CN114057683A - 一种噻托溴铵中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，本发明提供了一种噻托溴铵重要中间体二(2‑二噻吩基)羟乙酸酯的制备方法，本发明以双(2‑噻吩)酮为起始物料，与乙炔钠在溴化铟的催化下反应得到1,1‑二(2‑噻吩基)丙‑2‑炔‑1‑醇，再通过酸性高锰酸钾氧化生成二(2‑二噻吩基)羟乙酸，最后与碘甲烷成酯得到二(2‑二噻吩基)羟乙酸甲酯。反应条件更加温和，起始物料便宜易得，能够避免异构杂质的生成，使产品质量更加稳定，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种噻托溴铵中间体的制备方法。
背景技术
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种致死率和致残率很高的疾病，由于其患病人数多，社会经济负担重，已成为世界各国一个重要的公共卫生问题。噻托溴铵(tiolropiumbromide)是由德国Boehringer Ingelheim公司首先发现进行开发并与Pfizer公司于2002年6月3日共同在荷兰和菲律宾上市销售的新型长效COPD药物。噻托溴铵为特异选择性的抗胆碱药物，具有毒蕈碱受体亚型M1～M5类似的亲和力，它通过抑制平滑肌M3受体，产生支气管扩张作用，其舒张支气管的作用优于目前在临床作为治疗COPD一线药物的异丙托溴铵，且在有效治疗剂量下未出现明显副作用，因而在COPD治疗中有较好的应用前景。噻托溴铵其化学结构式如下所示：
目前公开的关于噻托溴铵的合成工艺一般都是在德国Boehringer Ingelheim公司的发明“噻托溴铵一水合物及其以溴代噻吩为起始原料的合成路线和治疗COPD的用途”的基础上进行改进的。专利201010045804.5公开了一种噻托溴铵无水物及其制备方法，该方法优化了反应工艺，得到的噻托溴铵质量好、收率高。专利200810081019.8公开了一种噻托溴铵制备方法，该方法具有反应时间短、副反应少、收率高的优点。专利201010190930.X公开了一种噻托溴铵的制备方法，该方法所得产品收率高、成本较低、环境污染少。
除上述发明专利的路线均需要关键中间体二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯(也称为MDTG)。还有专利EP418716、US5610163、US2010305146A1、WO2013117886、WO2013046138、WO2011123077和WO2011123080均由中间体MDTG进行合成。
由上可知，二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯(MDTG)作为合成噻托溴铵的关键中间体，直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题。其化学结构式如下所示：
目前已经公开的关于MDTG的合成方法如下：
文献Arkivoc.,2018,423-430中以2-溴噻吩为起始物料，在有机锂试剂的作用下，与噻吩酮酯衍生物(草酰氯单酯衍生物)在-80℃下反应制得MDTG，收率75％。反应路线如下：
中国发明专利CN108794464A中先将2-溴噻吩和镁粉反应制备格式试剂，再与草酸二甲酯进行反应得到MDTG，收率58％。另外，文献Journal of Medicinal Chemistry,2009,52(16),5076-5092、专利US2004242622、WO2019129801、EP1785421中均采用类似的方法进行制备，但是目标产品的收率均较低。反应路线如下：
综上可知，目前制备MDTG的方法主要存在以下缺点：
1.在制备过程中均涉及到对反应条件要求苛刻，需要无水无氧以及超低温环境进行的格氏反应，生产成本高，不适合工业化生产；
2.草酰氯单酯价格较高，且活性强不易存放，生产过程中会带来较大的质量和安全隐患；
3.格氏试剂由2-溴噻吩制得，而市售2-溴噻吩中往往含有0.3％左右的3-溴噻吩，会作为杂质参与后续反应，生成杂质2-羟基-2-(噻吩-2-基)-2-(噻吩-3-基)乙酸甲酯，难以分离纯化，无法得到合格产品。
综上，目前二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯的制备方法在工艺安全、操作繁琐，收率不高，生产成本较高等方面存在许多不足。因此，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高，生产成本低的适合工业化生产二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯的反应路线仍是目前需要解决的问题。
发明内容
针对目前二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯制备过程中存在的问题，本发明提供一种噻托溴铵关键中间体二(2-二噻吩基)羟乙酸酯的制备方法。该方法反应条件更加温和，起始物料便宜易得，能够避免异构杂质的生成，使产品质量更加稳定，适合工业化生产。
