CN102093245B - 一种西他列汀中间体、西他列汀或其盐的制备方法 - Google Patents
一种西他列汀中间体、西他列汀或其盐的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种西他列汀中间体、西他列汀或其盐的制备方法，所述方法包括：1）将式（Ⅱ）化合物2,4,5-三氟溴苯制成格氏试剂；2）在催化剂作用下，格氏试剂与硼酸三酯于有机溶剂中反应，制得式（Ⅲ）化合物2,4,5-三氟苯硼酸；3）式(Ⅳ)化合物(3R)-3-取代胺基-4-溴-丁酸酯与式（Ⅲ）2,4,5-三氟苯硼酸于溶剂中，在过渡金属催化剂和碱的作用下，制得式(V)化合物(3R)-3-取代胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸酯。本发明提高了合成效率、降低了成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种西他列汀中间体、西他列汀或其磷酸盐的制备方法。
背景技术
西他列汀磷酸盐(Sitagliptin phosphate)是2006年FDA批准上市的第一个二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-4）抑制剂，其化学结构如化学式（I）所示：
用于治疗Ⅱ型糖尿病，其单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有明显的降血糖作用，且服用安全，耐受性好，不良反应少。西他列汀磷酸盐是由默克公司研发，于2006年8月8日被墨西哥卫生部批准一日一次用药治疗Ⅱ型糖尿病，上市的商品名为Januvia。在美国，西他列汀磷酸盐于2006年10月16日通过FDA批准。西他列汀磷酸盐已经在全世界60个国家批准使用，仅2007年第三季度收益为1.85亿美元，预计到2010年的销售额可以达到10亿美元，峰值销售额有望达到14亿美元。因此，降血糖药物-西他列汀磷酸盐是属于国际最新且附加值极高的“重磅炸弹”产品。该品种的开发可谓意义重大，因其技术难度高，到目前为止，国内目前尚未有产业化的企业，而已公布的西他列汀磷酸盐的合成路线都是默克公司研发的，其合成方法简介如下：
美国专利US6699871公开报道了一条西他列汀的合成路线，该路线是研究部门的克量级合成方法，该合成路线采用手性源来诱导出手性的α-氨基酸，而后经重氮化反应产生β-氨基酸，来构建所需的手性中心。该合成路线所需的原料成本相对较高，反应的操作较为麻烦，且产业化过程中工艺过程和产品质量都难以控制。
WO2004087650报道公开报道了默克公司的第二代西他列汀的合成路线，利用手性磷钌催化剂对酮进行不对称催化氢化，构建手性二级醇，然后将手性二级醇转化为手性的二级胺以达到构建手性胺的目的；该合成路线中，关键步骤中需要用到铑催化的不对称催化氢化，该步反应不仅催化剂的价格比较昂贵，而且在后期产业化时，工艺的放大过程中放大效应比较明显，产品的质量难以控制。
WO2005003135公开报道了默克公司开发的第三代合成方法，以S-苯甘氨酰胺作为手性助剂来诱导催化氢化而合成手性胺。该合成路线相对较合适，但是也存在较大的问题是，就是需要两次催化加氢，用到比较昂贵的铂催化剂，且在最后一步脱除保护基时需要用到大量的Pd(OH)2/C，成本很高。
WO2007050485公开公开报道了默克公司的最新一代合成方法，采用了手性铑催化剂对烯胺的不对称催化氢化来构建手性中心，该合成路线简介，步骤较短，但该方法需要用到昂贵的催化剂和手性辅剂，且该方法在产业化也存在放大效应，导致产品的质量不稳定。
发明内容
针对以上技术缺陷，本发明提供一种西他列汀中间体的制备方法，以及西他列汀或其盐的制备方法。
本发明目的之一提供一种西他列汀中间体制得式(V)化合物(3R)-3-取代胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸酯的制备方法；
本发明目的之一提供一种西他列汀及其盐的制备方法；
本发明目的之一还提供用于西他列汀中间体、西他列汀或其盐的制备方法中的式（Ⅳ）化物，其中，R1取代基为甲基甲酰基、乙基甲酰基、叔丁基甲酰基、苄基甲酰基、9-芴甲基甲酰基或苄基，优选叔丁基甲酰基；R2取代基为甲基、乙基、丙基或异丙基，优选甲基；优选所述式（Ⅳ）化合物为(3R)-3叔丁氧羰基胺基-4-溴-丁酸甲酯。
