CN104402790B - 一种制备依折麦布的改进工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备依折麦布的改进方法，该方法包括还原剂金属氢化物、硼化物手性还原；“一锅法”进行羟基醚保护与缩合反应；环合及脱醚保护等步骤。本发明具有操作简单，反应选择性、产物稳定性好，产品光学纯度及收率高的优点，适合工业化生产。

Description

一种制备依折麦布的改进工艺
技术领域
本发明属药物合成技术领域，具体涉及一种降血脂药物依折麦布的制备工艺改进方法。
背景技术
依折麦布(Ezetimibe)，化学名：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，是成功合成的第一个单环β-内酰胺官能团的胆固醇调节抑制，化学结构式如下：
该药物是由先灵葆雅(Schering-Plough)和默克(Merck)公司合作研发的用于调节血脂的药物。该产品于2002年10月25日获得FDA批准，是第一个获得美国FDA批准上市的胆固醇吸收选择性抑制剂类药物。
合成依折麦布关键的步骤是将羰基还原成手性S-羟基及中间体的偶联、成环步骤，现有技术中的许多文献资料和专利对其进行了报道，但都有各自不足，由于该药物的化学结构中存在3个手性中心，合成难度较大，同时由于该反应过程的中间体产物稳定性差，造成关键中间体的收率和纯度较低，从而影响最终产物的依折麦布的收率，依折麦布的反应路线较长，反应条件苛刻，使依折麦布的产业化非常的困难，根据起始原料、反应路线或中间体的不同，主要有以下几种合成方法：
US5767115中提供了一种合成方法：以戊二酸酐在CH3OH作用下开环得单甲酯化合物，再经酰氯化后得酰氯化合物14，然后酰胺化后重结晶得化合物15，在DIPEA、TiCl4、Ti(OiPr)4作用下和亚胺化合物环合发生曼尼希反应，再经水解、酰氯化、与溴4-氟苯基镁在ZnCl2、Pd(PPh3)4作用下得(3S,4R)-内酰胺环,最后用(R)-MeCBS/BH3还原，钯碳加氢气脱苄基保护得依折麦布。具体路线如下:
该方法步骤长操作繁琐，通过格氏反应制备关键的中间体，反应苛刻、产物收率较低，反应副产物较多需要柱层析纯化产物，酰氯与锌试剂反应生成酮的步骤需要无水操作，钯催化剂存在下锌试剂容易与产物反应生成杂质，用到昂贵的四三苯基磷钯催化剂，不利于产业化降低成本。
专利WO200034240中公开了一种新的合成依折麦布的方法：该专利方法对前期的路线合成进行了改进，该方法通过(R)-Me-CBS催化下使用硼烷手性还原制得手性醇中间体，然后与(4-羟基-苯亚甲基)-(4-氟苯基)-胺混合，同时在甲硅烷化剂试剂的作用下上三甲基硅基保护，再一锅法加入TiCl4进行曼尼希反应得到两个羟基均被保护的中间体，接着在甲硅烷化试剂BSA和四丁基氟化铵的共同作用下环合得到β-内酰胺结构的中间体，然后通过酸性条件脱除硅基保护得到依折麦布。具体路线如下:
该路线具有成本低、操作简单等诸多优点，但同时存在生产过程中需要用到大量危险的甲硅烷基保护剂，手性还原步骤需要用到大量昂贵的手性催化剂(R)-Me-CBS和毒性很大的硼烷等缺点，不适于工业化生产。
专利WO20034240、US6207822、WO20072088、WO2010071358都采用类似的路线，只是引入不同的缩酮保护和羟基试剂，另外手性还原的顺序上有些个别的不同。
现有的依折麦布的合成路线都有各自的优缺点，是否适于工业化生产和降低生产成本是主要问题，为解决现有技术中存在的难题，急需找到一条工艺简单，成本低廉，选择性好适于工业化生产的合成路线。
发明内容
针对现有技术生产过程中手性还原步骤需要用到毒性很大的硼烷、以及用到的大量危险的甲硅烷基保护剂，反应过程复杂、选择性差光学纯度低等技术问题，本发明的目的在于提供一种依折麦布制备工艺改进方法。
本发明人对现有技术中依折麦布的合成工艺进行改进，在手性还原中，利用金属氢化物如硼氢化钠、四氢铝锂及毒性较小的硼化试剂，具有较好的选择性，性质温和价格低廉；通过氯甲醚同时作为醇羟基和酚羟基保护试剂，利用“一锅法”的形式进行羟基保护，避免了甲硅烷基保护的危险性，该发明反应易于进行，脱保护也较易，具有成本低、操作简单、纯度收率高适合工业化生产。
具体地，本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
a.式Ⅱ化合物在四氢呋喃和二氯甲烷溶剂中，(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷催化下，经还原剂金属氢化物、硼化物还原，甲醇、双氧水淬灭反应，重结晶得式Ⅲ化合物：
在手性还原催化反应中，通常是温度越低，其选择性越高。但温度低，催化剂的活性降低，因此我们有必要考察温度对该反应的影响。以无水四氢呋喃做反应溶剂，我们考察了反应温度对收率的影响。反应温度为-20～-30℃较好，-25℃时收率最高，纯度也最高。
