CN103965089B - 一种立体选择性的合成降血脂药物依折麦布的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种立体选择性的合成降血脂药物依折麦布（I）的方法，包括如下步骤：a）对氟苯甲酰基丁酸（II）与手性辅基（III）反应得到式（IV）的酮；b）在手性催化剂存在下式（IV）的酮还原为手性醇（V）；c）手性醇（V）和硅烷基保护剂反应，得到被保护的化合物（VI），然后化合物（VI）与亚胺（VII）加成并脱除保护基，得到化合物（VIII）及其非对映体（IX），经合适的溶剂重结晶得到光学纯的化合物（VIII）；d）用酰化试剂保护化合物（VIII）得到化合物（X），再用氟离子催化剂将式（X）的酰胺环化，得到式（XI）的被保护的内酰胺；然后除去保护基得到依折麦布（I）。
Description
技术领域
本发明涉及降血脂药物依折麦布的合成方法，具体涉及一种立体选择性的合成降血脂药物依折麦布(I)的方法。
背景技术
美国专利US5767115首次报道了依折麦布的合成方法。中国专利CN1329592报道了一种更为方便的立体选择性的合成方法，步骤如下所示：
在步骤(c)中，用一种合适的羟基保护基如甲硅烷基保护基把手性醇和亚胺的羟基都保护起来，把醇(1当量)和亚胺(优选1～3当量)加入无水溶剂例如二氯甲烷中，将反应混合物冷却到零下10℃～零下15℃，加入一种叔胺碱例如DIPEA(优选2～4当量)，加入足够量的既与醇反应又与亚胺反应的甲硅烷基化试剂(例如2～4当量)。甲硅烷基化完成后，醇和亚胺在零下20℃～零下35℃与至少1当量的路易斯酸例如TiC14在叔胺碱(优选1～3当量)例如DIPEA存在下反应2～4小时，使醇和亚胺缩合，通过用一种酸例如冰乙酸处理，然后用酒石酸水溶液处理来淬灭反应，使用常规方法萃取所得的产物，并且使其结晶。该步的收率为65％，但没有报道产物的光学纯度。
该步骤是整个路线的关键步骤，其立体选择性的优劣直接影响到产品的收率和质量。大部分文献报道这一步骤中亚胺的酚羟基均被保护起来，保护剂有硅烷基、苄基和乙酰基等。保护基的改变对该加成反应的立体选择性有很大影响。为提高本步骤的立体选择性及收率，本发明对亚胺的酚羟基是否需要保护做了进一步考察。
发明内容
本发明的目的是提供一种立体选择性的合成降血脂药物依折麦布(I)的方法，通过该合成方法可以提高中间体(VIII)的化学纯度和光学纯度，有利于提高后续步骤的收率和纯度，是一种简便的、适于工业化生产的立体选择性的合成降血脂药物依折麦布(I)的制备方法。
为了达到以上目的，本发明的技术方案如下：
一种立体选择性的合成降血脂药物依折麦布(I)的方法，
包括如下步骤：
a)对氟苯甲酰基丁酸(II)与手性辅基(III)反应得到酮(IV)；
其中，X为-O-、-S-或-N(C1～C6烷基)；Y为O或S；而R1是C1～C6烷基、苯基、萘基、取代的苯基、取代的萘基、C1～C6烷氧基羰基或苄基，其中在苯基或萘基上的取代基是1～3个选自C1～C6烷基、苯基和苄基的取代基；
b)在手性催化剂存在下将酮(IV)还原为手性醇(V)；
c)使手性醇(V)和硅烷基保护剂反应，得到醇羟基被保护的化合物(VI)，然后将化合物(VI)与亚胺(VII)加成并脱除保护基，得到化合物(VIII)及其非对映体(IX)，经溶剂重结晶得到光学纯的化合物(VIII)；
其中，硅烷基保护剂的用量为1.0～1.5摩尔当量，化合物(VI)与亚胺(VII)加成的温度为零下50℃～0℃，重结晶的溶剂为选自酯类溶剂、芳香烃及饱和烷烃中的一种或其任意两种或三种混合物，Pg为三烷基硅烷基保护基，烷基相同或者不同；
d)用酰化试剂保护化合物(VIII)得到化合物(X)，再用氟离子催化剂将式(X)的被保护的β-取代的氨基进行酰胺环化，得到被保护的内酰胺(XI)；然后除去酰基保护基得到依折麦布(I)；
其中，R2是C1～C6烷基、苯基、萘基、取代的苯基、取代的萘基、C1～C6烷氧基羰基或苄基，其中在苯基或萘基上的取代基是1～3个选自C1～C6烷基、苯基和苄基的取代基；氟离子催化剂是四烷基氟化铵或其结晶水合物。
