CN102260171B - 戊二酸单甲酯钠盐及戊二酸单甲酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种戊二酸单甲酯钠盐及戊二酸单甲酯的合成方法，包括：（1）将甲醇钠、戊二酸酐分别溶解于无水乙二醇二甲醚中；（2）将戊二酸酐无水乙二醇二甲醚溶液滴加到甲醇钠无水乙二醇二甲醚溶液中,反应；反应产物浓缩、过滤、干燥，得到戊二酸单甲酯钠盐；（3）戊二酸单甲酯钠盐与有机溶剂混合得到悬浊液，将悬浊液的pH值调为强酸性；静置分层，水层萃取，合并有机层，干燥，脱除有机溶剂，即得戊二酸单甲酯。本发明使用乙二醇二甲醚作为反应溶剂，整个反应在均相中进行，具有反应稳定，产品纯度高，反应条件温和，不产生戊二酸双甲酯等优点；此外,本发明方法还可同时制备戊二酸单甲酯钠盐，具有较高的合成收率和产品纯度。
Description
技术领域
本发明涉及戊二酸衍生物的合成方法,尤其涉及戊二酸单甲酯钠盐及戊二酸单甲酯的合成方法,属于戊二酸单甲酯的合成领域。
背景技术
戊二酸单甲酯是一种重要的有机化学品，其在医药领域有着广泛的用途，如用于新型心血管药物依泽替米贝的合成等。戊二酸单甲酯钠盐也是一种比较新的有机化学品，其用途正在不断被开发，例如，将其应用于铬鞣不仅可促进铬在革内的均匀分布,还可以解决二元酸盐用于铬鞣易导致粗面的缺点（《皮革科学与工程》12（2），2002）。
现有技术中戊二酸单甲酯的合成方法主要有以下五种途径：
（1） 将戊二酸酐和甲醇通过回流反应制备得到戊二酸单甲酯（Jourmal of the American Chemical Society,76,2302-2304,1954）。
（2） 以氯仿为溶剂，将戊二酸酐和等摩尔量的甲醇回流制备得到戊二酸单甲酯（Tetrahedron,51(3),695-702,1995）。
（3） 在二异丙基乙基胺催化下，戊二酸酐和甲醇在室温下反应，经强酸性离子交换树脂处理后定量得到戊二酸单甲酯（Jourmal of Organic Chemistry,71(12),4565-4577,2006）。
（4） 以甲醇钠为催化剂，戊二酸酐和过量甲醇在室温下反应制备得到戊二酸单甲酯（WO2006137080）。
（5） 以二氯甲烷为溶剂，戊二酸酐和过量甲醇钠于低温下反应制备戊二酸单甲酯（中国专利申请公开号：CN101333165A，发明名称：“一种戊二酸单甲酯的合成方法”）。
以上方法中，（1）-（4）所述的方法是以戊二酸酐和甲醇为原料，存在选择性差的问题，易形成戊二酸双甲酯的副反应，且戊二酸单甲酯产物和戊二酸双甲酯分离困难，较难得到纯度高的戊二酸单甲酯。上述第（5）种方法尽管克服了戊二酸双甲酯副反应发生的这一缺陷，但该方法不能获得高纯度和高收率的重要的中间产物-戊二酸单甲酯钠盐。此外，该方法还存在下述缺陷：反应物甲醇钠在二氯甲烷并不能溶解，反应体系为多相反应，导致反应不完全，出现收率不稳定等问题，有待改进。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种新的戊二酸单甲酯的合成方法，该方法不仅能获得能够高收率的获得高纯度的戊二酸单甲酯，还能高收率的获得高纯度的中间产物-戊二酸单甲酯钠盐，具有收率稳定、产物收率和纯度高等优点。
本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：
一种戊二酸单甲酯钠盐及戊二酸单甲酯的合成方法，包括以下步骤：
