CN114057684A - 一种噻托溴铵中间体二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯的合成方法 - Google Patents

一种噻托溴铵中间体二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114057684A
CN114057684A CN202010791793.9A CN202010791793A CN114057684A CN 114057684 A CN114057684 A CN 114057684A CN 202010791793 A CN202010791793 A CN 202010791793A CN 114057684 A CN114057684 A CN 114057684A
Authority
CN
China
Prior art keywords
bis
trimethylsilyl
reaction
oxy
acetonitrile
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202010791793.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114057684B (zh
Inventor
费凡
林永彬
刘忠
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lunan Pharmaceutical Group Corp
Original Assignee
Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lunan Pharmaceutical Group Corp filed Critical Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority to CN202010791793.9A priority Critical patent/CN114057684B/zh
Publication of CN114057684A publication Critical patent/CN114057684A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114057684B publication Critical patent/CN114057684B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，本发明提供了一种噻托溴铵重要中间体二(2‑二噻吩基)羟乙酸酯的合成方法，本发明以双(2‑噻吩)酮为起始物料，与三甲基氰硅烷在催化剂作用下反应，得到2,2‑二(噻吩‑2‑基)‑2‑((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈，再进一步水解、脱保护，再与甲醇酯化反应，最后处理得到二(2‑二噻吩基)羟乙酸甲酯。本发明反应条件更加温和，起始物料便宜易得，适合工业化生产。

Description

一种噻托溴铵中间体二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种噻托溴铵中间体二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯的合成方法。
背景技术
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种致死率和致残率很高的疾病，由于其患病人数多，社会经济负担重，已成为世界各国一个重要的公共卫生问题。噻托溴铵(tiolropiumbromide)是由德国Boehringer Ingelheim公司首先发现进行开发并与Pfizer公司于2002年6月3日共同在荷兰和菲律宾上市销售的新型长效COPD药物。噻托溴铵为特异选择性的抗胆碱药物，具有毒蕈碱受体亚型M1～M5类似的亲和力，它通过抑制平滑肌M3受体，产生支气管扩张作用，其舒张支气管的作用优于目前在临床作为治疗COPD一线药物的异丙托溴铵，且在有效治疗剂量下未出现明显副作用，因而在COPD治疗中有较好的应用前景。噻托溴铵其化学结构式如下所示：
Figure BDA0002624009260000011
目前公开的关于噻托溴铵的合成工艺一般都是在德国Boehringer Ingelheim公司的发明“噻托溴铵一水合物及其以溴代噻吩为起始原料的合成路线和治疗COPD的用途”的基础上进行改进的。ZL201010045804.5公开了一种噻托溴铵无水物及其制备方法，该方法优化了反应工艺，得到的噻托溴铵质量好、收率高。ZL200810081019.8公开了一种噻托溴铵制备方法，该方法具有反应时间短、副反应少、收率高的优点。ZL201010190930.X公开了一种噻托溴铵的制备方法，该方法所得产品收率高、成本较低、环境污染少。
而在上述工艺中，二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯(MDTG)作为合成噻托溴铵的关键中间体，直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题。其化学结构式如下所示：
Figure BDA0002624009260000021
目前已经公开的关于MDTG的合成方法如下：
文献Arkivoc.,2018,423-430中以2-溴噻吩为起始物料，在有机锂试剂的作用下，与噻吩酮酯衍生物(草酰氯单酯衍生物)在-80℃下反应制得MDTG，收率75％。反应路线如下：
Figure BDA0002624009260000022
中国发明专利CN108794464A中先将2-溴噻吩和镁粉反应制备格式试剂，再与草酸二甲酯进行反应得到MDTG，收率58％。另外，文献Journal of Medicinal Chemistry,2009,52(16),5076-5092、专利US2004242622、WO2019129801、EP1785421中均采用类似的方法进行制备，但是目标产品的收率均较低。反应路线如下：
Figure BDA0002624009260000023
综上可知，目前制备MDTG的方法主要存在以下缺点：
1.在制备过程中均涉及到对反应条件要求苛刻，需要无水无氧以及超低温环境进行的格氏反应，生产成本高，不适合工业化生产；
