、氯代四氢吡喃基、甲基四氢吡喃基、甲氧基四氢吡喃基、羟基四氢吡喃基、乙酰氧基四氢吡喃基、苄氧基四氢吡喃基、三甲基甲硅烷基氧基四氢吡喃基、甲氧基羰基四氢吡喃基等)、含有可以具有取代基的四氢吡喃基的烷基[例如四氢吡喃基甲基、2-四氢吡喃基乙基、3-四氢吡喃基丙基、4-四氢吡喃基丁基、5-四氢吡喃基戊基、2-(氟代四氢吡喃基)乙基、2-(氯代四氢吡喃基)乙基、2-(甲基四氢吡喃基)乙基、2-(甲氧基四氢吡喃基)乙基、2-(羟基四氢吡喃基)乙基、2-(乙酰氧基四氢吡喃基)乙基、2-(苄氧基四氢吡喃基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基氧基四氢吡喃基)乙基、2-(甲氧基羰基四氢吡喃基)乙基等]、含有可以被季化的氨基的烷基(例如二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、5-二甲基氨基戊基、4-二乙基氨基丁基、4-二丙基氨基丁基、5-二戊基氨基丁基)。
本发明为使用硼氢化钠、氯三甲基硅烷和光学活性2-[双(4-甲氧基苯基)羟甲基]吡咯烷(IV)将上述通式(I)所示芳香族酮手性还原反应，制造光学活性醇的方法。本发明方法中使用的光学活性2-[双(4-甲氧基苯基)羟甲基]吡咯烷(IV)是已知的物质(例如参照美国专利第5264574号说明书)，其制造方法也根据已知方法可以由D-或L-脯氨酸制造(例如参照Journal of Chemical Society，Perkin Trans 1，1985，2039；Journal of American Society，1987，109，5551；Tetrahedron，1993，49，5127；Synthesis，2004，217)。 
本发明的手性还原反应根据上述非专利文献4所记载的方法进行。即，该方法在一个反应容器内进行，由以下3个阶段构成。 
第1阶段：使硼氢化钠与氯三甲基硅烷反应。 
第2阶段：在该反应液中添加光学活性2-[双(4-甲氧基苯基)羟甲基]吡咯烷，调制手性还原剂。 
第3阶段：在该手性还原剂中添加芳香族酮将其还原，获得光学活性醇。 
在上述第1阶段中，硼氢化钠和氯三甲基硅烷的使用量相对于芳香族酮分别为1倍摩尔～1.5倍摩尔、优选1.2倍摩尔～1.4倍摩尔。反应溶剂可以使用二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷等醚系溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等卤系溶剂，优选的反应溶剂为四氢呋喃。反应在溶剂回流温度下进行，反应时间约为1小时。 
第2阶段中，例如通过滴加将光学活性2-[双(4-甲氧基苯基)羟甲基]吡咯烷添加至硼氢化钠与氯三甲基硅烷的反应物中，使其反应。该反应在0℃～40℃的范围内进行，优选的反应温度为15℃～30℃，反应时间约为30分钟。光学活性2-[双(4-甲氧基苯基)羟甲基]吡咯烷的使用量相对于芳香族酮为5摩尔％～20摩尔％、优选为10摩尔％。 
第3阶段中，例如通过滴加将芳香族酮类添加至在第1、2阶段中制备的手性还原剂中，进行还原反应。还原反应在0℃～40℃的范围内进行，优选反应温度为15℃～30℃。 
另外，本发明起始原料的3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-(4S)-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮(VI)和5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸甲酯(VIII)可以分别通过专利文献3所记载的方法制造。另外，(4S)-(4-苄氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮(X)可以通过非专利文献1或非专利文献2所记载的方法制造。 
而且，将3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-(4S)-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮(VI)手性还原而获得的3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-(4S)-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮(VII)通过β-内酰胺环的构建，用于依泽替米贝的制造中。另外，将5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸甲酯(VIII)手 性还原而获得的(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯(IX)用于3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-(4S)-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮(VII)的制造。而且，将(4S)-(4-苄氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮(X)手性还原而获得的(4S)-(4-苄氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-(3R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮(XI)用于依泽替米贝的制造中。 
实施例1 