（1）将甲醇钠、戊二酸酐分别溶解于无水乙二醇二甲醚中，得到甲醇钠无水乙二醇二甲醚溶液和戊二酸酐无水乙二醇二甲醚溶液；
（2）将戊二酸酐无水乙二醇二甲醚溶液滴加到甲醇钠无水乙二醇二甲醚溶液中, 反应；将反应产物浓缩、过滤、干燥，得到戊二酸单甲酯钠盐；
（3）将戊二酸单甲酯钠盐与有机溶剂混合得到悬浊液，用盐酸水溶液将悬浊液的pH值调节为强酸性；静置分层，水层用有机溶剂萃取，合并有机层，干燥，脱除有机溶剂，即得戊二酸单甲酯。
为了达到更好的技术效果，优选的，按质量百分比计，步骤（1）中，将甲醇钠溶解在无水乙二醇二甲醚（DME）中得到浓度为7.6%-17%的甲醇钠无水乙二醇二甲醚溶液;将戊二酸酐溶解于无水乙二醇二甲醚中得到浓度为11%-29%的戊二酸酐无水乙二醇二甲醚溶液；
步骤(2)中所述的反应优选在以下条件下进行:反应温度为-10～10℃,反应时间为1～2.5小时;为了达到更好的技术效果,步骤(2)中最好将所述的滴加时间控制为1～2.5小时；
步骤(2)中所述的干燥方式优选采用真空干燥；
按质量百分比计，步骤(3)中所述的悬浊液浓度优选为6.0%-12.0%；
步骤（3）中所述的有机溶剂可以为各种取代烷烃，优选为卤代氯代烷烃，更优选为低沸点氯代烷烃（例如：三氯乙烯、氯仿、二氯甲烷等）；
步骤（3）中将戊二酸单甲酯钠盐与有机溶剂混合得到悬浊液，保持悬浊液的温度为-10～10℃，再用盐酸水溶液将悬浊液的pH值调节为2.0～3.0；
步骤（3）中所述的干燥方式优选采用无水硫酸镁或者硫酸钠干燥。
本发明使用乙二醇二甲醚作为反应溶剂，使反应在均相中进行，具有反应稳定、产品纯度高、反应条件温和、不产生戊二酸双甲酯等优点；本发明方法还可同时制备得到戊二酸单甲酯钠盐并具有较高的合成收率和产品纯度。此外，由于乙二醇二甲醚溶剂毒性非常低，本发明合成方法相比于现有的戊二酸单甲酯的合成方法更为绿色环保。
附图说明
图1 戊二酸单甲酯的结构式。
图2 戊二酸单甲酯钠盐的结构式。
图3 本发明戊二酸单甲酯钠盐及戊二酸单甲酯的合成方法的工艺路线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1
将20g的甲醇钠（0.37mol）投入1000ml四口瓶中，加入160g的无水乙二醇二甲醚，搅拌使其充分溶解，降温至0℃；同时将40g的戊二酸酐（0.35mol）投入另一500ml四口瓶中，加入160g无水乙二醇二甲醚,搅拌使其充分溶解，降温至0℃。上述戊二酸酐溶液在1小时内滴加到甲醇钠溶液中，滴毕体系保温在0℃，保温时间为3小时，保温完毕后，蒸馏除去约4/5溶剂，过滤，真空干燥得戊二酸单甲酯钠盐59.0g,纯度为99.2%,摩尔收率100%(以戊二酸酐计)；
戊二酸单甲酯钠盐: 1HNMR (D2O): δ 1.95-2.24 (2H, m), 2.35-2.68 (4H, m), 3.82 (3H, s).
在上述所得戊二酸单甲酯钠盐中加入410g三氯乙烯得到悬浊液，保温0℃，用10%的盐酸水溶液调节pH=2.5，静置分层，水层用80g三氯乙烯萃取3次，合并有机层，无水硫酸镁干燥后，脱除三氯乙烯得到戊二酸单甲酯50.4g,纯度99.6%，收率99.8%（以戊二酸酐计）。
戊二酸单甲酯：1HNMR (CDCl3): δ 1.80-2.10 (2H, m), 2.20-2.50 (4H, m), 3.70 (3H, s), 11.68 (1H, s).