该反应对溶剂的无水要求比较高，溶剂的含水量对反应的影响也很大。以下用的无水THF和无水二氯甲烷作溶剂；不同溶剂对反应的收率和手性对应异构体的纯度有一定的影响，优化后溶剂选用四氢呋喃：二氯甲烷＝1：5。
另外，还原剂的用量对反应的选择性和收率影响较大。优选硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂、二乙基甲氧基硼烷、三乙基硼和三丁基硼中的一种或一种以上的混合物，更优选二乙基甲氧基硼烷、硼氢化钠和四氢铝锂中的一种或一种以上的混合物。当还原剂用量较小时，其收率并不是很理想，可能有部分羰基并没有被还原，当还原剂用量过大时，可能伴随有副反应，其收率并没有提高。摩尔量化合物Ⅱ:(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷:还原剂＝1.0:0.19-2.1:1.8-2.2时最优。
b.式Ⅲ化合物和式Ⅳ亚胺化合物与氯甲基醚保护试剂在有机碱的存在下反应，然后路易斯酸存在下发生缩合反应，得到式Ⅴ化合物：
其中：有机碱二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺中的一种或二者混合物；本发明用氯甲基醚(MOMCl)通过“一锅法”的形式进行羟基保护，避免了甲硅烷基保护的危险性，使反应更易于进行。路易斯酸优选四氯化钛、钛酸四异丙酯、氯化锌、三氯化铝、四氯化锡中的一种或几种混合物，加入适量钛酸四异丙酯，使之与四氯化钛形成络合物，提高了反应的选择性，有利于反应进行，收率由55％提高到74％。钛酸四异丙酯和四氯化钛(TiCl4)形成络合物，可能提高了路易斯酸的活性和羰基碳的活化中心。摩尔比化合物Ⅲ：化合物Ⅳ：氯甲基醚＝1:1.4～1.6:4～5；摩尔比化合物Ⅲ:二异丙基乙胺:四氯化钛＝1:4.8～5.2:3～4；四氯化钛:钛酸四异丙酯＝5:1～1:1；反应温度在-25℃～-40℃；
c.式Ⅴ化合物在硅烷基化试剂和氟离子催化剂的存在下环合，得到式Ⅵ化合物：
其中：所述的硅烷基化试剂为N,O-双(三甲硅基)乙酰胺(BSA)、或异丙烯氧基三甲基硅烷中的一种。优选N,O-双(三甲硅基)乙酰胺(BSA)。环化试剂为氟离子催化剂，氟化季铵盐或其水合物，常用氟化芳基-烷基铵或氟化烷基铵如：氟化苯基三乙基铵、氟化苯基三甲甲基铵或氟化四丁基铵(TBAF)中的一种或多种。摩尔比化合物Ⅴ：BSA：TBAF＝1:1.5～2:0.1～0.5时，为了提高产品的收率，当反应温度优选为25～50℃，收率较高。
d.式Ⅵ化合物酸性条件下脱除醚基保护，异丙醇和水＝3:1重结晶，得依折麦布化化合物Ⅰ：
其中：醚脱保护所用的酸为质子酸，优选氢溴酸、硫酸、盐酸或磷酸中的一种或几种，更优选氢溴酸和硫酸。反应温度优选20～30℃，反应时间为4～8小时。反应溶剂优选异丙醇。
与现有技术相比，本发明的进步性在于：通过金属氢化物手性催化还原，选择性好，降低成本、反应产物光学纯度高，醚保护避免了硅烷化毒性，简化反应过程，解决了硅烷保护不稳地的问题，产品容易纯化，有利于工业化生产。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1 化合物Ⅲ的制备
氮气保护下，将(S)-3-[4-(4-氟苯甲酰基)-1-氧基丁基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(化合物Ⅱ)40g，溶于420ml无水四氢呋喃：无水二氯甲烷＝1：5的混合溶液中，将此混合液降温至-20℃，加入6.4ml(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷1mol/L的四氢呋喃溶液，搅拌反应20min后，加入硼氢化钠8.5g，在-25℃反应5h后，加入20mL甲醇和80mL30％双氧水，-30℃下反应30min后将反应体系倒入800mL水中，分液，水层用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，有机相分别用稀硫酸、纯水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏后用正己烷和乙醇(8:1)重结晶得白色固体化合物Ⅲ37g(收率93.5％),光学纯度e.e.值98.74％。
实施例2 化合物Ⅲ的制备