2.草酰氯单酯价格较高，且活性强不易存放，生产过程中会带来较大的质量和安全隐患；
3.格氏试剂由2-溴噻吩制得，而市售2-溴噻吩中往往含有0.3％左右的3-溴噻吩，会作为杂质参与后续反应，生成杂质2-羟基-2-(噻吩-2-基)-2-(噻吩-3-基)乙酸甲酯，难以分离纯化，无法得到合格产品。
综上，目前二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯的制备方法在工艺安全、操作繁琐，收率不高，生产成本较高等方面存在许多不足。因此，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高，生产成本低的适合工业化生产二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯的反应路线仍是目前需要解决的问题。
发明内容
针对目前二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯制备过程中存在的问题，本发明提供一种噻托溴铵关键中间体二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯的合成方法。该方法反应条件更加温和，避免了格氏试剂和低温等苛刻反应，且起始物料便宜易得，适合工业化生产。
本发明通过以下技术方案来实现：以双(2-噻吩)酮为起始物料，与三甲基氰硅烷在催化剂作用下反应，得到2,2-二(噻吩-2-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈，再进一步水解、脱保护，再与甲醇酯化反应，最后处理得到二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯。合成路线如下所示：
Figure BDA0002624009260000031
该方法包括如下步骤：
(1)2,2-二(噻吩-2-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈的制备：
将二(2-二噻吩)酮、三甲基氰硅烷和双三苯基膦氯化镍混合，加入有机溶剂，升温反应；检测反应结束后，加入纯化水搅拌静置分层，有机相分别用纯化水、饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到2,2-二(噻吩-2-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈。
(2)二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯的制备：
将2,2-二(噻吩-2-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈加入到冰醋酸与有机溶剂的混合溶剂中，升温反应；检测至反应结束后，降温，加入胺的甲醇溶液，继续保温反应，检测至反应结束后，减压除去溶剂，残留固体加入醇加热至全溶，冷却至0～5℃析晶，过滤，得到二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯固体。
所述步骤(1)中有机溶剂为二甲苯、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚中的一种或其组合。
所述步骤(1)中升温反应温度为45～65℃。
所述步骤(1)中二(2-二噻吩)酮、三甲基氰硅烷、双三苯基膦氯化镍的摩尔比为1：1.5～2：0.01～0.1。
所述步骤(2)中冰醋酸和有机溶剂的体积比优选1：1～1.2。
所述步骤(2)中有机溶剂为乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二氧六环中的一种或其组合。
所述步骤(2)中胺为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺的一种或其组合，所述的胺与2,2-二(噻吩-2-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈的摩尔比为1.1～1.3：1。
所述步骤(2)中升温反应温度为55～65℃。
所述步骤(2)中降温温度为-5～5℃。
所述步骤(2)中重结晶使用醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或其组合，醇用量其质量为2,2-二(噻吩-2-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈的8～10倍。
本发明的有益效果：
1.无需进行格氏反应，条件温和，适合放大生产；
2.收率比传统工艺有较大提高，对设备要求低，物料易储存；
3.避免了多种异构杂质的生成，能够稳定生产出合格的产品。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
结构确认数据：
1.2,2-二(噻吩-2-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈
Figure BDA0002624009260000041
ESI-MS(m/z)：294.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.47～7.49(d,2H,J＝8.0Hz),6.97～7.03(m,4H),0.31(s,9H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ：146.07,126.82,125.55,124.59,108.89,-0.09.
2.二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯：
Figure BDA0002624009260000042
ESI-MS(m/z)：255.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.39～7.25(m,2H),7.21～7.10(m,2H),7.06～6.94(m,2H),5.18(s,1H),3.83(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ：171.33,151.05,126.82,125.55,118.91,81.77,52.56.
