CN1130342C - β－丙内酰胺的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本申请提供一种制备能降低血液胆甾醇的化合物(I)的方法，包括：(a)使对氟苯甲酰基丁酸与新戊酰氯反应，用一种手性助剂酰化所得的产物，得到式(IV)的酮；(b)在一种手性催化剂存在下把式(IV)的酮还原为醇；(c)使步骤(b)的手性醇、一种亚胺和一种甲硅烷基保护剂反应，然后使被保护的化合物缩合，得到一种式(VII)的β-(取代的氨基)酰胺；(d)用一种甲硅烷基化试剂和一种氟离子催化剂把式(VII)的β-(取代的氨基)酰胺环化，得到式(VIII)的被保护的内酰胺；以及除去保护基。还要求保护式(VII)和(VIII)的中间体。

Description

β-丙内酰胺的合成方法
技术领域
本发明涉及一种对映体选择性地生产可用作降低血液胆甾醇试剂的羟基-烷基取代的β-丙内酰胺的方法，特别是制备US5,767,115中要求保护的1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-羟基-3-(4-氟苯基)丙基]-4(S)-(4-羟基苯基)-2-β-丙内酰胺的方法。
背景技术
US5,728,827和US5,561,227中要求保护制备没有3-羟基取代基的相应β-丙内酰胺的方法。US5,631,365和US5,739,321中公开了制备1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-羟基-3-(4-氟苯基)丙基]-4(S)-(4-羟基苯基)-2-β-丙内酰胺的其它方法。
发明内容
本发明提供一种改进的简单的使用中性条件高产率地生产式I的能降低血液胆甾醇的β-丙内酰胺的方法
Figure C9981414000081
包括：
(a)使式II的对氟苯甲酰基丁酸与新戊酰氯反应，并用一种式III的手性助剂酰化所得的产物，得到一种式(IV)的酮：
Figure C9981414000082
其中X为-O-、-S-或-N(C1-C6烷基)；Y为＝O或＝S；而R1是C1-C6烷基、苯基、萘基、取代的苯基、取代的萘基、C1-C6烷氧基羰基或苄基，其中在苯基或萘基上的取代基是1-3个选自C1-C6烷基、苯基和苄基的取代基；
(b)在一种手性催化剂存在下把式IV的酮还原为式V的醇：
Figure C9981414000091
(c)使式V的手性醇、一种式VI的亚胺和一种甲硅烷基保护剂反应，然后使被甲硅烷基保护的化合物缩合，得到一种式VII的β-(取代的氨基)酰胺，其中Prot是甲硅烷基保护基：
(d)用下列试剂把式VII的β-(取代的氨基)酰胺环化：
(i)一种甲硅烷基化试剂和一种氟离子环化催化剂；
(ii)一种甲硅烷基化试剂和一种式III的手性助剂的季铵盐；或者
(iii)一种非亲核性的强碱；
得到式VIII的化合物：
Figure C9981414000093
以及
(e)除去甲硅烷基保护基。
还要求保护包括步骤(c)、(d)和(e)的方法；步骤(d)和(e)的方法；步骤(c)的方法；以及步骤(d)的方法，特别是在步骤(d)(i)中描述的环化方法。
在本发明的另外一个方面中，要求保护式VII和VIII的中间体。
上述方法的目标是制备1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-羟基-3-(4-氟苯基)丙基]-4(S)-(4-羟基苯基)-2-β-丙内酰胺对映体，但是你将会认识到，通过对合适的原料进行替换，可以制备其它的对映体。