本发明通过以下技术方案来实现：以双(2-噻吩)酮为起始物料，与乙炔钠在溴化铟的催化下反应得到1,1-二(2-噻吩基)丙-2-炔-1-醇，再通过酸性高锰酸钾氧化生成二(2-二噻吩基)羟乙酸，最后与碘甲烷成酯得到二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯。合成路线如下所示：
该方法包括如下步骤：
(1)1,1-二(2-噻吩基)丙-2-炔-1-醇的制备：
将二(2-二噻吩)酮、三溴化铟和乙炔钠的二甲苯溶液混合，加入有机溶剂，室温条件下反应；检测反应结束后，加入纯化水搅拌静置分层，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到1,1-二(2-噻吩基)丙-2-炔-1-醇。
(2)二(2-二噻吩基)羟乙酸的制备：
将1,1-二(2-噻吩基)丙-2-炔-1-醇加入到有机溶剂中，加入酸性高锰酸钾溶液，升温反应；检测至反应结束后，过滤，加入萃取剂，再加入大量饱和食盐水搅拌静置分层，有机相继续用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到二(2-二噻吩基)羟乙酸。
(3)二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯的制备：
将二(2-二噻吩基)羟乙酸和碳酸钾加入到有机溶剂中，滴加碘甲烷，控温反应；检测反应结束后，过滤，减压除去溶剂，加入醇加热至全溶，冰水浴冷却至析晶，过滤，得到二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯固体。
所述步骤(1)中有机溶剂为二甲苯、甲苯、乙醚、二氯甲烷中的一种或其组合。
所述步骤(1)中二(2-二噻吩)酮、三溴化铟、乙炔钠的摩尔比为1：1～1.2：3～3.5。
所述步骤(2)中1,1-二(2-噻吩基)丙-2-炔-1-醇和高锰酸钾的摩尔比为1：1.5～2。
所述步骤(2)中有机溶剂为丙酮、叔丁醇中的一种。
所述步骤(2)中反应温度为45～55℃。
所述步骤(2)中酸性高锰酸钾溶液为高锰酸钾质量分数为5％～10％的酸性高锰酸钾溶液。其配制方法：以5％的酸性高锰酸钾为例，称取5g高锰酸钾，加0.1M稀硫酸至100g。
所述步骤(2)中萃取剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种或组合。
所述步骤(3)中有机溶剂为乙腈、丙酮、乙酸乙酯中的一种或其组合。
所述步骤(3)中二(2-二噻吩基)羟乙酸和碳酸钾的摩尔比为1：2～3，二(2-二噻吩基)羟乙酸和碘甲烷的摩尔比为1：1.2～1.5。
所述步骤(3)中控温反应温度为45～55℃
所述步骤(3)中醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。醇用量：醇质量是二(2-二噻吩基)羟乙酸质量8～10倍。
本发明的有益效果：
1.无需进行格氏反应，条件温和，产品纯度高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
结构确认数据：
1.1,1-二(2-噻吩基)丙-2-炔-1-醇：
ESI-MS(m/z)：211.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.40～7.29(m,2H),7.25～7.15(m,2H),7.03～6.96(m,2H),4.60(s,1H),3.20(s,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ：144.71,126.82,125.55,105.78,103.44,88.26,73.57.
2.二(2-二噻吩基)羟乙酸：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：12.54(s,1H),7.53～7.56(t,J＝6.0,Hz 2H),7.01～7.07(m,4H),6.24(s,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ：172.81,155.10,126.82,125.55,115.56,81.74.
3.二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯：
ESI-MS(m/z)：255.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.39～7.25(m,2H),7.21～7.10(m,2H),7.06～6.94(m,2H),5.18(s,1H),3.83(s,3H).；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ：171.33,151.05,126.82,125.55,118.91,81.77,52.56.