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1：2,2-二(噻吩-2-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈的制备：
在三口瓶中加入二(2-二噻吩)酮(1.94g，10mmol)、三甲基氰硅烷(1.48g，15mmol)、双三苯基膦氯化镍(66mg，0.1mmol)和二甲苯(30mL)。60～65℃搅拌反应10小时。反应结束后，加入纯化水(100mL)搅拌静置分层，有机相分别用纯化水、饱和食盐水洗2次后，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到2,2-二(噻吩-2-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈，收率88.3％，纯度99.37％。
实施例2：2,2-二(噻吩-2-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈的制备：
在三口瓶中加入二(2-二噻吩)酮(3.88g，20mmol)、三甲基氰硅烷(3.96g，40mmol)、双三苯基膦氯化镍(0.132g，0.2mmol)和甲苯(60mL)。60～65℃搅拌反应10小时。反应结束后，加入纯化水(200mL)搅拌静置分层，有机相分别用纯化水、饱和食盐水洗1次后，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到2,2-二(噻吩-2-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈，收率89.8％，纯度99.55％。
实施例3：2,2-二(噻吩-2-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈的制备：
在三口瓶中加入二(2-二噻吩)酮(9.70g，50mmol)、三甲基氰硅烷(7.43g，75mmol)、双三苯基膦氯化镍(1.31g，2mmol)和二甲苯(150mL)。60～65℃搅拌反应10小时。反应结束后，加入纯化水(300mL)搅拌静置分层，有机相分别用纯化水、饱和食盐水洗1次后，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到2,2-二(噻吩-2-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈，收率87.9％，纯度99.32％。
实施例4：2,2-二(噻吩-2-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈的制备：
在三口瓶中加入二(2-二噻吩)酮(9.70g，50mmol)、三甲基氰硅烷(7.43g，75mmol)、双三苯基膦氯化镍(3.28g，5mmol)和二甲苯(150mL)。60～65℃搅拌反应10小时。反应结束后，加入(300mL)纯化水搅拌静置分层，有机相分别用纯化水、饱和食盐水洗1次后，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到2,2-二(噻吩-2-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈，收率87.3％，纯度99.16％。
实施例5：2,2-二(噻吩-2-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈的制备：
在三口瓶中加入二(2-二噻吩)酮(3.88g，20mmol)、三甲基氰硅烷(3.96g，40mmol)、双三苯基膦氯化镍(0.132g，0.2mmol)和氯仿(60mL)。55～60℃搅拌反应12小时。反应结束后，加入纯化水(200mL)搅拌静置分层，有机相分别用纯化水、饱和食盐水洗1次后，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到2,2-二(噻吩-2-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈，收率90.1％，纯度99.53％。
实施例6：2,2-二(噻吩-2-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈的制备：
在三口瓶中加入二(2-二噻吩)酮(3.88g，20mmol)、三甲基氰硅烷(3.96g，40mmol)、双三苯基膦氯化镍(0.132g，0.2mmol)和乙酸乙酯(60mL)。45～50℃搅拌反应14小时。反应结束后，加入纯化水(200mL)搅拌静置分层，有机相分别用纯化水、饱和食盐水洗1次后，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到2,2-二(噻吩-2-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈，收率88.1％，纯度99.34％。
实施例7：二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯的制备：
在三口瓶中，将2,2-二(噻吩-2-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈(2.93g，10mmol)溶于冰醋酸(20mL)和乙二醇二甲醚(20mL)中，升温至55℃搅拌反应2小时。反应结束后，降温至-5℃，加入甲醇(20mL)和三乙胺(1.11g，11mmol)，反应结束后，减压除去溶剂，所得固体加入乙醇(30mL)中加热至完全溶解后降温至0℃析晶。过滤，得到白色二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯晶体，收率91.1％，纯度99.75％。
实施例8：二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯的制备：
在三口瓶中，将2,2-二(噻吩-2-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈(5.86g，20mmol)溶于冰醋酸(40mL)和四氢呋喃(40mL)中，升温至65℃搅拌反应2小时。反应结束后，降温至5℃，加入甲醇(40mL)和N,N-二异丙基乙胺(2.83g，22mmol)，反应结束后，减压除去溶剂，所得固体加乙醇(30mL)中加热至完全溶解后降温至0℃析晶。过滤，得到白色二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯晶体，收率92.2％，纯度99.84％。