实施例2
将20g的甲醇钠（0.37mol）投入1000ml四口瓶中，加入100g的无水乙二醇二甲醚，搅拌使其充分溶解，降温至-10℃；同时将30g的戊二酸酐（0.26mol）投入另一500ml四口瓶中，加入100g无水乙二醇二甲醚,搅拌使其充分溶解，降温至-10℃。上述戊二酸酐溶液在2.5小时内滴加到甲醇钠溶液中，滴毕体系保温在-10℃，保温时间为2小时，保温完毕后，蒸馏除去约4/5溶剂，过滤，真空干燥得戊二酸单甲酯钠盐43.7g,纯度为99.0%,摩尔收率100%(以戊二酸酐计)；
戊二酸单甲酯钠盐:1HNMR (D2O): δ 1.96-2.27 (2H, m), 2.35-2.78 (4H, m), 3.82 (3H, s).
在上述所得戊二酸单甲酯钠盐中加入300g氯仿得到悬浊液，保温-10℃，用5%的盐酸水溶液调节pH=2.0，静置分层，水层用80g氯仿萃取3次，合并有机层，无水硫酸镁干燥后，脱除氯仿得到戊二酸单甲酯37.5g,纯度98.5%，收率99.6%。
戊二酸单甲酯：1HNMR (CDCl3): δ 1.80-2.20 (2H, m), 2.20-2.60 (4H, m), 3.70 (3H, s), 11.79 (1H, s).
实施例3
将4kg的甲醇钠（74mol）投入200L的钢化玻璃反应釜中，加入48kg的无水乙二醇二甲醚，搅拌使其充分溶解，降温至10℃；同时将8kg的戊二酸酐（70mol）投入另一200L钢化玻璃反应釜中，加入48kg无水乙二醇二甲醚,搅拌使其充分溶解，降温至10℃。上述戊二酸酐溶液在1.5小时滴加到甲醇钠溶液中，滴毕体系保温在10℃，保温时间为5小时，保温完毕后，蒸馏除去约4/5溶剂，过滤，真空干燥得戊二酸单甲酯钠盐11.7kg,纯度为99.7%,摩尔收率99.8%(以戊二酸酐计)；
戊二酸单甲酯钠盐:1HNMR (D2O): δ 1.89-2.14 (2H, m), 2.45-2.65 (4H, m), 3.80 (3H, s).
在上述所得戊二酸单甲酯钠盐中加入100kg二氯甲烷悬浊液，保温10℃，用20%的盐酸水溶液调节pH=2.8，静置分层，水层用30kg二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，脱除二氯甲烷得到戊二酸单甲酯10kg,纯度99.2%，收率99.6%。
戊二酸单甲酯：1HNMR (CDCl3): δ 1.80-2.105(2H, m), 2.20-2.505(4H, m), 3.75 (3H, s), 11.65 (1H, s).
实施例4
将20g的甲醇钠（0.37mol）投入1000ml四口瓶中，加入100g的无水乙二醇二甲醚，搅拌使其充分溶解，降温至-10℃；同时将30g的戊二酸酐（0.26mol）投入另一500ml四口瓶中，加入73g无水乙二醇二甲醚,搅拌使其充分溶解，降温至-10℃。上述戊二酸酐溶液在2.5小时内滴加到甲醇钠溶液中，滴毕体系保温在-10℃，保温时间为2小时，保温完毕后，蒸馏除去约4/5溶剂，过滤，真空干燥得戊二酸单甲酯钠盐43.7g,纯度为99.6%,摩尔收率100%(以戊二酸酐计)；
戊二酸单甲酯钠盐:1HNMR (D2O): δ 1.90-2.20 (2H, m), 2.38-2.75 (4H, m), 3.85 (3H, s).
在上述所得戊二酸单甲酯钠盐中加入350g氯仿，保温-10℃，用5%的盐酸水溶液调节pH=3.0，静置分层，水层用80g氯仿萃取3次，合并有机层，无水硫酸镁干燥后，脱除氯仿得到戊二酸单甲酯37.5g,纯度99.7%，收率99.4%。
戊二酸单甲酯：1HNMR (CDCl3): δ 1.85-2.15 (2H, m), 2.26-2.55(4H, m), 3.705(3H, s), 11.72(1H, s).