本发明所述的西他列汀中间体式（V）化合物的制备方法包括下列步骤：
1）将式（Ⅱ）化合物2,4,5-三氟溴苯制成格氏试剂；
2）在催化剂作用下，格氏试剂与硼酸三酯于有机溶剂中反应，制得式（Ⅲ）化合物2,4,5-三氟苯硼酸；
3）式(Ⅳ)化合物(3R)-3-取代胺基-4-溴-丁酸酯与式（Ⅲ）2,4,5-三氟苯硼酸于溶剂中，在过渡金属催化剂和碱的作用下，制得式(V)化合物(3R)-3-取代胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸酯。
本发明所述西他列汀中间体的制备方法中，所述步骤1）制备格氏试剂为本领域常规的制备格氏试剂的方法，例如，式(II)化合物2,4,5-三氟溴苯与镁屑在乙醚溶剂中进行反应即得。
本发明所述西他列汀中间体的制备方法中，所述步骤1）中，式（Ⅱ）化合物与镁屑的摩尔当量比典型的为1∶1至1∶2。优选比例为1∶1.1。反应典型的在温度范围-10°C～160°C，优选温度范围为0°C～100°C。让反应继续进行直至完成，优选为1～5小时。
本发明所述西他列汀中间体的制备方法中，所述步骤2）中，格氏试剂与硼酸三酯的摩尔当量比典型的为0.9∶1至1∶2。优选比例为1∶1。反应典型的在温度范围-100°C～100°C，优选温度范围为-78°C～50°C。让反应继续进行直至完成，优选为1～5小时。
本发明所述西他列汀中间体的制备方法中，所述步骤3）中，式（IV）的化合物与式（III）的化合物的摩尔当量比典型的为1.5∶1至1∶2。优选比例为1∶1.2。式（IV）的化合物与碱的摩尔当量比典型的为1.5∶1至1∶10。优选比例为1∶3。式（IV）的化合物与过渡金属催化剂的摩尔当量比典型的为1000∶1至1∶1。优选比例为50∶1。反应典型的在温度范围-100°C～100°C，优选温度范围为25°C～80°C。让反应继续进行直至完成，优选为1～20小时。
本发明西他列汀中间体的制备方法中，所述式(Ⅳ)和式(Ⅴ)化合物中的R1取代基可以本领域常用的各种保护基团，本发明包括但不限于甲基甲酰基、乙基甲酰基、叔丁基甲酰基、苄基甲酰基、9-芴甲基甲酰基或苄基；作为优选的实施方案，R1为叔丁基甲酰基；
本发明西他列汀中间体的制备方法中，所述式(Ⅳ)和式(Ⅴ)化合物中的R2基团为本领域常规的各种易脱除的与酸形成酯的取代基，本发明R2基团包括但不限于甲基、乙基、丙基或异丙基，优选甲基。
本发明制备方法中，所述步骤2）中的硼酸三酯可以为所述硼酸酯为硼酸三烷基酯，所述烷基为C1-C6的直链或者支链的烷基，所述硼酸三烷基酯优选硼酸三甲酯或硼酸三乙酯；所述硼酸水解化合物为2,4,5-三氟苯硼酸。
本发明制备方法中，所述步骤2）中的催化剂可以为本领域常规的能够用于本发明的各种催化剂，本发明包括但不限于为单质碘或三甲基氯硅烷。
本发明制备方法中，所述步骤2）中的有机溶剂可以为本领域常规的能够用于本发明的各种有机溶剂，有机溶剂为包括但不限于C1-C6单卤或多卤烷烃、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环或乙醚或它们的任意组合物。
本发明制备方法中，所述步骤3）中所述的过渡金属催化剂为Pd/C、Pd(OAc)2、PdCl2、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(dppe)、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4或Ni(cod)2；
本发明制备方法中，所述步骤3）中所述的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、C1-C6脂肪醇钠、C1-C6脂肪醇钾、吡啶、取代基吡啶、哌啶，或C1-C4脂肪氨；
本发明制备方法中，所述步骤3）中所述的溶剂为水、四氢呋喃、丙酮、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二乙氧基乙烷(DME)、DMF、DMA、DMSO或1,4-二氧六环、或它们的任意混合溶剂；
本发明制备方法中，所述步骤3）中的反应温度可以为能够实现本发明的任何温度，作为优选的实施方案，反应温度为-10°C～160°C。
本发明还提供一种西他列汀或其盐的制备方法，所述方法包括如下步骤：
4）将步骤1）-3）制备的式（Ⅴ）化合物在碱作用下脱酯制得式（Ⅵ）化合物；