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1：1,1-二(2-噻吩基)丙-2-炔-1-醇的制备：
在三口瓶中加入二(2-二噻吩)酮(1.94g，10mmol)、三溴化铟(3.52g，10mmol)、乙炔钠的二甲苯溶液(8.0g，30mmol，18wt％)，二甲苯(30mL)。室温条件下搅拌反应4～6小时。反应结束后，加入纯化水(100mL)搅拌静置分层，有机相分别用纯化水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗1次后，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干溶剂，得到1,1-二(2-噻吩基)丙-2-炔-1-醇，收率86.1％，纯度99.78％。
实施例2：1,1-二(2-噻吩基)丙-2-炔-1-醇的制备：
在三口瓶中加入二(2-二噻吩)酮(3.88g，20mmol)、三溴化铟(8.45g，24mmol)、乙炔钠的二甲苯溶液(18.7g，70mmol，18wt％)，二甲苯(80mL)。室温条件下搅拌反应4～6小时。反应结束后，加入纯化水(100mL)搅拌静置分层，有机相分别用纯化水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗1次后，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干溶剂，得到1,1-二(2-噻吩基)丙-2-炔-1-醇，收率87.7％，纯度99.59％。
实施例3：1,1-二(2-噻吩基)丙-2-炔-1-醇的制备：
在三口瓶中加入二(2-二噻吩)酮(9.70g，50mmol)、三溴化铟(19.36g，55mmol)、乙炔钠的二甲苯溶液(43.3g，162.5mmol，18wt％)，二甲苯(150mL)。室温条件下搅拌反应4～6小时。反应结束后，加入纯化水(100mL)搅拌静置分层，有机相分别用纯化水(80mL)、饱和食盐水(80mL)洗1次后，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干溶剂，得到1,1-二(2-噻吩基)丙-2-炔-1-醇，收率89.9％，纯度99.72％。
实施例4：1,1-二(2-噻吩基)丙-2-炔-1-醇的制备：
在三口瓶中加入二(2-二噻吩)酮(9.70g，50mmol)、三溴化铟(19.36g，55mmol)、乙炔钠的二甲苯溶液(53.3g，200mmol，18wt％)，二氯甲烷(150mL)。室温条件下搅拌反应4～6小时。反应结束后，加入纯化水(100mL)搅拌静置分层，有机相分别用纯化水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗1次后，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干溶剂，得到1,1-二(2-噻吩基)丙-2-炔-1-醇，收率86.2％，纯度99.75％。
实施例5：二(2-二噻吩基)羟乙酸的制备：
在三口瓶中，将1,1-二(2-噻吩基)丙-2-炔-1-醇(2.2g，10mmol)溶于丙酮(50mL)，加入酸性高锰酸钾溶液(5％，47mL)，升温至50℃搅拌反应2小时。反应结束后，加入二氯甲烷(100mL)，用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干溶剂，得到二(2-二噻吩基)羟乙酸，收率94.2％，纯度99.84％。
实施例6：二(2-二噻吩基)羟乙酸的制备：
在三口瓶中，将1,1-二(2-噻吩基)丙-2-炔-1-醇(4.4g，20mmol)溶于丙酮(100mL)中，加入酸性高锰酸钾溶液(5％，94mL)，升温至45℃搅拌反应2小时。反应结束后，加入二氯甲烷(200mL)，用饱和食盐水(200mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干溶剂，得到二(2-二噻吩基)羟乙酸，收率90.4％，纯度99.25％。
实施例7：二(2-二噻吩基)羟乙酸的制备：
在三口瓶中，将1,1-二(2-噻吩基)丙-2-炔-1-醇(11g，10mmol)溶于丙酮(250mL)中，加入酸性高锰酸钾溶液(5％，214mL)，升温至55℃搅拌反应2小时。反应结束后，加入二氯甲烷(500mL)，用饱和食盐水(500mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干溶剂，得到二(2-二噻吩基)羟乙酸，收率91.7％，纯度98.83％。
实施例8：二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯的制备：
在三口瓶中，将二(2-二噻吩基)羟乙酸(2.4g，10mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)溶于乙腈(40mL)中，滴加碘甲烷(1.7g，12mmol)。滴毕，升温至45℃搅拌反应2小时。反应结束后，过滤，滤液减压除去溶剂。所得固体加入异丙醇(30mL)中，加热至完全溶解后，冰水浴降温析晶。过滤，得到白色二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯晶体，收率95.2％，纯度99.86％，最大单杂小于0.1％。
实施例9：二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯的制备：
在三口瓶中，将二(2-二噻吩基)羟乙酸(4.8g，20mmol)和碳酸钾(8.26g，60mmol)溶于乙腈(80mL)中，滴加碘甲烷(4.25g，30mmol)。滴毕，升温至50℃搅拌反应2小时。反应结束后，过滤，滤液减压除去溶剂。所得固体加入异丙醇(60mL)中，加热至完全溶解后，冰水浴降温析晶。过滤，得到白色二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯晶体，收率96.5％，纯度99.93％。