实施例5
将4kg的甲醇钠（74mol）投入200L的钢化玻璃反应釜中，加入48kg的无水乙二醇二甲醚，搅拌使其充分溶解，降温至4℃；同时将8kg的戊二酸酐（70mol）投入另一200L钢化玻璃反应釜中，加入64kg无水乙二醇二甲醚,搅拌使其充分溶解，降温至4℃。上述戊二酸酐溶液在2.5小时内滴加到甲醇钠溶液中，滴毕体系保温在4℃，保温时间为5小时，保温完毕后，蒸馏除去约4/5溶剂，过滤，真空干燥得戊二酸单甲酯钠盐11.7kg,纯度为99.6%,摩尔收率99.5%(以戊二酸酐计)；
戊二酸单甲酯钠盐: 1HNMR (D2O): δ 1.96-2.25(2H, m), 2.45-2.78 (4H, m), 3.85 (3H, s).
在上述所得戊二酸单甲酯钠盐中加入175kg二氯甲烷，保温4℃，用20%的盐酸水溶液调节pH=2.0，静置分层，水层用30kg二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，脱除二氯甲烷得到戊二酸单甲酯10kg,纯度99.2%，收率99.4%。
戊二酸单甲酯：1HNMR (CDCl3): δ 1.82-2.15(2H, m), 2.20-2.55 (4H, m), 3.75 (3H, s), 11.65 (1H, s).
对比实施例1
将20g的甲醇钠（0.37mol）投入1000ml四口瓶中，加入160g的无水二氯甲烷，搅拌使其充分溶解，降温至0℃；同时将40g的戊二酸酐（0.35mol）投入另一500ml四口瓶中，加入160g无水二氯甲烷,搅拌使其充分溶解，降温至0℃。上述戊二酸酐溶液在1小时内滴加到甲醇钠溶液中，滴毕体系保温在0℃，保温时间为3小时，保温完毕后，蒸馏除去约4/5溶剂，过滤，真空干燥得戊二酸单甲酯钠盐50g,纯度为80%,摩尔收率67.8%(以戊二酸酐计)；
戊二酸单甲酯钠盐:1HNMR (D2O): δ 1.95-2.24 (2H, m), 2.35-2.68 (4H, m), 3.82 (3H, s).
在上述所得戊二酸单甲酯钠盐中加入350g三氯乙烯得到悬浊液，保温0℃，用10%的盐酸水溶液调节pH=2.5，静置分层，水层用80g三氯乙烯萃取3次，合并有机层，无水硫酸镁干燥后，脱除三氯乙烯得到戊二酸单甲酯25.3g,纯度96%，收率49%（以戊二酸酐计）。
戊二酸单甲酯：1HNMR (CDCl3): δ 1.86-2.102(2H, m), 2.20-2.50 (4H, m), 3.70 (3H, s), 11.68 (1H, s).
对比实施例2
将4kg的甲醇钠（74mol）投入200L的钢化玻璃反应釜中，加入48kg的无水二氯甲烷，搅拌使其充分溶解，降温至10℃；同时将8kg的戊二酸酐（70mol）投入另一200L钢化玻璃反应釜中，加入48kg无水二氯甲烷,搅拌使其充分溶解，降温至10℃。上述戊二酸酐溶液在1.0小时滴加到甲醇钠溶液中，滴毕体系保温在10℃，保温时间为5小时，保温完毕后，蒸馏除去约4/5溶剂，过滤，真空干燥仅得戊二酸单甲酯钠盐10kg,纯度为78%,摩尔收率66.7%(以戊二酸酐计)；
戊二酸单甲酯钠盐:1HNMR (D2O): δ 1.95-2.25 (2H, m), 2.45-2.68 (4H, m), 3.82 (3H, s).
在上述所得戊二酸单甲酯钠盐中加入86kg二氯甲烷悬浊液，保温10℃，用20%的盐酸水溶液调节pH=2.8，静置分层，水层用30kg二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，脱除二氯甲烷得到戊二酸单甲酯6.1kg,纯度92%，收率56%。
戊二酸单甲酯：1HNMR (CDCl3): δ 1.80-2.10 (2H, m), 2.20-2.50 (4H, m), 3.70 (3H, s), 11.68 (1H, s).