优选地，所述步骤a)的手性辅基(III)为(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮或(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮。
优选地，所述步骤b)的手性催化剂为(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷，还原剂为硼烷及其醚类复合物。
优选地，所述步骤c)中的硅烷基保护剂为选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三丁基硅基氯硅烷、三氟甲烷磺酸三甲基硅酯或三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基硅酯中的一种。
优选地，所述步骤c)中的硅烷基保护剂的用量为1.05～1.1摩尔当量。
优选地，所述步骤c)中化合物(VI)与亚胺(VII)加成的温度为零下35℃～零下15℃。
优选地，所述步骤c)中的中结晶溶剂为甲苯、乙酸乙酯和正庚烷及其混合物。
优选地，所述步骤d)中的酰化试剂为选自乙酸酐、乙酰氯、丙酸酐、丙酰氯、异丁酰氯、异丁酸酐、苯甲酰氯或苯甲酸酐中的一种。
本发明还提供一种光学纯的化合物(VIII)的制备方法，包括如下步骤：
1)手性醇(V)和硅烷基保护剂反应，得到醇羟基被硅烷基保护的化合物(VI)；
2)化合物(VI)与路易斯酸在叔胺的存在下进行烯醇化得到烯醇盐；
3)步骤2)得到的烯醇盐与亚胺(VII)加成，脱除硅烷基保护基后得到含有化合物(VIII)及其非对映体(IX)的混合物；
4)经溶剂将含有化合物(VIII)及其非对映体(IX)的混合物重结晶得到光学纯的化合物(VIII)；
反应式为：
本发明在步骤(c)中，只对手性醇(V)的羟基做了保护，然后用路易斯酸在叔胺存在下对其进行烯醇化，最后加入酚羟基未经保护的亚胺进行加成反应。脱除保护基后，用手性HPLC检测，反应混合物中化合物(VIII)和其非对映体(IX)的比例可达8:1～10:1。通过重结晶，这一比例可进一步提高至99.5:0.5，以化合物(IV)计算，分离收率可以提高至75％。中间体(VIII)的化学纯度和光学纯度的提高，也有利于提高后续步骤的收率和纯度。本发明的合成方法是一种简便的、适于工业化生产的立体选择性的制备降血脂药物依折麦布(I)的方法。
具体实施方式
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
实施例1：
手性辅基为(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮时依折麦布的合成，包括如下步骤：
步骤(a)，反应式如下：
向500mL的三颈圆底烧瓶装中加入化合物II对氟苯甲酰基丁酸(20g，95.15mmol)、二氯甲烷(100mL)和三乙胺(23mL，165mmol)，在室温下搅拌混合物5分钟。用30分钟的时间缓慢加入特戊酰氯(11.3mL，91.75mmol)，继续搅拌1小时。加入手性辅基化合物IIIa(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(10g，61.3mmol)、4-(N,N-二甲氨基)吡啶(1.6g，13mmol)和干燥的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加热至二氯甲烷回流大约7小时。冷却到室温后，在搅拌下把整批混合物缓慢转移到含有2N硫酸(80mL)的烧瓶中，并且继续搅拌30分钟，分层，用5％NaHCO3(80mL)洗涤有机层。浓缩有机层，使产物在异丙醇(100mL)中结晶，过滤和干燥，得到化合物(IVa)20.2g，收率92％。LC-MS(ESI)m/z356[M+1]。
步骤(b)，反应式如下：