本发明的方法是一种高产率方法，它能在时间很短的周期(即大约2星期)内高产率地生产所要的β-丙内酰胺。
优选的反应条件列于下列方案中：步骤(a)： 步骤(b)：
Figure C9981414000102
步骤(c)： 步骤(d)： 步骤(e)：
在上述反应方案中，TEA是三乙胺，DMAP是4-二甲基氨基吡啶，DIPEA是二异丙基乙胺，BSA是双三甲基甲硅烷基乙酰胺，TBAF是氟化四正丁基铵，t-BuOMe是叔丁基甲基醚，而Prot是下面所定义的甲硅烷基保护基。
式II和III的原料是本领域已知的，而使式II和III的化合物反应的步骤(a)的方法也是已知的：优选的式III的手性助剂例如用下式表示：
Figure C9981414000113
其中Y是＝O，X是-O-，而R1是苯基、苄基或C1-C6烷基。一种优选的手性助剂是典型的反应条件参见下面的实施例。
类似地，使用硼烷还原剂例如BH3·S(CH3)2在手性催化剂例如(R)四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并(1，2-c)(1，3，2)氧杂氮杂硼杂环戊烷存在下把酮还原为羟基的步骤(b)的方法是已知的，参见US5,767,115。
在步骤(c)中，用一种合适的羟基保护基优选一种甲硅烷基保护基例如从氯代三甲基硅烷(TMSCI)或叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCI)得到的甲硅烷基保护基把手性醇V和亚胺VI保护起来。把醇(1当量)和亚胺(优选1-3当量)加入无水溶剂例如二氯甲烷中，把反应混合物冷却到-10℃-15℃，加入一种叔胺碱例如DIPEA(优选2-4当量)，加入足够量的既与醇反应又与亚胺反应的甲硅烷基化试剂(例如2-4当量)。甲硅烷基化完成后，通过使醇和亚胺在-20℃--35℃与至少1当量的路易士酸例如TiCl4在一种叔胺碱(优选1-3当量)例如DIPEA存在下反应2-4小时，使醇和亚胺缩合。通过用一种酸例如冰乙酸处理，然后用酒石酸水溶液处理来淬灭反应，使用常规方法萃取所得的产物，并且使其结晶。
步骤(d)的甲硅烷基化反应是通过使式VII的化合物与一种甲硅烷基-烯醇醚甲硅烷基化试剂例如双三甲基甲硅烷基乙酰胺(BSA)、N-甲基-O-三甲基甲硅烷基乙酰胺或异丙烯氧基三甲基硅烷(优选BSA)，在一种合适的惰性有机溶剂中，在-20℃-110℃下，优选在大约0℃-25℃下反应而进行的。反应优选在干燥的惰性气氛下进行，例如溶剂是干燥的，典型地用分子筛干燥的，并且反应在氮气气氛下进行。
在步骤(d)的方法中，各组份的加入顺序对于制备β-丙内酰胺来说并不是关键。例如，可以先使β-(取代的氨基)酰胺与甲硅烷基化试剂反应，然后与环化试剂反应，或者可以把式VII的化合物加入甲硅烷基化试剂和环化试剂的混合物中。当甲硅烷基化反应和环化反应顺序进行时，即先使甲硅烷基化试剂与原料反应，可以使甲硅烷基化反应连续进行最多达到大约2小时，但是优选在甲硅烷基化反应之后立即进行环化步骤或者同时加入甲硅烷基化试剂和环化试剂。