5）将式（Ⅵ）与式（Ⅶ）化合物进行反应，生成式（Ⅷ）化合物，然后将式（Ⅷ）化合物脱保护，即得式（I）化合物；可选择地和
6）式（I）化合物与酸进行反应，制得（I）化合物的盐。
本发明西他列汀或其盐的制备方法中，所述步骤4）中的碱为包括但不限氢氧化锂、氢氧化钠或者氢氧化钾。
本发明西他列汀或其盐的制备方法中，所述步骤5）具体为：将式（Ⅵ）化合物与式（Ⅶ）化合物在0℃，于有机溶剂中，并加入HOBT和EDC·HCl，然后滴加三乙胺进行反应，然后对产物进行洗涤、干燥、过滤、浓缩即得；其中所述5）中的有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或者甲苯。
本发明西他列汀或其盐的制备方法中，所述步骤6）中的酸为盐酸、三氟乙酸、硫酸或磷酸；优选为盐酸。
本发明所述西他列汀或其盐的制备方法中，所述步骤4）中，式（V）的化合物与碱的摩尔当量比典型的为1∶1至1∶10。优选比例为1∶1.8。反应典型的在温度范围-10°C～100°C，优选温度范围为0°C～50°C。让反应继续进行直至完成，优选为1～20小时。
本发明所述西他列汀或其盐的制备方法中，所述步骤5）中，（VI）：（VII）：HOBT：EDCI：碱的摩尔当量比典型的为1：（0.5～2）：（0.5～2）：（0.5～2）：（0.5～3）。优选比例为1：1：1：1：1.5。反应典型的在温度范围-10°C～100°C，优选温度范围为0°C～50°C。让反应继续进行直至完成，优选为1～36小时。
本发明所述西他列汀或其盐的制备方法中，所述步骤6）中，反应典型的在温度范围-10°C～100°C，优选温度范围为0°C～50°C。让反应继续进行直至完成，优选为1～20小时。
另一方面，本发明还提供用于西他列汀中间体、西他列汀或其盐的制备方法中的式（Ⅳ）化物，其中，R1取代基为甲基甲酰基、乙基甲酰基、叔丁基甲酰基、苄基甲酰基、9-芴甲基甲酰基或苄基，优选叔丁基甲酰基；R2取代基为甲基、乙基、丙基或异丙基，优选甲基；优选所述式（Ⅳ）化合物为(3R)-3叔丁氧羰基胺基-4-溴-丁酸甲酯。
本发明方法由于采用Suzuki偶联为关键步骤合成西他列汀重要中间体(V)，氨基的手性来自于最开始的原料手性氨基酸，从而避免了要通过手性催化或手性诱导来引入手性而带来的合成效率低，成本高技术缺陷。本发明提供了一种新的引入手性氨基的途径，为西他列汀以及其他β-氨基酸的合成提供了新方法。
具体实施方式
现通过以下的实施例进一步说明本发明，但并不受限于该实施例。
实施例1
(3R)-3叔丁氧羰基胺基-4-溴-丁酸甲酯（IV）的制备在250毫升圆底烧瓶中，加入(3R)-3叔丁氧羰基胺基-4-羟基-丁酸甲酯（IX）(23.3g,0.1mol)和二氯甲烷150毫升，随后加入三苯基膦(26.2g,0.1mol),室温下滴加溴素(17.6g,0.11mol),于十分钟内滴完。滴加完毕，继续搅拌3小时，10%亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，分液，有机相饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩得到粗产品，随后减压蒸馏得到产品（26g，0.088mol），收率88%。1H NMR（300MHz，CDCl3）1.48(9H,s),2.67(1H,d,J=6.4and16.5),2.80(1H,dd,J=5.5and16.5),3.22(2H,br),3.78(3H,s),5.00(1H,m),and5.40(1H,br)；ESI-MS m/z296.2(M+H)+。
实施例2
2,4,5-三氟苯硼酸（III）的制备在250毫升的三口烧瓶中，加入表面光洁的镁条(3.96g,0.165mol)和一小粒碘，2,4,5-三氟溴苯（II）(31.5g,0.15mol)用60毫升无水乙醚稀释，滴加少量引发反应后，将剩余的乙醚液滴加至反应瓶中，保持滴加速度与回流速度相同，滴加完毕加热回流。4小时候，镁条基本反应完。在另一个500毫升三口瓶中，加入硼酸三甲酯(15.6g,0.15mol)和150毫升无水四氢呋喃，氮气保护下，冷却至-78°C,将制得的格氏试剂滴加至快速搅拌的硼酸三甲酯溶液中。-78°C保温1小时候自然升到室温，加入水150毫升，20%柠檬酸150毫升，搅拌1小时。蒸去四氢呋喃，200毫升乙酸乙酯萃取两次，干燥、过滤、浓缩,重结晶得白色固体(24g,0.136mol)，收率91%。1H NMR（300MHz，CDCl3）2.6（2H，br），6.8-7.0（m，1H），7.2-7.4（m，1H）；ESI-MS m/z177.2(M+H)+。