3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-(4S)-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮的制造例 
在24℃下向硼氢化钠(7.45g、0.197摩尔)的四氢呋喃(700.0mL)混悬液中加入氯三甲基硅烷(25.0mL、0.197摩尔)，加热回流1小时。将反应液冷却至24℃后，滴加(R)-2-[双(4-甲氧基苯基)羟甲基]吡咯烷(4.41g、0.014摩尔)的四氢呋喃(280.0mL)溶液。搅拌30分钟后，用1小时20分钟的时间滴加3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-(4S)-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮(化合物VI)(50.00g、0.141摩尔)的四氢呋喃(280.0mL)溶液。搅拌10分钟后，冷却至4℃。滴加6当量盐酸后，加入水和甲苯。搅拌30分钟后，将有机层分液。用水、饱和碳酸氢钠化钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层后，使用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压蒸馏除去滤液，作为无色油状物获得3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-(4S)-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮48.71g。 
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.56-1.75(m，4H)，1.97(d，J＝3Hz，1H)，2.96-2.99(m，2H)，4.28(dd，J＝3Hz，9Hz，1H)，4.56-4.66(m，1H)，4.68(t，J＝9Hz，1H)，5.40(dd，J＝3Hz，9Hz，1H)，6.98-7.02(m，2H)，7.25-7.37(m，7H). 
测定(利用HPLC测定。柱：CHIRALCELL OD-H(DAICEL)、流动相：乙醇/正己烷＝1/5(v/v)、测定波长：258nm)所得目标化合物的非对映选择性(非对映过剩率)de(％)＝[(S，S)％-(S，R)％]时，为93％。 
实施例2 
如表1所示改变(R)-2-[双(4-甲氧基苯基)羟甲基]吡咯烷的使用 摩尔数(摩尔％)和3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-(4S)-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮(化合物VI)的使用量(g)，与实施例1同样制造3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-(4S)-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮。然后利用上述测定法测定所得目标化合物的各自的de(％)。其结果示于表1。 
另外，为了比较，使用(R)-2-(二苯基羟基甲基)吡咯烷代替(R)-2-[双(4-甲氧基苯基)羟甲基]吡咯烷，与实施例1同样制造3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-(4S)-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮。此时，如表1所示改变(R)-2-(二苯基羟甲基)吡咯烷的使用摩尔数(摩尔％)和3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-(4S)-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮(化合物VI)的使用量(g)。然后，利用上述测定法测定所得目标化合物的各自的de(％)。其结果示于表1。 
另外，为了比较，使用(R)-2-[双(4-三氟甲基苯基)羟甲基)吡咯烷代替(R)-2-[双(4-甲氧基苯基)羟甲基]吡咯烷，与实施例1同样制造3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-(4S)-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮。此时，如表1所示改变(R)-2-[双(4-三氟甲基苯基)羟基甲基)吡咯烷的使用摩尔数(摩尔％)和3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-(4S)-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮(化合物VI)的使用量(g)。然后，利用上述测定法测定所得目标化合物的各自的de(％)。其结果示于表1。 
表1 
Figure G2007800054584D00151
由表1可知，使用本发明的(R)-2-[双(4-甲氧基苯基)羟甲基)吡咯烷作为催化剂时，即便扩大反应规模，也未见de(％)的降低，反而有所提高。另一方面，使用以往的(R)-2-(二苯基羟甲基)吡咯烷时，当扩大反应规模时，de(％)降低。另外，在使用(R)-2-[双(4-三氟甲基苯基)羟甲基)吡咯烷时，即便反应规模小，de(％)也会显著地降低。 
实施例3 
(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的制造例 
在20℃下向硼氢化钠(0.61g、0.01606摩尔)的四氢呋喃(63.0mL)混悬液中加入氯三甲基硅烷(2.0mL、0.01606摩尔)，加热回流1小时。将反应液冷却至24℃后，滴加(R)-2-[双(4-甲氧基苯基)羟甲基]吡咯烷(0.42g、0.00134摩尔)的四氢呋喃(10.0mL)溶液。搅拌30分钟后，用45分钟的时间滴加5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物VIII) (3.00g、0.01338摩尔)的四氢呋喃(10.0mL)溶液。搅拌1小时30分钟后，冷却至2℃。滴加6当量盐酸后，加入水和乙酸乙酯。搅拌30分钟后，将有机层分液。用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层后，使用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压蒸馏除去滤液，使用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷)纯化所得残留物，作为无色油状物获得(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯2.79g。 
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.59-1.80(m，4H)，2.21(s，1H)，2.32-2.36(m，2H)，3.65(s，3H)，4.63-4.68(m，1H)，7.00-7.04(m，2H)，7.26-7.32(m，2H)。 
测定(利用HPLC测定。柱：CHIRALPAK AD(DAICEL)、流动相：乙醇/正己烷＝1/20(v/v)、测定波长：258nm)所得目标化合物的对映选择性(对映过剩率)ee(％)＝[(S)％-(S)％]。结果示于表2。 
比较例1 
在21℃下向硼氢化钠(0.202g、0.005352摩尔)的四氢呋喃(21.0mL)混悬液中加入氯三甲基硅烷(0.68mL、0.005352摩尔)，加热回流1小时。将反应液冷却至24℃后，滴加(R)-2-(二苯基羟甲基]吡咯烷(0.114g、0.0004466摩尔)的四氢呋喃(5.0mL)溶液。搅拌30分钟后，用48分钟的时间滴加5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物VIII)(1.00g、0.00446摩尔)的四氢呋喃(5.0mL)溶液。搅拌30分钟后，冷却至2℃。滴加6当量盐酸后，加入水和乙酸乙酯。搅拌30分钟后，将有机层分液。用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层后，使用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压蒸馏除去滤液，使用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷)纯化所得残留物，作为无色油状物获得(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯0.90g。利用实施例3记载的测定法测定所得目标化合物的ee％。结果示于表2。 
表2 
Figure G2007800054584D00171
由表2可知，使用本发明的(R)-2-[双(4-甲氧基苯基)羟甲基)吡咯烷作为催化剂时，与使用以往的(R)-2-(二苯基羟甲基)吡咯烷时相比，即便扩大反应规模，ee(％)也大。 
实施例4 
(4S)-(4-苄氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-(3R)-[(3S)-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮的制造例 
在19℃下向硼氢化钠(0.099g、0.002613摩尔)的四氢呋喃(15.1mL)混悬液中加入氯三甲基硅烷(0.33mL、0.002613摩尔)，加热回流1小时。将反应液冷却至22℃后，滴加(R)-2-[双(4-甲氧基苯基)羟甲基]吡咯烷(0.063g、0.000201摩尔)的四氢呋喃(5.2mL)溶液。搅拌30分钟后，用8分钟的时间滴加(4S)-(4-苄氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮(化合物X)(1.00g、0.00201摩尔)的四氢呋喃(5.2mL)溶液。搅拌1小时后，冷却至2℃。滴加6当量盐酸后，加入水和乙酸乙酯。搅拌30分钟后，将有机层分液。用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层后，使用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压蒸馏除去滤液，使用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷)纯化所得残留物，作为白色结晶获得(4S)-(4-苄氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-(3R)-[(3S)-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷 -2-酮0.89g。 
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.88-2.01(m，4H)，2.19(d，J＝4Hz，1H)，3.07(dt，J＝2Hz，8Hz，1H)，4.57(d，J＝2Hz，1H)，4.71-4.73(m，1H)，5.29(s，2H)，6.90-7.03(m，6H)，7.21-7.43(m，11H). 
测定(利用HPLC测定。柱：CHIRALPAK AD(DAICEL)、流动相：乙醇/正己烷＝1/9(v/v)、测定波长：258nm)所得目标化合物的对映选择性(对映过剩率)ee(％)＝[(S)％-(R)％]。结果示于表3。 
比较例2 
在19℃下向硼氢化钠(0.099g、0.002613摩尔)的四氢呋喃(15.1mL)混悬液中加入氯三甲基硅烷(0.33mL、0.002613摩尔)，加热回流1小时。将反应液冷却至22℃后，滴加(R)-2-(二苯基羟基甲基)吡咯烷(0.051g、0.000201摩尔)的四氢呋喃(5.2mL)溶液。搅拌30分钟后，用7分钟的时间滴加(4S)-(4-苄氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮(化合物X)(1.00g、0.00201摩尔)的四氢呋喃(5.2mL)溶液。搅拌1小时10分钟后，冷却至2℃。滴加6当量盐酸后，加入水和乙酸乙酯。搅拌30分钟后，将有机层分液。用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层后，使用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压蒸馏除去滤液，使用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷)纯化所得残留物，作为白色结晶获得(4S)-(4-苄氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-(3R)-[(3S)-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮0.92g。 
利用实施例4记载的测定法测定所得目标化合物的ee％。结果示于表3。 
表3 
Figure G2007800054584D00191
由表3可知，使用本发明的(R)-2-[双(4-甲氧基苯基)羟甲基)吡咯烷作为催化剂时，与使用以往的(R)-2-(二苯基羟甲基)吡咯烷时相比，当反应规模相同时，ee(％)大2倍左右。 
产业实用性 
通过使用本发明的还原方法，即便在大规模下，也可以以高对映选择性从芳香族酮制造光学活性醇。因此，本发明对于制造例如在动脉粥样化性动脉硬化症的预防和治疗中有用的血清胆固醇降低剂的依泽替米贝：[1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟丙基]-(4S)-(4-羟苯基)氮杂环丁烷-2-酮(XII)等光学活性醇有用。另外，本发明由于通过反应结束时的提取等操作以高收率回收催化剂的2-[双(4-甲氧基苯基)羟甲基)吡咯烷(IV)，因此具有在重结晶等纯化工序后可以再利用的优点。另外，由于反应在室温附近进行，因此具有不需要低温的优点。 

Claims (4)

1.一种立体选择性地制造下式(V)所示光学活性醇的方法，
Figure FSB00000889549700011
式中，R1、R2与下述同义；
其特征在于，使用硼氢化钠、氯三甲基硅烷和下式(IV)所示光学活性2-[双(4-甲氧基苯基)羟甲基]吡咯烷将式(I)所示的芳香族酮还原，
Figure FSB00000889549700012
式中，R1为氢原子、卤原子、碳原子数1-5的低级卤代烷基，
R2为-(CH2)n-R3，式中，n为1～5的整数；R3为碳原子数1-5的低级烷氧基羰基、下式(II)所示的基团或者下式(III)所示的基团，
Figure 1
式中，R4为苯基，
R5和R6可以相同或不同，为氢原子、卤原子或苄氧基。 
2.使用硼氢化钠、氯三甲基硅烷和下式(IV)所示(R)-2-[双(4-甲氧基苯基)羟甲基]吡咯烷将下式(VI)所示的3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-(4S)-苯基-1，3- 
Figure FSB00000889549700021
唑烷-2-酮还原，制造下式(VII)所示的3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-(4S)-苯基-1，3- 
Figure FSB00000889549700022
唑烷-2-酮的方法，
Figure FSB00000889549700023
3.使用硼氢化钠、氯三甲基硅烷和下式(IV)所示(R)-2-[双(4-甲氧基苯基)羟甲基]吡咯烷将下式(VIII)所示的[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸甲酯还原，制造下式(IX)所示的(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的方法，
Figure FSB00000889549700024
4.使用硼氢化钠、氯三甲基硅烷和下式(IV)所示(R)-2-[双(4-甲氧基苯基)羟甲基]吡咯烷将下式(X)所示的(4S)-(4-苄氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟丙基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮还原，制造下式(XI)所示的(4S)-(4-苄氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-(3R)-[(3S)-(4-氟苯基)-3(S)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮的方法，
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