用于催化式VII化合物的分子内环化反应的氟离子源典型地为氟化四(烷基-、芳基烷基-或芳烷基-烷基-)铵盐或其水合物或其混合物，或者是碱金属氟化物盐或其水合物例如氟化铯或氟化钾。芳基烷基-烷基铵的例子为苄基三乙基铵和苄基三甲基铵；芳基烷基铵的例子为苯基三乙基铵和苯基三甲基铵；典型的烷基铵包含C1-C6烷基，例如四(正丁基)铵。使用水合的氟化季铵盐时，加入催化量的即大约0.1-20％摩尔，优选大约0.5-5％摩尔的试剂；使用无水的季铵盐氟化物时，可以加入催化量至化学计量的试剂。使用碱金属氟化物时，根据试剂在所用的溶剂中的溶解度(较高的溶解度需要较少的试剂)，加入相当于起始的β-氨基化合物催化量至化学计量的试剂。如果在加入甲硅烷基化试剂之后把氟化物加入反应混合物中，则直接把氟化物加入从甲硅烷基化反应得到的反应混合物中，并且在大约0-110℃，优选0-50℃下反应大约0.5-6小时，优选大约2小时。当同时加入甲硅烷基化试剂和氟化物时，反应在相似的条件下进行。优选的氟离子环化催化剂是氟化四丁基铵三水合物。
另外，通过加入步骤(a)中所用的式III的手性助剂的一价季铵盐即下式的化合物可以完成步骤(d)的环化反应，
Figure C9981414000131
或 其中X、Y和R1如上所定义，而Z为选自芳烷基-烷基铵、芳基-烷基铵和四烷基铵或其混合物的季铵阳离子和碱金属。芳烷基-烷基铵的例子为苄基三乙基铵和苄基三甲基铵；芳基-烷基铵的例子为苯基三乙基铵和苯基三甲基铵；典型的四烷基铵含有C1-C6烷基，例如四正丁基铵。典型的碱金属是钠、钾、铯和锂。也可以使用其它手性或非手性助剂来环化式VII的β-(取代的氨基)酰胺，例如下式的化合物或
Figure C9981414000142
其中X、Y、Z和R1如上所定义，R2的定义与R1相同。用一种上述的甲硅烷基化试剂处理式VII的β-(取代的氨基)酰胺，在与氟离子的反应相似的条件下，同时或顺序加入相当于β-氨基化合物催化量的或化学计量的手性(或非手性)助剂的盐。
第三种环化式VII的β-(取代的氨基)酰胺的方法包括使用非亲核性的强碱。在这里，非亲核性的强碱被定义为由于其具有大的空间体积而不能充当亲核试剂的非水性碱，例如双三甲基甲硅烷基氨基钠或二异丙基氨基锂。该碱与β-氨基化合物在一种惰性有机溶剂例如二氯甲烷中在大约-100℃-10℃下反应。
环化后使用常规方法例如通过用一种稀酸如硫酸在一种溶剂例如醇如异丙醇中处理来除去保护基。
可以在反应过程中把中间体IV和VII分离出来，或者让反应进行以生成式I的化合物，然后把产物分离出来。
通过合适的标准方法例如结晶或柱色谱，可以把从环化反应中得到的β-丙内酰胺提纯。
上述所用的术语“合适的惰性有机溶剂”是指在所进行的反应中不发生反应并且充当反应物的溶剂的任何有机溶剂或溶剂混合物。典型的合适的溶剂是卤代化合物例如二氯甲烷；杂环化合物例如四氢呋喃(THF)；DMSO；二甲基甲酰胺(DMF)；乙腈；碳环芳烃例如甲苯；和t-BuOMe。优选t-BuOMe、二氯甲烷、甲苯和THF。
本领域技术人员将会认识到，为了使步骤(d)的环化按照所要的方式进行，必须在环化前，把步骤(c)中所用的式V和VI的中间体中的-OH取代基保护起来，因此在步骤(c)中用一种羟基保护基处理。该方法的一个关键特征是：在步骤(c)和(d)中，甲醇和苯酚部分上的甲硅烷基保护基都出奇地稳定。在步骤(c)中，在中间体V和VI反应之后，用一种酸优选乙酸和酒石酸的水溶液淬灭反应：所得溶液的pH＜1。在这些条件下，二甲硅烷基化的式VII的化合物(含有一个甲硅烷基化的苯酚基)是稳定的，但是出人意料地，式VII的化合物是稳定的，并且可以被分离出来用于该方法的下一步中。而且，在本发明方法的步骤(d)中，从三个甲硅烷基化的基团(即两个在步骤(c)中被甲硅烷基化的羟基和在步骤(d)的第一部分中被甲硅烷基化的-NH-基)中选择性地使-N-Si-基团脱甲硅烷基，使分子内的环化反应有效地进行。这是无法预料的，特别是考虑到甲硅烷基化的苯酚基的存在。