实施例3
(3R)-3叔丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸甲酯(V)的制备
在250毫升三口瓶中，加入(3R)-3叔丁氧羰基胺基-4-溴-丁酸甲酯（IV）(14.75g,0.05mol),2,4,5-三氟苯硼酸（III）(10.56g,0.06mol),叔丁醇钾(16.8g,0.15mol),Pd(OAc)2(0.224g,0.001mol)，1,4-二氧六环100毫升。在氮气保护下，于50°C搅拌10小时。冷却至室温，蒸除溶剂，加入200毫升乙酸乙酯，200毫升水，分液，有机相用10%稀盐酸洗涤，然后饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩得到粗产品，甲苯重结晶得到白色固体（13g，0.0375mol），收率75%。化合物理化数据与文献[1]中所述一致。
实施例4
(3R)-3叔丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸(VI)的制备
在250毫升的圆底烧瓶中，加入(3R)-3叔丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸甲酯(V)（7.6g，0.022mol）和50毫升乙醇，冰浴下加入慢慢加入氢氧化钠溶液（1.6g溶解在50ml水中），随后室温搅拌2.5小时，反应完全。接着浓缩溶剂到50ml，加入2mol/L盐酸20ml搅拌，有大量白色固体析出，再用二氯甲烷100毫升萃取三次，合并有机层，干燥，过滤，浓缩得到粗产品（6.6g，0.02mol），收率91%。化合物理化数据与文献[2]中所述一致。
实施例5
(3R)-3-叔丁氧羰基氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(Ⅷ)的制备
在250毫升的三口烧瓶中，加入100毫升二氯甲烷，分别加入(3R)-3叔丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸(VI)（6.6g，0.02mol）和3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(VII)（4.6g，0.02mol），用冰盐浴冷却到0℃，加入1-羟基苯并三氮唑（HOBT）（2.7g，0.02mol），1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳酰亚胺盐酸盐（EDC.HCl）（3.82g，0.02mol），滴加三乙胺（6g，0.03mol），反应24h，反应液用50毫升蒸馏水洗涤两次，干燥，过滤，浓缩得到粗产品（9.62g，0.019mol），收率95%。化合物理化数据与文献[2]中所述一致。
实施例6
(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(I)的制备
在250mL圆底烧瓶中加入(3R)-3-叔丁氧羰基氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(VIII)（9.62g，0.019mol）和甲醇80mL溶解，取浓盐酸:甲醇=1:5(v/v)的混合溶液80mL加入圆底烧瓶中，室温搅拌3小时，减压浓缩溶剂，加入2mol/L的氨水中和，用100毫升乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩得到粗产品，甲苯重结晶得到白色固体（6.92g，0.017mol），收率90%。化合物理化数据与文献[2]中所述一致。
实施例7
磷酸西他列汀的制备
在1000mL圆底烧瓶中，加入(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮（69.2g，0.17mol）和乙醇1000mL，搅拌下，加入磷酸10mL，加毕，加热至回流，之后冷却反应体系到室温，过滤得到白色固体，即为磷酸西他列汀，含量HPLC=99.2%，ee=99.5%。化合物理化数据与文献[3]中所述一致。