向250mL的三颈圆底烧瓶中加入干燥的二氯甲烷(20mL)和硼烷二甲基硫醚(2.82mL，28.2mmol，10M)，把混合物冷却到零下5～0℃。向混合物中加入手性催化剂(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(1.4mL，1.4mmol，5％摩尔当量)，在0℃下搅拌15分钟。用3～4小时的时间缓慢加入步骤(a)中得到的化合物(Iva)(10g，28.1mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液，将反应温度保持在零下5～0℃.继续搅拌1～2小时，直到通过HPLC判断反应已进行完全。通过缓慢加入甲醇(4mL)淬灭反应，同时保持温度低于0℃，加入5％过氧化氢(20mL)，然后加入硫酸(1.5mL，4N)，搅拌混合物15分钟，分出有机层，用硫酸(20mL，2N)、5％亚硫酸钠(50mL)和10％氯化钠(50mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩到无馏分，检测含水量＜0.05％，即得到化合物(Va)。产物直接用于下一步中，产率约100％，HPLC纯度96％，光学纯度97％，LC-MS(ESI)m/z358[M+1]。
步骤(c)，反应式如下：
向500mL的三颈圆底烧瓶装中加入步骤(b)得到的化合物(Va)(与10g的化合物(IVa)等摩尔当量，28.1mmol)的二氯甲烷溶液，用干燥的二氯甲烷把反应混合物的总体积调节到150mL。将混合物冷却到零下10℃，缓慢加N,N-二异丙基乙胺(19.6mL，112.4mmol)，把温度保持在低于零下10℃，用30分钟的时间加入三甲基氯硅烷(4.3mL，29.5mmol)，同时维持温度低于-10℃。搅拌反应混合物1小时，把反应温度降低到零下25～零下30℃，缓慢加入四氯化钛(3.4mL，30.8mmol)，并且维持温度低于零下25℃，搅拌10分钟。在此温度下滴加化合物(VII)(12.05g，56.2mmol)的二氯甲烷溶液。在零下25℃搅拌反应混合物1～2小时，通过HPLC检查反应的完成。向反应混合物中缓慢加入冰乙酸(8ml)同时把反应混合物的温度维持在零下25～零下30℃.把反应混合物倒入0℃的5％的盐酸水溶液(140mL)中，搅拌1～2小时，使温度缓慢升高到室温，加入质量分数为20％的亚硫酸氢钠水溶液(50mL)，再继续搅拌2小时。分出有机层，用水(120mL)洗涤，把有机层加压浓缩到无馏分，得到粗品，经手性HPLC检测，化合物(VIIIa)和(IXa)的比例为10:1。上述粗品用甲苯(60mL)重结晶。过滤、洗涤和干燥，得到化合物(VIIIa)12.1g(从化合物(IVa)计算，两步产率为75％)，HLPC纯度99.0％，光学纯度99.5％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(1H,s),7.31-7.28(2H,m),7.22-7.19(2H,m),7.15-7.06(7H,m),6.80-6.76(2H,m),6.65(2H,d,J＝8.4Hz),6.53-6.50(2H,m),5.96(1H,d,J＝9.6Hz),5.55-5.52(1H,m),5.11(1H,d,J＝4.4Hz),4.74(1H,t,J＝8.4Hz),4.35-4.25(3H,m),4.08-4.05(1H,m),1.64-1.10(4H,m)；LC-MS(ESI)m/z573[M+1]。
步骤(d)，反应式为：
向500mL的三颈圆底烧瓶中步骤(c)得到的化合物(VIIIa)(12.1g，21.1mmol)、三乙胺(5.1g，50.6mmol)和二氯甲烷120mL。室温下滴加乙酸酐(10.8g，84.4mmol)，30分钟内滴毕，并继续搅拌1小时。通过HPLC判断反应已进行完全，加入水(120mL)淬灭反应，分离有机相并用水和饱和食盐水洗涤有机相。有机相用无水硫酸钠干燥后，在室温下减压浓缩至干，并用甲基叔丁基醚(120mL)稀释残余物。再加入四正丁基氟化铵三水合物(0.05g)、双三甲基乙酰胺(8mL)，在室温下搅拌混合物2小时。通过HPLC判断反应已进行完全。