具体实施方式
下列实施例例证性地说明本发明的方法。步骤(a)：
给500ml的3-颈圆底烧瓶装上温度计、加液漏斗和氮气入口。加入对氟苯甲酰基丁酸(20g，95.15mmol)、二氯甲烷(100ml)和TEA(23ml，165mmol)，在温度下搅拌混合物5分钟。用30分钟的时间缓慢加入三甲基乙酰氯(11.3ml，91.75mmol)，通过NMR检查混合酸酐的完全形成。
加入式III的化合物(10g，61.3mmol)、DMAP(1.6g，13mmol)和干燥的DMF(10ml)，加热回流混合物大约7小时或者直到通过NMR证实反应已进行完全(式III的化合物＜3％)。冷却到室温后，在搅拌下把整批混合物缓慢转移到含有2N硫酸(80ml)的烧瓶中，并且继续搅拌大约30分钟。分层，用5％NaHCO3(80ml)洗涤有机层。
浓缩有机层，使产物在异丙醇(100ml)中结晶，过滤和干燥。产量：20g(92％摩尔)；熔点：92-94℃。步骤(b)：
Figure C9981414000161
给250ml的3-颈圆底烧瓶装上温度计、加液漏斗和氮气入口。加入干燥的二氯甲烷(20ml)和精制的硼烷·二甲基硫醚(2.82ml，28.2mmol)，把混合物冷却到-5-0℃。向混合物中加入事先制备好的(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并(1，2-c)(1，3，2)氧杂氮杂硼杂环戊烷(1.4ml，1.4mmol，5％摩尔)，在＜0℃下搅拌15分钟。用3-4小时的时间缓慢加入化合物IV(10g，28.1mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液，把反应温度保持在-5-0℃。继续搅拌1-2小时，直到通过NMR证实反应已进行完全(化合物IV＜0.1％)。通过缓慢加入甲醇(4ml)淬灭反应，同时保持温度＜0℃。加入5％过氧化氢(20ml)，然后加入4N硫酸(1.5ml)。搅拌混合物15分钟，分出有机层，用2N硫酸(20ml)、5％亚硫酸钠(50ml)和10％NaCl(50ml)洗涤。把有机层浓缩到很少的体积直到含水量＜0.05％。产物直接用于下一步中。溶液产率：＞95％；纯度：98％。步骤(c)：
给500ml的3-颈圆底烧瓶装上温度计、加液漏斗和氮气入口。加入从步骤(b)得到的化合物V(与10g的化合物IV等当量，28.1mmol)和化合物VI(12.05g)的二氯甲烷溶液，用干燥的二氯甲烷把反应混合物的总体积调节到150ml。把混合物冷却到-10℃，缓慢加入DIPEA(25.7ml，147.7mmol)，把温度保持在＜-5℃。用30分钟的时间加入TMSCl(13.5ml，92.3mmol)，同时维持温度在＜-5℃。搅拌反应混合物1小时或者直到通过NMR判断甲硅烷基化反应已经完成。把反应温度降低到-25--30℃。缓慢加入TiCl4(3.4ml，30.8mmol)，并且维持温度＜-25℃。在＜-25℃搅拌反应混合物3小时，通过NMR检查反应的完成。向反应混合物中缓慢加入冰乙酸(8ml)同时把反应混合物的温度维持在-25--30℃。把反应混合物倒入7％的0℃的酒石酸水溶液(140ml)中，搅拌1-2小时，使温度缓慢升高到室温。加入20％亚硫酸氢钠的水溶液(50ml)，再继续搅拌2小时。分出有机层，用水(120ml)洗涤，把有机层浓缩到很少的体积，加入双三甲基甲硅烷基乙酰胺(8.4ml)，加热回流混合物30分钟。浓缩混合物，除去二氯甲烷，使产物在乙酸乙酯和庚烷混合物中结晶，过滤，洗涤和干燥，得到13g(从化合物IV得到的产率为65％摩尔)化合物VII。步骤(d)：