参考文献：
[1]Kubryk,Michele;Hansen,Karl B.;Tetrahedron：Asymmetry;17;2;2006;205-209;
[2]Kim,Dooseop;Wang,Liping;Beconi,Maria;Eiermann,GeorgeJ.;Marsilio,Frank;et al.;Journal of Medicinal Chemistry;48;1;2005;141-151;
[3]Karl B.Hansen;Jaume Balsells;Spencer Dreher;Yi Hsiao;JosephD.Armstrong III;et al.;Organic Process Research&Development2005,9,634-639.
Claims (25)
1.一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤：
1)将式(Ⅱ)化合物2,4,5-三氟溴苯制成格氏试剂；
2)在催化剂作用下，格氏试剂与硼酸三酯于有机溶剂中进行反应，制得式(Ⅲ)化合物2,4,5-三氟苯硼酸；
3)式(Ⅳ)化合物与式(Ⅲ)化合物2,4,5-三氟苯硼酸于溶剂中，在过渡金属催化剂和碱作用下，制得式(V)化合物；
所述式(Ⅳ)和式(Ⅴ)化合物中，R1取代基为甲基甲酰基、乙基甲酰基、叔丁基甲酰基、苄基甲酰基、9-芴甲基甲酰基或苄基，R2取代基为甲基、乙基或丙基；或者，R1取代基为叔丁氧羰基，R2取代基为甲基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅳ)和式(Ⅴ)化合物中，R1取代基为叔丁基甲酰基；R2取代基为甲基。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：步骤1)中，式(Ⅱ)化合物与镁屑的摩尔当量比典型的为1：1至1：2；反应温度范围为-10℃～160℃，让反应继续进行直至完成。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：步骤1)中，式(Ⅱ)化合物与镁屑的摩尔当量比典型的为1：1.1；反应温度范围为0℃～100℃，让反应进行1～5小时。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的硼酸三酯为硼酸三烷基酯，所述烷基为C1-C6的直链或者支链烷基；催化剂为单质碘或三甲基氯硅烷；有机溶剂为C1-C6单卤或多卤烷烃、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环或乙醚、或它们的任意组合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述硼酸三烷基酯为硼酸三甲酯或硼酸三乙酯。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：步骤2)中格氏试剂与硼酸三酯的摩尔当量比为0.9：1至1：2；反应温度范围为-100℃～100℃；让反应继续进行直至完成。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：步骤2)中格氏试剂与硼酸三酯的摩尔当量比为1：1；反应温度范围为-78℃～50℃；让反应进行1～5小时。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述过渡金属催化剂为Pd/C、Pd(OAc)2、PdCl2、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(dppe)、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4或Ni(cod)2；碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、C1-C6脂肪醇钠、C1-C6脂肪醇钾、吡啶、哌啶，或C1-C4脂肪氨；溶剂选自水、四氢呋喃、丙酮、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二乙氧基乙烷、DMF、DMA、DMSO或1,4-二氧六环、或它们的任意混合溶剂；反应温度为-10℃～160℃。