氮气保护下，将(S)-3-[4-(4-氟苯甲酰基)-1-氧基丁基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(化合物Ⅱ)40g，溶于450ml无水四氢呋喃：无水二氯甲烷＝1：5的混合溶液中，将此混合液降温至-30℃，加入6.8ml(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷1mol/L的四氢呋喃溶液，搅拌反应20min后，加入四氢铝锂13.2g，在-30℃反应5h后，加入25mL甲醇和85mL30％双氧水，-30℃下反应30min后将反应体系倒入800mL水中，分液，水层用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，有机相分别用稀硫酸、纯水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏后用正己烷和乙醇(8:1)重结晶得白色固体化合物Ⅲ33.6g(收率84.5％),光学纯度e.e.值是98.53％。
实施例3 化合物Ⅲ的制备
氮气保护下，将(S)-3-[4-(4-氟苯甲酰基)-1-氧基丁基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(化合物Ⅱ)40g，溶于450ml无水四氢呋喃：无水二氯甲烷＝1：5的混合溶液中，将此混合液降温至-30℃，加入6.8ml(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷1mol/L的四氢呋喃溶液，搅拌反应20min后，加入2M二乙基甲氧基硼烷四氢呋喃溶液56ml，在-30℃反应5h后，加入25mL甲醇和85mL30％双氧水，-30℃下反应30min后将反应体系倒入800mL水中，分液，水层用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，有机相分别用稀硫酸、纯水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏后用正己烷和乙醇(8:1)重结晶得白色固体化合物Ⅲ34.5g(收率86.2％),e.e.值是98.42％。
实施例4 化合物Ⅴ的制备
将化合物(Ⅲ)(10g、28.1mmol)和亚胺化合物(Ⅳ)12.05g加入到500ml三口瓶中，装好温度计，加入干燥的二氯甲烷(150ml)将混合物降温至-20℃，缓慢加入二异丙基乙胺(DIPEA、148mmol)26ml，保持温度小于-10，用30-50分钟加入氯甲基醚(10.53ml、140.5mmol),控制温度在-10，搅拌反应1小时或TLC控制反应至完成，将温至-30℃--40℃，加入钛酸异丙酯(3ml、10mmol)，保持-30℃--40℃，缓慢滴加四氯化钛(3.4ml、30.8mmol)，搅拌反应4小时，TLC检测反应中终点，向反应混合液中加入醋酸的二氯甲烷溶液20ml(体积比1:1)混合液，然后加入2mol/l的硫酸35ml，升温至30℃反应半小时，加水50ml，分取有机层，水层用二氯甲烷20ml提取两次，合并有机层，依次用50mol水、盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，固体加60ml甲醇回流3-4小时，降至室温，过滤、滤饼在1:2的乙酸乙酯正己烷中重结晶，过滤、洗涤、干燥得白色固体化合物Ⅴ13.5g，收率64.5％。
实施例5 化合物Ⅴ的制备
将化合物(Ⅲ)(10g、28.1mmol)和亚胺化合物(Ⅳ)12.05g加入到500ml三口瓶中，装好温度计，加入干燥的二氯甲烷(160ml)将混合物降温至-20℃，缓慢加入二异丙基乙胺(DIPEA、148mmol)26ml，保持温度小于-10，用30-50分钟加入氯甲基醚(8.4ml、112.4mmol),控制温度在-10，搅拌反应1小时或TLC控制反应至完成，保持-30℃～-40℃，缓慢滴加四氯化钛(3.95ml、35.5mmol)，搅拌反应4小时，TLC检测反应中终点，向反应混合液中加入醋酸的二氯甲烷溶液20ml(体积比1:1)混合液，然后加入2mol/l的硫酸35ml，升温至30℃反应半小时，加水50ml，分取有机层，水层用二氯甲烷20ml提取两次，合并有机层，依次用50mol水、盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，固体加60ml甲醇回流3-4小时，降至室温，过滤、滤饼在1:2的乙酸乙酯正己烷中重结晶，过滤、洗涤、干燥得白色固体化合物Ⅴ12.8g，收率62.3％。
实施例6 化合物Ⅴ的制备