对比实施例3
将20g的甲醇钠（0.37mol）投入1000ml四口瓶中，加入100g的无水二氯甲烷，搅拌使其充分溶解，降温至-10℃；同时将30g的戊二酸酐（0.26mol）投入另一500ml四口瓶中，加入73g无水二氯甲烷,搅拌使其充分溶解，降温至-10℃。上述戊二酸酐溶液在2.5小时内滴加到甲醇钠溶液中，滴毕体系保温在-10℃，保温时间为2小时，保温完毕后，蒸馏除去约4/5溶剂，过滤，真空干燥得戊二酸单甲酯钠盐40g,纯度为82%,摩尔收率75%(以戊二酸酐计)；
戊二酸单甲酯钠盐:1HNMR (D2O): δ 1.95-2.14 (2H, m), 2.45-2.78 (4H, m), 3.82 (3H, s).
在上述所得戊二酸单甲酯钠盐中加入274g氯仿，保温-10℃，用5%的盐酸水溶液调节pH=3.0，静置分层，水层用80g氯仿萃取3次，合并有机层，无水硫酸镁干燥后，脱除氯仿得到戊二酸单甲酯25g,纯度91%，收率60.7%。
戊二酸单甲酯：1HNMR (CDCl3): δ 1.82-2.10 (2H, m), 2.25-2.50 (4H, m), 3.70 (3H, s), 11.68 (1H, s).
对比实施例4
将40g的甲醇（1.24mol）投入250ml四口瓶中，再加入30g的戊二酸酐（0.26mol），搅拌升温回流反应8小时。反应完毕后蒸除溶剂得到残留物32.5g,纯度仅为86.0%,摩尔收率73.6%(以戊二酸酐计)。
对比实施例5
将8.4g的甲醇（0.26mol）投入500ml四口瓶中，加入150g的氯仿，同时加入30g的戊二酸酐（0.26mol），搅拌升温回流反应6小时。反应完毕后蒸除溶剂得到残留物38.0g,纯度仅为92.0%,摩尔收率92.2%(以戊二酸酐计)，其中戊二酸双甲酯残留无法除去，如需得到高纯度戊二酸单甲酯还需精制，收率更低。
Claims (4)
1.一种戊二酸单甲酯钠盐及戊二酸单甲酯的合成方法，包括以下步骤：
（1）按质量百分比计，将甲醇钠溶解在无水乙二醇二甲醚中得到浓度为7.6%-17%的甲醇钠无水乙二醇二甲醚溶液;将戊二酸酐溶解于无水乙二醇二甲醚中得到浓度为11%-29%的戊二酸酐无水乙二醇二甲醚溶液；
（2）用1～2.5小时的滴加时间将戊二酸酐无水乙二醇二甲醚溶液滴加到甲醇钠无水乙二醇二甲醚溶液中,在-10～10℃的温度条件下反应；反应产物浓缩、过滤、干燥，得到戊二酸单甲酯钠盐；
（3）将戊二酸单甲酯钠盐与有机溶剂混合得到悬浊液，保持悬浊液的温度为-10～10℃的条件下用盐酸水溶液将悬浊液的pH值调节为2.0～3.0强酸性；静置分层，水层用有机溶剂萃取，合并有机层，干燥，脱除有机溶剂，得到戊二酸单甲酯；所述有机溶剂为三氯乙烯、氯仿或二氯甲烷。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中所述的反应时间为1～2.5小时。
3.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：按质量百分比计，步骤(3)中所述的悬浊液浓度为6.2%-12%。
4.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（3）中所述的干燥方式采用无水硫酸镁或者硫酸钠干燥。
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| 二羧酸单甲酯盐的制备及其在铬鞣中的应用研究;蔡启祥等;《皮革科学与工程》;20020430;第12卷(第2期);全文 * |
| 蔡启祥等.二羧酸单甲酯盐的制备及其在铬鞣中的应用研究.《皮革科学与工程》.2002,第12卷(第2期), |
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Granted publication date: 20131218 Termination date: 20160511 |
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