给500ml的3-颈圆底烧瓶装上温度计、加液漏斗和氮气入口。加入化合物VII(50g，69.7mmol)、氟化四丁基铵三水合物(0.1g，0.32mmol)、双三甲基乙酰胺(30ml)和叔丁基甲基醚(500ml)。在室温下搅拌混合物2小时或者直到通过NMR判断反应已进行完全。加入冰乙酸(2.5ml)，在真空下把反应混合物浓缩成油状物。步骤(e)：
向步骤(d)的产物中加入预先混合好的异丙醇(250ml)和2N硫酸(25ml)的溶液，在室温下搅拌混合物1小时。化合物I在异丙醇水溶液中结晶，过滤产物，用异丙醇的稀水溶液洗涤，然后用水洗涤直到洗涤液的pH＜5。在60℃下在通风炉中或者在真空下干燥产物，得到26.14g(产率：91.5％摩尔)的化合物I。
要求保护的方法中所用的原料通过下列典型的方法制备。4-(4-氟苯甲酰基)丁酸的制备：
Figure C9981414000181
把250g无水AlCl3(1.87mol)加入2L的3-颈圆底烧瓶中，加入300ml氟苯(307.5g，3.2mol)，在冰水浴中把混合物冷却到5℃。通过加液漏斗用45分钟时间加入100g戊二酸酐(0.86mol)在400ml氟苯(4.3mol)中的雾状悬浮液，并且保持温度低于12℃。把反应混合物逐步温热到室温，并且在室温下搅拌大约90分钟，通过NMR检查反应的完成。把反应混合物冷却到0-5℃，然后向混合物中加入冷的1N的盐酸水溶液(700ml)以破坏掉未反应的AlCl3，在加酸的早期保持混合物的温度低于20℃，而在加酸的后期保持温度低于40℃。把整个混合物倒入2L1∶1的水和冰的混合物(v/w)中，把粗产物沉淀出来，过滤白色的悬浮液，用水充分洗涤。把白色的残留物加入3L饱和的碳酸氢钠水溶液(～5％)中，在蒸汽浴上加入该碱性混合物1小时，通过一个薄的硅藻土过滤垫趁热过滤整批混合物。把滤液冷却到室温，向滤液中滴加大约320ml浓盐酸，使滤液的pH＝1以把产物结晶出来，在冰浴中搅拌白色的悬浮液30分钟。过滤整批混合物，用冰冷的水洗涤湿的滤饼，在50℃的真空炉中干燥16小时，得到143.2g 4-(4-氟苯甲酰基)丁酸。熔点：141-142℃，离析出来的产率：79.3％。亚胺的制备：
给1L的三颈烧瓶装上机械搅拌器、温度计和加液漏斗。加入480ml异丙醇、144g(1.18mol)对羟基苯甲醛(吸热的)，搅拌混合物，同时加热到50℃的温度。在50℃搅拌混合物15分钟(确保所有的物质都在溶液中)，然后通过加液漏斗缓慢加入114ml(1.2mol)对氟苯胺(放热反应)。加完后，在50℃搅拌浓稠的浆液1小时，冷却到室温并且搅拌30分钟。过滤产物，用150ml异丙醇洗涤滤饼，在50℃的通风炉干燥湿的滤饼24小时或者干燥至干，得到222g亚胺(88％)。熔点：180-182℃。

Claims (9)

1.一种制备式I所代表的化合物的方法包括：
(a)使式II的对氟苯甲酰基丁酸与新戊酰氯反应，并用一种式III的手性助剂酰化所得的产物，得到一种式IV的酮：
Figure C9981414000022
其中X为-O-；Y为＝O；而R1是苯基；
(b)在一种手性催化剂存在下把式IV的酮还原为式V的醇：
Figure C9981414000023