加入冰乙酸(1.0mL)，在真空下把反应混合物浓缩成油状物为化合物(XIa)。向上述油状产物中加入预先混合好的异丙醇(75mL)和硫酸(7.5mL，2N)的水溶液，在室温下搅拌混合物l～2小时，HPLC检测反应完毕后，滴加水100mL，过滤得到化合物(I)的粗品。上述化合物(I)的粗品在异丙醇—硫酸水溶液(异丙醇40mL，1M的硫酸0.1mL和水40mL)中结晶，过滤产物，用异丙醇的稀水溶液洗涤，然后用水洗涤直到洗涤液的pH<5。在50～60℃下真空下干燥得到白色晶体7.95g，即化合物依折麦布(I)，收率92％，HPLC纯度99.5％，光学纯度99.8％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(1H,s),7.28-7.24(2H,m),7.19-7.16(4H,m),7.11-7.07(4H,m),6.75-6.71(2H,m),5.25(1H,d,J＝4.3Hz),4.77(1H,d,J＝2.2Hz),4.49-4.59(1H,m),3.07-3.04(1H,m)1.84-1.66(4H,m)；LC-MS(ESI)m/z410[M+1]。
实施例2：
手性辅基为(S)-4-苯基-2‐噻唑烷酮时依折麦布的合成，包括如下步骤：
步骤(a)，反应式为：
向500mL的三颈圆底烧瓶装中加入对氟苯甲酰基丁酸(20g，95.15mmol)、二氯甲烷(100mL)和三乙胺(23mL，165mmol)，在室温下搅拌混合物5分钟。用30分钟的时间缓慢加入特戊酰氯(11.3mL，91.75mmol)，继续搅拌1小时。加入手性辅基(S)-4-苯基-2-噻唑烷酮(以(S)-4-苯基-1,3-噻唑烷-2-硫酮为原料，根据文献Phosphorus,SulfurandSiliconandtheRelatedElements,2011,186(7)，1563–1571中提供的方法制备)(11g，61.3mmol)、4-(N,N-二甲氨基)吡啶(1.6g，13mmol)和干燥的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加热至二氯甲烷回流大约8小时。冷却到室温后，在搅拌下把整批混合物缓慢转移到含有硫酸(80mL，2N)的烧瓶中，并且继续搅拌30分钟，分层，用5％NaHCO3(80mL)洗涤有机层。浓缩有机层，使产物在异丙醇(100mL)中结晶，过滤和干燥，得到化合物(IVb)20.5g，收率90％。LC-MS(ESI)m/z372[M+1]。
步骤(b)，反应式如下：
向250mL的三颈圆底烧瓶中加入干燥的二氯甲烷(20mL)和硼烷二甲基硫醚(2.82mL，28.2mmol，10M)，把混合物冷却到零下5～0℃。向混合物中加入手性催化剂(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(1.4mL，1.4mmol，5％摩尔当量)，在0℃下搅拌15分钟。用3～4小时的时间缓慢加入实施例2步骤(b)中得到的化合物IVb(10.4g，28.1mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液，将反应温度保持在-5～0℃.继续搅拌1～2小时，直到通过HPLC判断反应已进行完全。通过缓慢加入甲醇(4mL)淬灭反应，同时保持温度低于0℃，加入5％过氧化氢(20mL)，然后加入硫酸(1.5mL，4N)，搅拌混合物15分钟，分出有机层，用硫酸(20mL，2N)、5％亚硫酸钠(50mL)和10％氯化钠(50mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩到无馏分，检测含水量＜0.05％，即得到化合物(Vb)。产物直接用于下一步中，产率约100％，HPLC纯度96％，光学纯度98％，LC-MS(ESI)m/z374[M+1]。
步骤(c)，反应式如下：