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：步骤3)中式(IV)的化合物与式(III)的化合物的摩尔当量比为1.5：1至1：2；式(IV)的化合物与碱的摩尔当量比为1.5：1至1：10；式(IV)的化合物与过渡金属催化剂的摩尔当量比为1000：1至1：1；反应温度范围为-100℃～100℃，让反应继续进行直至完成。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：步骤3)中式(IV)的化合物与式(III)的化合物的摩尔当量比为1：1.2；式(IV)的化合物与碱的摩尔当量比为1：3；式(IV)的化合物与过渡金属催化剂的摩尔当量比为50：1；反应温度范围为25℃～80℃，让反应进行1～20小时。
12.一种西他列汀或其盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括权利要求1-11任一项所述的西他列汀中间体式(Ⅴ)化合物的制备方法，并进一步包括如下步骤：
4)将式(Ⅴ)化合物在碱作用下脱酯制得式(Ⅵ)化合物；
5)将式(Ⅵ)与式(Ⅶ)化合物进行反应，生成式(Ⅷ)化合物，然后将式(Ⅷ)化合物脱保护，即得式(I)化合物；可选择地和
6)式(I)化合物与酸进行反应，制得(I)化合物的盐。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中的碱为氢氧化锂、氢氧化钠或者氢氧化钾。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：步骤4)中，式(V)的化合物与碱的摩尔当量比为1：1至1：10；反应的温度范围为-10℃～100℃；让反应继续进行直至完成。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：步骤4)中，式(V)的化合物与碱的摩尔当量比为1：1.8；反应的温度范围为0℃～50℃；让反应进行1～20小时。
16.根据权利要求14或15所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5)包括：将式(Ⅵ)化合物与式(Ⅶ)化合物在0℃，于有机溶剂中，并加入HOBT和EDC·HCl，然后滴加三乙胺进行反应，然后对产物进行洗涤、干燥、过滤、浓缩即得。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：步骤5)中，(VI)：(VII)：HOBT：EDCI·HCl：碱的摩尔当量比为1：(0.5～2)：(0.5～2)：(0.5～2)：(0.5～3)；反应的温度范围为-10℃～100℃；让反应继续进行直至完成。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：步骤5)中，(VI)：(VII)：HOBT：EDCI·HCl：碱的摩尔当量比为1：1：1：1：1.5；反应的温度范围为0℃～50℃；让反应进行1～36小时。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述步骤6)中的酸为盐酸、三氟乙酸、硫酸或磷酸。
20.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，所述步骤6)中的酸为盐酸。
21.根据权利要求19或20所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：步骤6)中，反应的温度范围为-10℃～100℃；让反应继续进行直至完成。
22.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：步骤6)中，反应的温度范围为0℃～50℃；让反应进行1～20小时。
23.权利要求1-22任一所述方法中的式(Ⅳ)化合物。
24.根据权利要求23所述的式(Ⅳ)化合物，其特征在于，所述R1取代基为叔丁基甲酰基，R2取代基为甲基。
25.根据权利要求23所述的式(Ⅳ)化合物，其特征在于，所述式(Ⅳ)化合物为(3R)-3-叔丁氧羰基胺基-4-溴-丁酸甲酯。
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