将化合物(Ⅲ)(10g、28.1mmol)和亚胺化合物(Ⅳ)12.05g加入到500ml三口瓶中，装好温度计，加入干燥的二氯甲烷(180ml)将混合物降温至-20℃，缓慢加入三乙胺(152mmol)15.4ml，保持温度小于-15，用30-50分钟加入氯甲基醚(9.47ml、126.5mmol),控制温度在-15，搅拌反应1小时或TLC控制反应至完成，保持-30℃～-40℃，缓慢滴加四氯化钛(3.95ml、35.5mmol)，搅拌反应4小时，TLC检测反应中终点，向反应混合液中加入醋酸的二氯甲烷溶液20ml(体积比1:1)混合液，然后加入2mol/l的硫酸35ml，升温至30℃反应半小时，加水50ml，分取有机层，水层用二氯甲烷20ml提取两次，合并有机层，依次用50mol水、盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，固体加60ml甲醇回流3-4小时，降至室温，过滤、滤饼在1:2的乙酸乙酯正己烷中重结晶，过滤、洗涤、干燥得白色固体化合物Ⅴ12.8g，收率62.3％。
实施例7 化合物Ⅵ的制备
在三口烧瓶中，将化合物Ⅴ(13.5g，20mmol)，加入135ml乙腈，氮气保护下，搅拌15min后，加入N,O-双(三甲硅基)乙酰胺(BSA)(BSA,8.1ml,32mmol),在室温下搅拌30min后，TBAF·3H20(30mg,0.089mmol)加入其中，在30℃搅拌4h后，加入1mL冰乙酸和2mL甲醇，10min后将反应液浓缩，后加入200mL乙酸乙酯，分液，有机层分别用5％的碳酸氢钠，水，饱和食盐水各洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤后，浓缩，用乙醇重结晶得白色固体化合物Ⅵ(9.8g,74.2％)。
实施例8 化合物Ⅰ的制备
向11.3g化合物Ⅵ中加入55ml的异丙醇和18ml48％的氢溴酸，室温搅拌4小时，有大量的固体析出，过滤、滤饼异丙醇洗涤烘干，收集固体，用异丙醇和水＝3:1重结晶后得白色固体，干燥后的化合物Ⅰ(依折麦布)9.8g，收率87％。

Claims (3)

1.一种依折麦布的制备工艺，步骤如下：
a.式Ⅱ化合物在无水四氢呋喃和二氯甲烷溶剂中，(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷催化下，经还原剂金属氢化物、硼化物还原，甲醇、双氧水淬灭反应，后将反应体系倒入水中，分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相分别用稀硫酸、纯水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏后用体积比正己烷和乙醇＝8:1的溶液重结晶得式Ⅲ化合物
所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂、二乙基甲氧基硼烷、三乙基硼和三丁基硼中的一种或一种以上的混合物；所述物料摩尔比化合物Ⅱ:(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷:还原剂＝1.0:0.19-2.1:1.8-2.2，无水四氢呋喃、无水二氯甲烷配比为1：5的混合溶液；
b.式Ⅲ化合物和式Ⅳ亚胺化合物与氯甲基醚保护试剂在有机碱的存在下反应，然后路易斯酸存在下发生缩合反应，达反应终点，向反应混合液中加入体积比1:1的醋酸二氯甲烷混合液，然后加入2mol/l的硫酸，升温至30℃反应半小时，加水，分取有机层，水层用二氯甲烷提取两次，合并有机层，依次用水、盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，固体加甲醇回流3-4小时，降至室温，过滤、滤饼在1:2的乙酸乙酯正己烷中重结晶，过滤、洗涤、干燥得到式Ⅴ化合物
所述路易斯酸为四氯化钛；所述有机碱为二异丙基乙胺，物料摩尔比为化合物Ⅲ：化合物Ⅳ：氯甲基醚＝1:1.4～1.6:4～5；化合物Ⅲ:二异丙基乙胺:四氯化钛＝1:4.8～5.2:3～4；
c.式Ⅴ化合物在硅烷基化试剂和氟离子催化剂的存在下环合，反应完毕加入冰乙酸和甲醇，10min后将反应液浓缩，后加入乙酸乙酯，分液，有机层分别用5％的碳酸氢钠，水，饱和食盐水各洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤后，浓缩，用乙醇重结晶得到式Ⅵ化合物
所述的硅烷基化试剂为N,O-双(三甲硅基)乙酰胺；氟离子催化剂为氟化四丁基铵；摩尔比化合物Ⅴ:BSA:TBAF＝1:1.5～2:0.1～0.5；
d.式Ⅵ化合物酸性条件下脱除醚基保护，异丙醇和水＝3:1重结晶，得依折麦布化化合物Ⅰ，醚脱保护所用的酸为氢溴酸；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a中所述还原剂为硼氢化钠和四氢铝锂中的一种或两种的混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤d中反应温度20～30℃，反应时间为4～8小时；反应溶剂为异丙醇。
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