向500mL的三颈圆底烧瓶装中加入从实施例2步骤(b)得到的化合物(Vb)(与10.4g的化合物(IVb)等摩尔当量，28.1mmol)的二氯甲烷溶液，用干燥的二氯甲烷把反应混合物的总体积调节到150mL。将混合物冷却到零下10℃，缓慢加N,N-二异丙基乙胺(19.6ml，112.4mmol)，把温度保持在低于零下10℃，用30分钟的时间加入叔丁基二甲基氯硅烷(4.4g，29.5mmol)，同时维持温度低于零下10℃。搅拌反应混合物1小时，把反应温度降低到零下25～零下30℃，缓慢加入四氯化钛(3.4mL，30.8mmol)，并且维持温度低于零下25℃，搅拌10分钟。在此温度下滴加化合物(VII)(12.05g，56.2mmol)的二氯甲烷溶液。在零下25℃搅拌反应混合物1～2小时，通过HPLC检查反应的完成。向反应混合物中缓慢加入冰乙酸(8ml)同时把反应混合物的温度维持在零下25～零下30℃.把反应混合物倒入0℃的5％的盐酸水溶液(140mL)中，搅拌1～2小时，使温度缓慢升高到室温.加入20％亚硫酸氢钠的水溶液(50mL)，再继续搅拌2小时。分出有机层，用水(120mL)洗涤，把有机层加压浓缩到无馏分，得到粗品，经手性HPLC检测，化合物(VIIIb)和(IXb)的比例为9:1。上述粗品用甲苯(60mL)重结晶。过滤、洗涤和干燥，得到化合物(VIIIb)11.9g(从化合物(IVb)计算，两步产率为72％)，HLPC纯度99.0％，光学纯度99.5％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(1H,s),7.31-7.28(2H,m),7.22-7.19(2H,m),7.15-7.06(7H,m),6.80-6.76(2H,m),6.65(2H,d,J＝8.4Hz),6.53-6.50(2H,m),5.96(1H,d,J＝9.6Hz),5.55-5.52(1H,m),5.06(1H,d,J＝4.4Hz),4.25-4.15(3H,m),3.52(1H,t,J＝8.0Hz),3.38-3.34(1H,m),1.64-1.10(4H,m)；LC-MS(ESI)m/z589[M+1]。
步骤(d)，反应式为：
向500mL的三颈圆底烧瓶中加入实施例2步骤(c)得到的化合物(VIIIb)(11.8g，20.1mmol)、三乙胺(5.1g，50.6mmol)和二氯甲烷120mL。室温下滴加丙酰氯(7.4g，80.4mmol)，30分钟内滴毕，并继续搅拌1小时。通过HPLC判断反应已进行完全，加入水(120mL)淬灭反应，分离有机相并用水和饱和食盐水洗涤有机相。有机相用无水硫酸钠干燥后，在室温下减压浓缩至干，并用甲基叔丁基醚(120mL)稀释残余物。再加入四正丁基氟化铵三水合物(0.05g)、双三甲基乙酰胺(8mL)，在室温下搅拌混合物2小时。通过TLC判断反应已进行完全。加入冰乙酸(1.0mL)，在真空下把反应混合物浓缩成油状物为化合物(XIa)。向上述油状产物中加入预先混合好的异丙醇(75mL)和硫酸(7.5mL，2N)的水溶液，在室温下搅拌混合物l～2小时，HPLC检测反应完毕后，滴加水(100mL)，过滤得到化合物(I)的粗品。上述化合物(I)的粗品在异丙醇—硫酸水溶液(异丙醇40mL，1M的硫酸0.1mL和水40mL)中结晶，过滤产物，用异丙醇的稀水溶液洗涤，然后用水洗涤直到洗涤液的pH<5。在50～60℃下在真空下干燥的白色晶体7.5g，即化合物依折麦布(I)，收率91％，HPLC纯度99.5％，光学纯度99.8％。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
Claims (10)
1.一种立体选择性的合成降血脂药物依折麦布(I)的方法，
包括如下步骤：
a)对氟苯甲酰基丁酸(II)与手性辅基(III)反应得到酮(IV)，反应式如下：
其中X为-O-、-S-或-N(C1～C6烷基)；Y为O或S；而R1是C1～C6烷基、苯基、萘基、取代的苯基、取代的萘基、C1～C6烷氧基羰基或苄基，其中在苯基或萘基上的取代基是1～3个选自C1～C6烷基、苯基和苄基的取代基；
b)在手性催化剂存在下将酮(IV)用还原剂还原为手性醇(V)，反应式如下：