实施例10：二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯的制备：
在三口瓶中，将二(2-二噻吩基)羟乙酸(12.0g，5 0mmol)和碳酸钾(13.8g，100mmol)溶于乙腈(200mL)中，滴加碘甲烷(10.2g，60mmol)。滴毕，升温至55℃搅拌反应2小时。反应结束后，过滤，滤液减压除去溶剂。所得固体加入异丙醇(150mL)中，加热至完全溶解后，冰水浴降温析晶。过滤，得到白色二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯晶体，收率95.3％，纯度99.82％，最大单杂小于0.1％。
实施例11：二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯的制备：
在三口瓶中，将二(2-二噻吩基)羟乙酸(4.8g，20mmol)和碳酸钾(8.26g，60mmol)溶于乙腈(80mL)中，滴加碘甲烷(4.25g，30mmol)。滴毕，升温至60℃搅拌反应2小时。反应结束后，过滤，滤液减压除去溶剂。所得固体加入乙醇(60mL)中，加热至完全溶解后，冰水浴降温析晶。过滤，得到白色二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯晶体，收率94.5％，纯度99.75％，最大单杂小于0.1％。
实施例12：二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯的制备：
在三口瓶中，将二(2-二噻吩基)羟乙酸(4.8g，20mmol)和碳酸钾(8.26g，60mmol)溶于乙腈(80mL)中，滴加碘甲烷(4.25g，30mmol)。滴毕，升温至40℃搅拌反应2小时。反应结束后，过滤，滤液减压除去溶剂。所得固体加入甲醇(60mL)中，加热至完全溶解后，冰水浴降温析晶。过滤，得到白色二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯晶体，收率93.4％，纯度99.76％最大单杂小于0.1％。
Claims (10)
1.一种噻托溴铵中间体的制备方法，其特征在于，以双(2-噻吩)酮为起始物料，与乙炔钠在溴化铟的催化下反应得到1,1-二(2-噻吩基)丙-2-炔-1-醇，再通过酸性高锰酸钾氧化生成二(2-二噻吩基)羟乙酸，最后与碘甲烷成酯得到二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯；路线如下：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)1,1-二(2-噻吩基)丙-2-炔-1-醇的制备：
将二(2-二噻吩)酮、三溴化铟和乙炔钠的二甲苯溶液混合，加入有机溶剂，室温条件下反应；检测反应结束后，加入纯化水搅拌静置分层，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到1,1-二(2-噻吩基)丙-2-炔-1-醇；
(2)二(2-二噻吩基)羟乙酸的制备：
将1,1-二(2-噻吩基)丙-2-炔-1-醇加入到有机溶剂中，加入酸性高锰酸钾溶液，升温反应；检测至反应结束后，过滤，加入萃取剂，再加入大量饱和食盐水搅拌静置分层，有机相继续用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到二(2-二噻吩基)羟乙酸；
(3)二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯的制备：
将二(2-二噻吩基)羟乙酸和碳酸钾加入到有机溶剂中，滴加碘甲烷，控温反应；检测反应结束后，过滤，减压除去溶剂，加入醇加热至全溶，冰水浴冷却至析晶，过滤，得到二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯固体。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中有机溶剂为二甲苯、甲苯、乙醚、二氯甲烷中的一种或其组合。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中二(2-二噻吩)酮、三溴化铟、乙炔钠的摩尔比为1：1～1.2：3～3.5。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中1,1-二(2-噻吩基)丙-2-炔-1-醇和高锰酸钾的摩尔比为1：1.5～2；所述的酸性高锰酸钾溶液为高锰酸钾质量分数为5～10％。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中有机溶剂为丙酮、叔丁醇中的一种；所述的萃取剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种或组合。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中反应温度为45～55℃。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中有机溶剂为乙腈、丙酮、乙酸乙酯中的一种或其组合；所述的醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中二(2-二噻吩基)羟乙酸和碳酸钾的摩尔比为1：2～3；二(2-二噻吩基)羟乙酸和碘甲烷的摩尔比为1：1.2～1.5。
10.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中控温反应温度为45～55℃。
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Legal Events
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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