实施例9：二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯的制备：
在三口瓶中，将2,2-二(噻吩-2-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈(14.65g，50mmol)溶于冰醋酸(100mL)和二氧六环(100mL)中，升温至60℃搅拌反应2小时。反应结束后，降温至0℃，加入甲醇(100mL)和三乙胺(5.55g，55mmol)，反应结束后，减压除去溶剂，所得固体加入乙醇(30mL)中加热至完全溶解后降温至0℃析晶。过滤，得到白色二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯晶体，收率94.2％，纯度99.89％。
实施例10：二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯的制备：
在三口瓶中，将2,2-二(噻吩-2-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈(14.65g，50mmol)溶于冰醋酸(100mL)和二氧六环(100mL)中，升温至60℃搅拌反应2小时。反应结束后，降温至0℃，加入甲醇(100mL)和三乙胺(7.59g，75mmol)，反应结束后，减压除去溶剂，所得固体加入乙醇(30mL)中加热至完全溶解后降温至0℃析晶。过滤，得到白色二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯晶体，收率92.3％，纯度99.78％。

Claims (10)

1.一种噻托溴铵中间体二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯的合成方法，其特征在于，以双(2-噻吩)酮为起始物料，与三甲基氰硅烷在催化剂作用下反应，得到2,2-二(噻吩-2-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈，再进一步水解、脱保护，再与甲醇酯化反应，最后处理得到二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯；合成路线如下所示：
Figure FDA0002624009250000011
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)2,2-二(噻吩-2-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈的制备：
将二(2-二噻吩)酮、三甲基氰硅烷和双三苯基膦氯化镍混合，加入有机溶剂，升温反应；检测反应结束后，加入纯化水搅拌静置分层，有机相分别用纯化水、饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到2,2-二(噻吩-2-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈；
(2)二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯的制备：
将2,2-二(噻吩-2-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈加入到冰醋酸与有机溶剂的混合溶剂中，升温反应；检测至反应结束后，降温，加入胺的甲醇溶液，继续保温反应，检测至反应结束后，减压除去溶剂，残留固体加入醇加热至全溶，冷却至0～5℃析晶，过滤，得到二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯固体。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中有机溶剂为二甲苯、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚中的一种或其组合；所述步骤(1)中升温反应温度为45～65℃。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中二(2-二噻吩)酮、三甲基氰硅烷、双三苯基膦氯化镍的摩尔比为1：1.5～2：0.01～0.1。
5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中有机溶剂为乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二氧六环中的一种或其组合。
6.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中冰醋酸和有机溶剂的体积比为1：1～1.2。
7.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中胺为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺的一种或其组合；所述的胺与2,2-二(噻吩-2-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈的摩尔比为1.1～1.3：1。
8.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中升温反应温度为55～65℃。
9.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中降温温度为-5～5℃。
10.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中重结晶使用醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或其组合；醇用量其质量为2,2-二(噻吩-2-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈质量的8～10倍。
CN202010791793.9A 2020-08-08 2020-08-08 一种噻托溴铵中间体二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯的合成方法 Active CN114057684B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010791793.9A CN114057684B (zh) 2020-08-08 2020-08-08 一种噻托溴铵中间体二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010791793.9A CN114057684B (zh) 2020-08-08 2020-08-08 一种噻托溴铵中间体二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114057684A true CN114057684A (zh) 2022-02-18