c)手性醇(V)和硅烷基保护剂反应，得到醇羟基被保护的化合物(VI)，然后将化合物(VI)与亚胺(VII)加成并脱除保护基，得到化合物(VIII)及其非对映体(IX)，经溶剂重结晶得到光学纯的化合物(VIII)，反应式如下：
其中，硅烷基保护剂的用量为1.0～1.5摩尔当量，化合物(VI)与亚胺(VII)加成的温度为零下50℃～0℃，重结晶的溶剂为选自酯类溶剂、芳香烃及饱和烷烃中的一种或其任意两种或三种混合物，Pg为硅烷基保护基，烷基相同或者不同；
d)用酰化试剂保护化合物(VIII)得到化合物(X)，再用氟离子催化剂将式(X)的被保护的β-取代的氨基进行酰胺环化，得到被保护的内酰胺(XI)；然后除去酰基保护基得到依折麦布(I)；
其中，R2是C1～C6烷基、苯基、萘基、取代的苯基、取代的萘基、C1～C6烷氧基羰基或苄基，其中在苯基或萘基上的取代基是1～3个选自C1～C6烷基、苯基和苄基的取代基；氟离子催化剂是四烷基氟化铵或其结晶水合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤a)的手性辅基(III)为(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮或(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤b)的手性催化剂为(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷，还原剂为硼烷及其醚类复合物，所述硼烷的醚类复合物指硼烷二甲硫醚。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤c)中的硅烷基保护剂为选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三丁基硅基氯硅烷、三氟甲烷磺酸三甲基硅酯或三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基硅酯中的一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤c)中的Pg为三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基，叔丁基二甲基硅基或三丁基硅基。
6.根据权利要求1或5所述的方法，其特征在于，所述步骤c)中的硅烷基保护剂的用量为1.05～1.1摩尔当量。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤c)中化合物(VI)与亚胺(VII)加成的温度为零下35℃～零下15℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤c)中的中重结晶溶剂为甲苯、乙酸乙酯、正庚烷或其混合物。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤d)中的酰化试剂为选自乙酸酐、乙酰氯、丙酸酐、丙酰氯、异丁酰氯、异丁酸酐、苯甲酰氯或苯甲酸酐中的一种。
10.一种光学纯的化合物(VIII)的制备方法，包括如下步骤：
1)手性醇(V)和硅烷基保护剂反应，得到醇羟基被硅烷基保护的化合物(VI)；
其中，手性醇(V)中，X为-O-、-S-或-N(C1～C6烷基)；Y为O或S；R1是C1～C6烷基、苯基、萘基、取代的苯基、取代的萘基、C1～C6烷氧基羰基或苄基，其中在苯基或萘基上的取代基是1～3个选自C1～C6烷基、苯基和苄基的取代基；
2)化合物(VI)与路易斯酸在叔胺的存在下进行烯醇化得到烯醇盐；
3)步骤2)得到的烯醇盐与亚胺(VII)加成，脱除硅烷基保护基后得到含有化合物(VIII)及其非对映体(IX)的混合物；
4)经溶剂将含有化合物(VIII)及其非对映体(IX)的混合物重结晶得到光学纯的化合物(VIII)；
反应式如下：
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