(c)使式V的手性醇、一种式VI的亚胺、一种叔胺和一种甲硅烷基保护剂反应，然后使被甲硅烷基保护的化合物在路易士酸存在下缩合，得到一种式VII的β-(取代的氨基)酰胺，其中Prot是甲硅烷基，它是一种羟基保护基：
Figure C9981414000031
(d)用下列试剂把式VII的β-(取代的氨基)酰胺环化：
(i)一种甲硅烷基化试剂和一种氟离子环化催化剂；
(ii)一种甲硅烷基化试剂和一种式III的手性助剂的季铵盐；或者
(iii)一种非亲核性的强碱；
得到式VIII的化合物：以及
(e)除去所述的作为保护基的甲硅烷基。
2.权利要求1的方法，其中在步骤(a)中，手性助剂是(4S)-4-苯基-2-氧杂氮杂环戊酮；在步骤(b)中，手性催化剂是(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并(1，2-c)(1，3，2)氧杂氮杂硼杂环戊烷；在步骤(c)中，甲硅烷基保护剂是氯代三甲基硅烷，路易士酸是TiCl4，而叔胺是二异丙基乙胺；而在步骤(d)中，甲硅烷基化试剂是双三甲基甲硅烷基乙酰胺，氟离子环化催化剂是氟化四丁基铵三水合物。
3.一种制备下式所代表的化合物的方法
Figure C9981414000041
包括：
使一种式V的手性醇、一种式VI的亚胺、一种叔胺和一种甲硅烷基保护剂反应，然后使被甲硅烷基保护的化合物在路易士酸存在下缩合，得到一种式VII的β-(取代的氨基)酰胺，其中X为-O-；Y为＝O；R1是苯基；而其中Prot是甲硅烷基，它是一种羟基保护基：
Figure C9981414000042
用一种甲硅烷基化试剂和一种氟离子环化催化剂把式VII的β-(取代的氨基)酰胺环化，得到式VIII的化合物：
Figure C9981414000043
以及
除去所述的作为保护基的甲硅烷基。
4.权利要求3的方法，其中甲硅烷基保护剂是氯代三甲基硅烷，缩合是用路易士酸在一种叔胺存在下进行的，而甲硅烷基化试剂是双三甲基甲硅烷基乙酰胺，氟离子环化催化剂是氟化四丁基铵三水合物。
5.一种制备下式所代表的化合物的方法
Figure C9981414000051
包括：
用一种甲硅烷基化试剂和一种氟离子环化催化剂把式VII的β-(取代的氨基)酰胺环化
Figure C9981414000052
其中X为-O-；Y为＝O；R1是苯基；而其中Prot是甲硅烷基，它是一种羟基保护基，得到式VIII的化合物：
Figure C9981414000053
以及(e)除去所述作为保护基的甲硅烷基。
6.一种制备下式的β-(取代的氨基)酰胺的方法其中X为-O-；Y为＝O；R1是苯基；而其中Prot是甲硅烷基，它是一种羟基保护基，包括：使一种式V的手性醇
Figure C9981414000062
一种式VI的亚胺
Figure C9981414000063
和一种甲硅烷基保护剂反应，然后缩合被甲硅烷基保护的化合物，得到β-(取代的氨基)酰胺。
7.一种制备下式化合物的方法其中Prot是甲硅烷基，它是一种羟基保护基，包括：用一种甲硅烷基化试剂和一种氟离子环化催化剂把下式的β-(取代的氨基)酰胺环化
Figure C9981414000071
其中X为-O-；Y为＝O；R1是苯基；而其中Prot如上所定义。
8.一种下式的化合物
Figure C9981414000072
其中Prot是甲硅烷基，它是一种羟基保护基。
9.一种下式的化合物其中Prot是甲硅烷基，它是一种羟基保护基。
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