CN114057684B CN114057684B (zh) 2023-09-26

Family

ID=80232898

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010791793.9A Active CN114057684B (zh) 2020-08-08 2020-08-08 一种噻托溴铵中间体二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114057684B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996040136A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Merck & Co., Inc. ALPHA 1a ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONIST
WO2004106333A1 (en) * 2003-05-28 2004-12-09 Theravance, Inc. Azabicycloalkane compounds as muscarinic receptor antagonists
CN108794464A (zh) * 2018-04-03 2018-11-13 安徽赛诺制药有限公司 一种阿地溴铵合成及纯化的新方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996040136A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Merck & Co., Inc. ALPHA 1a ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONIST
WO2004106333A1 (en) * 2003-05-28 2004-12-09 Theravance, Inc. Azabicycloalkane compounds as muscarinic receptor antagonists
CN108794464A (zh) * 2018-04-03 2018-11-13 安徽赛诺制药有限公司 一种阿地溴铵合成及纯化的新方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FATIAH ISSA等: "Synthesis and Radiolabelling of Ipratropium and Tiotropium for Use as PET Ligands in the Study of Inhaled Drug Deposition", 《AUSTRALIAN JOURNAL OF CHEMISTRY》, vol. 59, no. 1, pages 53 - 58, XP009167696, DOI: 10.1071/CH05303 *
G. W. KABALKA等: "Synthesis of 3-quinuclidinyl benzilate derivatives", 《ORGANIC PREPARATIONS AND PROCEDURES INTERNATIONAL》, vol. 22, no. 1, pages 87 - 93 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN114057684B (zh) 2023-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2017201846A1 (zh) 一种噁唑烷酮类抗菌药物及其中间体的制备方法
CN103965089B (zh) 一种立体选择性的合成降血脂药物依折麦布的方法
CN102898495A (zh) 醋酸阿比特龙酯的制备方法
CN105061431B (zh) 6‑n‑（2‑（甲硫基）乙基）‑2‑（（3,3,3‑三氟丙基）硫代）‑9h‑嘌呤及其制备方法和应用
CN107663190B (zh) 一种尼拉帕尼及其中间体的制备方法以及中间体化合物
EP3148979A1 (en) Process for preparation of canagliflozin
TW202321190A (zh) (s)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽及(s)-4-氯-2-胺基丁酸酯的製備方法
JP2023534965A (ja) Ｃ－ヌクレオシド化合物の合成方法
CN114957101B (zh) 一种3-芳基取代二哌啶酮及尼拉帕利的合成方法
CN110183445A (zh) 莫西沙星及其衍生物的合成方法
CN114057684A (zh) 一种噻托溴铵中间体二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯的合成方法
CN106831756A (zh) 一种高纯度高收率适合工业化生产的阿地溴铵制备方法
CN113387829A (zh) 一种沙库必曲的制备方法
CN105330558A (zh) 化合物及其生产方法，以及用于生产磷酸奥司他韦的方法
CN103467449B (zh) 一种哌啶衍生物、制备方法及在制备常山酮中的应用
CN101948479A (zh) 普拉格雷中间体及其制备方法
CN106117104B (zh) 一种维格列汀的制备方法
CN105348279B (zh) 一种r‑2,2‑二(2‑噻吩基)‑2‑羟基乙酸奎宁‑3‑基酯及其制备和应用
CN107216332A (zh) 叔丁基‑7‑羟甲基‑7,8‑二氢4h吡唑并二氮杂卓5(6h)甲酸基酯的合成方法
CN114057683A (zh) 一种噻托溴铵中间体的制备方法
WO2021238965A1 (zh) (s)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯及其盐的制备方法
CN112341433A (zh) 一种氯雷他定的制备方法
CN103724166B (zh) 一种3,3-二乙氧基-1-丙醇的制备方法
JPH04134084A (ja) ケイ酸エステルおよびその製造方法
CN112079781A (zh) 5-溴-1-甲基-1h-吡唑-3-胺的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant