CN1761642A - 通过不对称氢化来制备手性β－氨基酸衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及高效地制备富含对映体的β－氨基酸衍生物的方法，所述富含对映体的β－氨基酸衍生物可用于生物活性分子的不对称合成。本发明方法包括在与手性二茂铁基二膦配体络合的过渡金属前体存在下将前手性β－氨基酸衍生物进行对映体选择性氢化。

Description

通过不对称氢化来制备手性β-氨基酸衍生物的方法
发明领域
本发明涉及高效地制备富含对映体的β-氨基酸衍生物的方法，所述富含对映体的β-氨基酸衍生物可用于生物活性分子的不对称合成。本发明方法包括在与手性二茂铁基二膦配体络合的过渡金属前体存在下将前手性β-氨基酸衍生物进行对映体选择性氢化。
发明背景
本发明提供了制备富含对映体的式I所示β-氨基酸衍生物的高效方法：
所述衍生物在用*标记的立体异构中心具有(R)-或(S)-构型；
其中Z是OR2、SR2或NR2R3；R1是C1-8烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-2烷基或杂芳基-C1-2烷基；R2和R3分别独立地为氢、C1-8烷基、芳基或芳基-C1-2烷基；或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环系，所述杂环系任选包含选自O、S和NC1-4烷基的另外的杂原子，所述杂环系任选与5-6元饱和或芳族碳环系或包含1-2个选自O、S和NC1-4烷基的杂原子的5-6元饱和或芳族杂环系稠合，所述稠合的环系是未取代的或者被1-2个独立地选自下列的取代基取代：羟基、氨基、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基。
本发明的方法涉及通过在手性二茂铁基二膦配体存在下将式II所示前手性烯胺进行过渡金属催化的不对称氢化来以高效对映体选择性方式制备式I所示手性β-氨基酸衍生物的方法：
其中氨基是未保护的。
使用与铑或铱络合的作为配体的手性二茂铁基二膦来不对称还原烯胺碳-碳双键(C＝C-N)的方法已经在专利文献中描述过(参见授予Ciba-Geigy Corp.的于1996年10月8日公布的U.S.专利5,563,309以及相关的同族专利和专利申请)。使用铑Me-DuPHOS催化络合物来获得N-乙酰化β-氨基酸的相关方法也已公开(转让给Degussa AG的于2002年9月12日出版的U.S.2002/0128509)。下列出版物也描述了使用与手性膦配体络合的铑金属前体来将N-乙酰化β-氨基酸不对称氢化：(1)T.Hayashi，等人， Bull.Chem.Soc.Japan，53：1136-1151(1980)；(2)G.Zhu等人， J.Org.Chem.，64：6907-6910(1999)；and(3)W.D.Lubell，等人，Tetrahedron：Asymmetry，2：543-554(1991)。在这些出版物中，所提供的所有实例都在β-氨基丙烯酸衍生物反应物中具有作为乙酰胺衍生物被保护的氨基。由于需要胺保护，在反应路线中引入了两个另外的化学步骤，即保护和脱保护，并且保护的反应物的合成可能也是困难的。本发明方法避免了在不对称氢化反应中对反应物中的伯氨基进行保护的需要，并且以优良的反应性和对映体选择性进行。
发明概述
本发明涉及用于制备富含对映体的式I所示β-氨基酸衍生物的方法。所述方法在与手性二茂铁基二膦配体络合的过渡金属前体存在下使用前手性β-氨基丙烯酸衍生物的不对称氢化，其中伯氨基是未保护的。本发明方法适用于以中试或工业规模制备β-氨基酸衍生物。所述β-氨基酸可用于制备多种生物活性分子。
发明详述
本发明提供了制备富含对映体的式I所示β-氨基酸衍生物的高效方法：
Figure A20048000731300091
所述衍生物在用*标记的立体异构中心具有(R)-或(S)-构型；
并且相对于相反对映体至少70％的对映体过量，其中
Z是OR2、SR2或NR2R3；
R1是C1-8烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-2烷基或杂芳基-C1-2烷基；
R2和R3分别独立地为氢、C1-8烷基、芳基或芳基-C1-2烷基；或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环系，所述杂环系任选包含选自O、S、NH和NC1-4烷基的另外的杂原子，所述杂环是未取代的或者被1-3个独立地选自氧代基、羟基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4烷基的取代基取代，其中所述烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5个氟取代；并且所述杂环系任选与5-6元饱和或芳族碳环系或包含1-2个选自O、S和NC0-4烷基的杂原子的5-6元饱和或芳族杂环系稠合，所述稠合的环系是未取代的或者被1-2个选自下列的取代基取代：羟基、氨基、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基。
本发明方法包括以下步骤：将式II所示前手性烯胺氢化：
Figure A20048000731300101
所述氢化是在合适的有机溶剂中，在与式III所示手性二茂铁基二膦配体络合的过渡金属前体存在下进行的：
Figure A20048000731300102
其中R4是C1-4烷基或芳基；
R5和R6分别独立地为C1-6烷基、C5-12环烷基或芳基；且
R7是C1-4烷基或未取代的苯基。
对于本发明方法，过渡金属前体与手性二茂铁基二膦配体的催化络合物可以(a)通过向反应混合物中依次或同时加入过渡金属物质和手性二茂铁基二膦配体而在原位生成，或(b)预先形成，进行分离或不进行分离，然后加到反应混合物中。预先形成的催化络合物由下式代表：
其中X代表未配位的阴离子，例如三氟甲磺酸根、四氟硼酸根和六氟磷酸根，且L是中性配体例如烯烃(或螯合性二烯烃例如1，5-环辛二烯或降冰片二烯)或溶剂分子(例如MeOH和TFE)。当烯烃是芳烃时，该络合物由下式代表：
当X代表卤素时，预先形成的催化络合物由下式代表：
Figure A20048000731300113
式III配体在本领域中称为Josiphos配体，并且可从Solvias AG，Basel，Switzerland商购获得。
在可用于本发明方法的式III配体的一个实施方案中，用**标记的碳立体异构中心具有如在式IV中所描绘的(R)-构型：
在可用于本发明方法的式III配体的另一个实施方案中，R4是C1-2烷基，R5和R6是C1-4烷基，且R7是未取代的苯基。在该实施方案的一个类别中，R4是甲基，R5和R6是叔丁基，且R7是未取代的苯基。后一配体在本领域中称为叔丁基Josiphos。叔丁基Josiphos配体的市售形式是S，R和R，S对映体形式。R，S-叔丁基Josiphos是下式V所示的{(R)-1-[(S)-(二苯基膦基)二茂铁基]}乙基-二-叔丁基膦：
Figure A20048000731300122
式III二茂铁基二膦配体具有两个不对称中心，本发明包括单独的对映体、单独的非对映体以及非对映体的混合物的应用。本发明是指式III配体的所有异构体形式在式II化合物的不对称氢化中的应用。氢化反应的面对映体选择性将取决于用于该反应的配体的具体立体异构体。通过正确地选择式III二茂铁基二膦配体的手性，能够控制在式I化合物中的用*标记的新形成的立体异构中心上的构型。
在用于本发明方法的反应物的一个实施方案中，R1是苄基，其中苄基的苯基是未取代的或者被1-3个选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代。在本发明方法的另一个实施方案中，Z是OR2或NR2R3。在该实施方案的一个类别中，NR2R3是式VI所示杂环：
Figure A20048000731300131
其中R8是氢或C1-4烷基，所述烷基未取代或者被1-5个氟取代。在该实施方案的另一个类别中，Z是OR2。
在用于本发明方法的反应物的另一个实施方案中，R1是6-甲氧基-吡啶-3-基，且Z是C1-4烷氧基。在该实施方案的一个类别中，Z是甲氧基或乙氧基。
本发明的不对称氢化反应在合适的有机溶剂中进行。合适的有机溶剂包括低级链烷醇例如甲醇、乙醇、异丙醇、苯酚、2，2，2-三氟乙醇(TFE)及其混合物；四氢呋喃；甲基叔丁基醚；及其混合物。
进行反应的反应温度可以为约10℃-约90℃。优选的反应温度为约45℃-约65℃。
氢化反应可以在约20psig-约1500psig的氢气压力下进行。优选的氢气压力范围是约80psig-约200psig。
过渡金属前体是[M(一烯烃)2Cl]2、[M(二烯烃)Cl]2、[M(一烯烃)2乙酰丙酮化物]、[M(二烯烃)乙酰丙酮化物]、[M(一烯烃)4]X或[M(二烯烃)2]X，其中X是选自下列的未配位的阴离子：甲磺酸根、三氟甲磺酸根(Tf)、四氟硼酸根(BF4)、六氟磷酸根(PF6)和六氟锑酸根(SbF6)，且M是铑(Rh)或铱(Ir)。其中M是钌(Ru)的过渡金属前体是[M(芳烃)Cl2]2、[M(二烯烃)Cl2]n或[M(二烯烃)(η3-2-甲基-1-丙烯基)2]。在一个实施方案中，过渡金属前体是[Rh(cod)Cl]2、[Rh(降冰片二烯)Cl]2、[Rh(cod)2]X或[Rh(降冰片二烯)2]X。在该实施方案的一个类别中，过渡金属前体是[Rh(cod)Cl]2。
过渡金属前体与反应物的比例为约0.01-约10mol％。过渡金属前体与反应物的优选比例为约0.05mol％-约0.4mol％。
对于不对称氢化，作为反应物的式II所示β-氨基丙烯酸衍生物含有烯属双键，并且除非另有说明，包括作为原料的E和Z几何异构体或其混合物。式II反应物中的波形键是指E或Z几何异构体或其混合物。
在本发明的一个实施方案中，对于不对称氢化，作为反应物的β-氨基丙烯酸衍生物是如式VII中所示的Z-构型：
Figure A20048000731300141
对于本发明的不对称氢化反应，式II所示β-氨基丙烯酸酯(Z＝OR2或SR2)可以由式VI所示β-酮基酯，通过与氨源在合适的有机溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃及其含水混合物中反应而以高收率制得。
Figure A20048000731300142
氨源包括乙酸铵、氢氧化铵和甲酸铵。在一个实施方案中，氨源是乙酸铵。β-酮基酯可按照D.W.Brooks等人，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，18：72(1979)中描述的方法制得。
β-氨基丙烯酰胺可按照Org.Syn.Collect.，Vol.3，p.108中描述的方法，由相应的酯通过酰胺交换而制得。
本发明另一个实施方案涉及制备式1化合物的方法：
Figure A20048000731300143
所述化合物在用***标记的立体异构中心具有(R)-构型；
并且相对于具有相反(S)-构型的对映体至少70％的对映体过量，其中
Ar是苯基，所述苯基未取代或者被1-5个独立地选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代；且
R8是氢或C1-4烷基，所述烷基未取代或者被1-5个氟取代；
所述方法包括以下步骤：
(a)制备式2化合物：
其中式2化合物是通过在合适的有机溶剂中用氨源处理式3化合物而制得的：
；和
(b)将式2化合物氢化：
Figure A20048000731300153
其中所述氢化是在合适的有机溶剂中，在铑金属前体和式IV手性二茂铁基二膦存在下进行的：
其中R4是C1-4烷基或芳基；
R5和R6分别独立地为C1-6烷基、C5-12环烷基或芳基；且
R7是C1-4烷基或未取代的苯基。
在该实施方案的一个类别中，Ar是2，5-二氟苯基或2，4，5-三氟苯基。
在该类别的一个亚类别中，R8是三氟甲基。
在该实施方案的另一个类别中，铑金属前体是氯化(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚物{[Rh(cod)Cl]2}。
在该实施方案的另一个类别中，R4是甲基，R5和R6都是叔丁基，且R7是未取代的苯基。在该类别的一个亚类别中，铑金属前体是氯化(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚物。
在该实施方案的另一个类别中，R4是甲基，R5和R6都是叔丁基，R7是未取代的苯基，Ar是2，5-二氟苯基或2，4，5-三氟苯基，R8是三氟甲基，且铑金属前体是氯化(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚物。
在另一个实施方案中，式1化合物是以大于90％的对映体过量获得的。在该实施方案的一个类别中，式1化合物是以大于95％的对映体过量获得的。
式1化合物作为可用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶-IV抑制剂公开在WO 03/004498(于2003年1月16日出版)中。
本发明的另一个实施方案包括可用于制备式1化合物的在结构上是新的式2中间体：
Figure A20048000731300161
其中Ar是苯基，所述苯基未取代或者被1-5个独立地选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代；且
R8是氢或C1-4烷基，所述烷基未取代或者被1-5个氟取代。
在式2新中间体的实施方案的一个类别中，Ar是2，5-二氟苯基或2，4，5-三氟苯基，且R8是三氟甲基。
在本申请中，下列术语具有指定的含义：
术语“％对映体过量”(缩写为“ee”)是指％主要对映体减去％次要对映体。因此，70％对映体过量相当于形成85％一种对映体和15％另一种对映体。术语“对映体过量”与术语“旋光纯度”同义。
本发明方法提供了具有高旋光纯度，通常70％ee过量的式I化合物。在一个实施方案中，获得了具有80％ee过量的旋光纯度的式I化合物。在该实施方案的另一个类别中，获得了具有90％ee过量的旋光纯度的式I化合物。在该类别的一个亚类别中，获得了具有95％ee过量的旋光纯度的式I化合物。
术语“对映体选择性”是指这样的反应，其中一种对映体比另一种对映体产生(或破坏)得更快，结果使得在产物的混合物中，有利对映体占优势。
上文提及的烷基包括指定长度的直链或支链烷基。这样的烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基等。烷基是未取代的或者被1-3个独立地选自下列的基团取代：卤素、羟基、羧基、氨基羰基、氨基、C1-4烷氧基和C1-4烷硫基。
术语“环烷基”是指总共具有5-12个原子或该范围内任意数目碳原子的烷烃环(即环戊基、环己基、环庚基等)。
术语“卤素”包括卤素原子氟、氯、溴和碘。
缩写“cod”是指“1，5-环辛二烯”。
术语“芳基”包括苯基和萘基。“芳基”是未取代的或者被1-5个独立地选自下列的取代基取代：氟、羟基、三氟甲基、氨基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
术语“芳烃”是指苯、萘以及邻、间或对异丙基甲苯(邻、间或对异丙基苯甲烷)。
术语“烯烃”是指含有一个或多个双键的无环或环状烃，包括芳族环烃。该术语包括但不限于1，5-环辛二烯和降冰片二烯(“nbd”)。
术语“杂芳基”是指含有至少一个选自O、S和N的环杂原子的5或6元芳族杂环。杂芳基还包括与另一种环例如芳基、环烷基和非芳族杂环稠合的杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、哒嗪基、吲唑基、异吲哚基、二氢苯并噻吩基、吲嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯并二氧杂环戊烯基、喹喔啉基、嘌呤基、呋咱基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基和二苯并呋喃基。“杂芳基”是未取代的或者被1-5个独立地选自下列的取代基取代：氟、羟基、三氟甲基、氨基、C1-4烷基和C1-4烷氧基.
下面详细描述使用新方法的代表性实验操作。下列实施例仅是为了举例说明，不是将本发明方法限制在制备这些具体化合物的特定条件。
实施例1
(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪- 7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-胺(2-5)
制备3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，盐酸盐 (1-4)
反应方案1
Figure A20048000731300182
Figure A20048000731300191
步骤A： 制备双酰肼(1-1)
将肼(20.1g，35wt％在水中的溶液，0.22mol)与310mL乙腈昏昏。用60分钟加入31.5g三氟乙酸乙酯(0.22mol)。将内温从14℃增加至25℃。将所得溶液在22-25℃老化60分钟。将该溶液冷却至7℃。在低于16℃的温度用130分钟同时加入17.9g 50wt％NaOH水溶液(0.22mol)和25.3g氯乙酰氯(0.22mol)。当反应完全后，将该混合物在26-27Hg真空和27-30℃真空蒸馏以除去水和乙醇。在蒸馏期间，缓慢地加入720mL乙腈以保持恒定体积(大约500mL)。将该浆液过滤以除去氯化钠。用约100mL乙腈洗涤滤饼。除去溶剂，获得了双-酰肼 1-1(43.2g，产率为96.5％，94.4面积％纯度，通过HPLC测定)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.2(s，2H)，10.7(s，1H)，和11.6(s，1H)ppm.
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ41.0，116.1(q，J＝362Hz)，155.8(q，J＝50Hz)，和165.4ppm.
步骤B： 制备5-(三氟甲基)-2-(氯甲基)-1，3，4-噁 二唑(1-2)
将在ACN(82mL)中的得自步骤A的双酰肼 1-1(43.2g，0.21mol)冷却至5℃。加入三氯氧化磷(32.2g，0.21mol)，把温度保持在10℃以下。将该混合物加热至80℃，在该温度下老化24小时直至HPLC表明小于2面积％的 1-1。在一个单独的容器中，将260mL IPAc与250mL水混合并冷却至0℃。将反应浆液加到内温保持在10℃以下的反应中止溶液中。加入后，将该混合物剧烈搅拌30分钟，把温度增加至室温，除去水层。The然后将有机层依次用215mL水、215mL 5wt％碳酸氢钠水溶液和215mL 20wt％盐水溶液洗涤。后处理之后，HPLC分析表明产率为86-92％。通过在75-80mmHg、55℃蒸馏来除去挥发物，获得了油状物，所得油状物不用进一步纯化直接用于步骤C。否则该产物可通过蒸馏来纯化，以70-80％的产率获得了 1-2。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.8(s，2H)ppm.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ32.1，115.8(q，J＝337Hz)，156.2(q，J＝50Hz)，和164.4ppm.
步骤C： 制备N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]三氟乙酰肼(1-3)
向乙二胺(33.1g，0.55mol)在甲醇(150mL)内的冷却至-20℃的溶液中加入得自步骤B的蒸馏的噁二唑 1-2(29.8g，0.16mol)同时将内温保持在-20℃。加入完成后，将所得浆液在-20℃老化1小时。然后加入乙醇(225mL)，将所得浆液缓慢地温热至-5℃。在-5℃保持60分钟之后，将该浆液过滤，在-5℃用乙醇(60mL)洗涤。以72％的产率获得了脒1-3，为白色固体(24.4g，99.5面积wt％纯度，通过HPLC测定)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.9(t，2H)，3.2(t，2H)，3.6(s，2H)，和8.3(b，1H)ppm.
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ40.8，42.0，43.3，119.3(q，J＝350Hz)，154.2，和156.2(q，J＝38Hz)ppm.
步骤D： 制备3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪， 盐酸盐(1-4)
将脒 1-3(27.3g，0.13mol)在110mL甲醇中的悬浮液温热至55℃。在该温度下用15分钟加入37％的盐酸(11.2mL，0.14mol)。在加入期间，所有固体溶解，获得了澄清溶液。将该反应老化30分钟。将该溶液冷却至20℃，在该温度下老化直至形成种床(10分钟-1小时)。在20℃用1小时加入300mL MTBE。将所得浆液冷却至2℃，老化30分钟，并过滤。将固体用50mL乙醇∶MTBE(1∶3)洗涤，在45℃真空干燥。获得了26.7g三唑 1-4(99.5面积wt％纯度，通过HPLC测定)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.6(t，2H)，4.4(t，2H)，4.6(s，2H)，和10.6(b，2H)ppm；
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ：39.4，39.6，41.0，118.6(q，J＝325Hz)，142.9(q，J＝50Hz)，和148.8ppm.
反应方案2
Figure A20048000731300211
步骤A： 制备4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-酮(2-3)
将2，4，5-三氟苯基乙酸(2-1)(150g，0.789mol)、Meldrum′s酸(125g，0.868mol)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(7.7g，0063mol)加到5L三颈烧瓶中。在室温一次性加入N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)(525mL)以溶解固体。在室温一次性加入N，N-二异丙基乙基胺(282mL，1.62mol)，同时将温度保持在40℃以下。用1-2小时滴加新戊酰氯(107mL，0.868mol)，同时把温度保持在0-5℃。将该反应混合物在5℃老化1小时。在40-50℃一次性加入三唑盐酸盐 1-4(180g，0.789mol)。将该反应溶液在70℃老化几小时。然后在20-45℃滴加5％碳酸氢钠水溶液(625mL)。向该混合物中加入晶种，在20-30℃老化1-2小时。然后用2-3小时滴加525mL 5％碳酸氢钠水溶液。在室温老化几小时后，将该浆液冷却至0-5℃，老化1小时，然后将该固体过滤。将湿的滤饼用20％DMAc水溶液(300mL)置换洗涤，然后加入两批20％DMAc水溶液(400mL)，最后加入水(400mL)。将滤饼在室温抽吸干燥。以89％的产率分离出了终产物 2-3。
步骤B： 制备(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-烯-2-胺(2-4)
向5L园底烧瓶中加入甲醇(100mL)、酮基酰胺 2-3(200g)和乙酸铵(110.4g)。然后加入甲醇(180mL)和28％氢氧化铵水溶液(58.6mL)，在加入期间将温度保持在30℃以下。再向该反应混合物中加入甲醇(100mL)。将该混合物在回流温度下加热，老化2小时。将该反应冷却至室温，然后在冰浴中冷却至约5℃。30分钟后，将该固体过滤，获得了 2-4，为固体(180g)；m.p.271.2℃。
步骤C： 制备(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-胺(2-5)
在氮气氛下，向500ml烧瓶中加入氯化(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚物{[Rh(cod)Cl]2}(292mg，0.59mmol)和(R，S)叔丁基Josiphos(708mg，1.31mmol)。然后加入脱气的MeOH(200mL)，将该混合物在室温搅拌1小时。向4L氢化器中加入烯胺酰胺 2-4(118g，0.29mol以及MeOH(1L)。将浆液脱气。然后把该催化剂溶液转移到在氮气下的氢化器中。脱气3次后，将烯胺酰胺在200psi氢气下于50℃氢化13小时。通过HPLC测定的产率为93％，旋光纯度为94％ee。
通过以下方式进一步提高旋光纯度。将得自氢化反应的甲醇溶液(18g在180mL MeOH中)浓缩，加到甲基叔丁基醚(MTBE)(45mL)中。向该溶液中加入H3PO4水溶液(0.5M，95mL)。分离各层后，将3NNaOH(35mL)加到水层中，然后用MTBE(180mL+100mL)萃取。将MTBE溶液浓缩，把溶剂换为热的甲苯(180mL，约75℃)。然后将热的甲苯溶液缓慢地(5-10小时)冷却至0℃。通过过滤分离出晶体(13g，产率为72％，98-99％ee)；m.p.114.1-115.7℃。
1H NMR(300MHz，CD3CN)：δ7.26(m)，7.08(m)，4.90(s)，4.89(s)，4.14(m)，3.95(m)，3.40(m)，2.68(m)，2.49(m)，1.40(bs).
化合物2-5以酰胺键旋转异构体形式存在。除非另有说明，主要和次要异构体是在一起，因为碳-13信号不能很好地拆分：
13C NMR(CD3CN)：δ171.8，157.4(ddd，JCF＝242.4，9.2，2.5Hz)，152.2(主要)，151.8(次要)，149.3(ddd；JCF＝246.7，14.2，12.9Hz)，147.4(ddd，JCF＝241.2，12.3，3.7Hz)，144.2(q，JCF＝38.8Hz)，124.6(ddd，JCF＝18.5，5.9，4.0Hz)，120.4(dd，JCF＝19.1，6.2Hz)，119.8(q，JCF＝268.9Hz)，106.2(dd，JCF＝29.5，20.9Hz)，50.1，44.8，44.3(次要)，43.2(次要)，42.4，41.6(次要)，41.4，39.6，38.5(次要)，36.9.
使用下列高效液相色谱法(HPLC)条件来测定转化成产物的百分比：
柱：      Waters Symmetry C18，250mm×4.6mm
洗脱剂：  溶剂A：0.1vol％HClO4/H2O
          溶剂B：乙腈
梯度：    0分钟75％A：25％B
          10分钟25％A：75％B
          12.5分钟25％A：75％B
          15分钟75％A：25％B
流速：    1mL/分钟
注射体积：10μl
UV检测：  210nm
柱温：    40℃
保留时间：化合物 2-4：9.1分钟
          化合物 2-5：5.4分钟
          tBu Josiphos：8.7分钟
使用下列高效液相色谱法(HPLC)条件来测定旋光纯度：
柱：    Chirapak，AD-H，250mm×4.6mm
洗脱剂：溶剂A：0.2vol％二乙胺在庚烷中的混合物
         溶剂B：0.1vol％二乙胺在乙醇中的混合物
等色运行时间：18分钟
流速：    0.7mL/分钟
注射体积：7μl
UV检测：  268nm
柱温：    35℃
保留时间：(R)-胺 2-5：13.8分钟
          (S)-胺：11.2分钟
实施例2
Figure A20048000731300241
(3S)-3-氨基-3-(6-甲氢基吡啶-3-基)丙酸甲酯(3-2)
在氮气氛下，向7mL瓶中加入氯化(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚物{[Rh(cod)Cl]2}(14.2mg，0.029mmol)和(R，S)-t-Bu Josiphos(31.3mg，0.058mmol)。然后加入脱气甲醇(1mL)，将催化络合物在室温搅拌45分钟。在一个单独的2-mL瓶中，将烯胺酯 3-1(0.1g，0.5mmol)溶解在0.9mL蒸馏的2，2，2-三氟乙醇中。向同一瓶中加入0.1mL制备的催化剂溶液，获得1mol％催化剂负载量和90/10的2，2，2-三氟乙醇/甲醇混合物。然后将氢化瓶密封，转移到在氮气下的氢化容器内。用氢气脱气3次后，将烯胺酯在90-psig的氢气下于50℃氢化13.5小时。通过HPLC测定的产率为88％，旋光纯度为89％ee。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.81(bs，2H)，2.64(m，2H)，3.68(s，3H)，3.91(s，3H)，4.4(dd，1H)，6.72(d，1H)，7.62(dd，1H)，和8.11(s，1H)ppm.
实施例3-6
Figure A20048000731300251
                     表a
  Ex.   R1   ％产率b   ％eec   构型
  3456   Ph4-F-Ph4-OMe-PhPhCH2-   75748294   96969697   SSSS
A：反应条件：0.15mol％[Rh(cod)Cl]2；0.33mol％(R，S)-t-BuJosiphos，50℃，100psig H2。B测定的产率；c通过手性HPLC测定的，使用AS-RH或AD-RH手性柱，用25-40％乙腈/水作为流动相洗脱。

Claims (22)

1.制备式I化合物的方法：
Figure A2004800073130002C1
所述化合物在用*标记的立体异构中心具有(R)-或(S)-构型；
相对于相反对映体至少70％的对映体过量，其中
Z是OR2、SR2或NR2R3；
R1是C1-8烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-2烷基或杂芳基-C1-2烷基；
R2和R3分别独立地为氢、C1-8烷基、芳基或芳基-C1-2烷基；或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环系，所述杂环系任选包含选自O、S、NH和NC1-4烷基的另外的杂原子，所述杂环是未取代的或者被1-3个独立地选自氧代基、羟基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4烷基的取代基取代，其中所述烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5个氟取代；并且所述杂环系任选与5-6元饱和或芳族碳环系或包含1-2个选自O、S和NC0-4烷基的杂原子的5-6元饱和或芳族杂环系稠合，所述稠合的环系是未取代的或者被1-2个选自下列的取代基取代：羟基、氨基、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基；
所述方法包括以下步骤：将式II所示前手性烯胺氢化：
Figure A2004800073130002C2
所述氢化是在合适的有机溶剂中，在与式III所示手性二茂铁基二膦配体络合的过渡金属前体存在下进行的：
其中R4是C1-4烷基或芳基；
R5和R6分别独立地为C1-6烷基、C5-12环烷基或芳基；且
R7是C1-4烷基或未取代的苯基。
2.权利要求1的方法，其中所述二茂铁基二膦配体具有式IV：
Figure A2004800073130003C2
其中用**标记的立体异构中心具有(R)-构型。
3.权利要求2的方法，其中R4是C1-2烷基，R5和R6是C1-4烷基，且R7是未取代的苯基。
4.权利要求3的方法，其中R4是甲基，R5和R6是叔丁基，且R7是未取代的苯基。
5.权利要求1的方法，其中R1是苄基，其中苄基的苯基是未取代的或者被1-3个选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代。
6.权利要求1的方法，其中Z是OR2或NR2R3。
7.权利要求6的方法，其中NR2R3是式VI所示杂环：
Figure A2004800073130003C3
其中R8是氢或C1-4烷基，所述烷基未取代或者被1-5个氟取代。
8.权利要求1的方法，其中所述过渡金属前体是[M(cod)Cl]2、[M(降冰片二烯)Cl]2、[M(cod)2]X或[M(降冰片二烯)2]X，其中X是甲磺酸根、三氟甲磺酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根或六氟锑酸根，且M是铑或铱。
9.权利要求8的方法，其中所述过渡金属前体是[Rh(cod)Cl]2。
10.制备式1化合物的方法：
所述化合物在用***标记的立体异构中心具有(R)-构型；
相对于具有相反(S)-构型的对映体至少70％的对映体过量，其中
Ar是苯基，所述苯基未取代或者被1-5个独立地选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代；且
R8是氢或C1-4烷基，所述烷基未取代或者被1-5个氟取代；
所述方法包括以下步骤：
将式2化合物氢化：
Figure A2004800073130004C2
其中所述氢化是在合适的有机溶剂中，在铑金属前体和式IV手性二茂铁基二膦存在下进行的：
其中R4是C1-4烷基或芳基；
R5和R6分别独立地为C1-6烷基、C5-12环烷基或芳基；且
R7是C1-4烷基或未取代的苯基。
11.权利要求10的方法，其中所述方法还包括制备式2化合物的步骤：
Figure A2004800073130005C2
其中式2化合物是通过在合适的有机溶剂中用氨源处理式3化合物而制得的：
12.权利要求10的方法，其中Ar是2，5-二氟苯基或2，4，5-三氟苯基，且R8是三氟甲基。
13.权利要求10的方法，其中所述铑金属前体是[Rh(cod)Cl]2。
14.权利要求10的方法，其中R4是甲基，R5和R6都是叔丁基，且R7是未取代的苯基。
15.权利要求14的方法，其中所述铑金属前体是[Rh(cod)Cl]2。
16.权利要求10的方法，其中R4是甲基，R5和R6都是叔丁基，R7是未取代的苯基，Ar是2，5-二氟苯基或2，4，5-三氟苯基，R8是三氟甲基，且铑金属前体是氯化(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚物。
17.权利要求11的方法，其中所述氨源是乙酸铵。
18.制备式1化合物的方法：
所述化合物在用***标记的立体异构中心具有(R)-构型；
相对于具有相反(S)-构型的对映体至少70％的对映体过量，其中
Ar是苯基，所述苯基未取代或者被1-5个独立地选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代；且
R8是氢或C1-4烷基，所述烷基未取代或者被1-5个氟取代；
所述方法包括以下步骤：
(a)制备式2化合物：
Figure A2004800073130006C2
其中式2化合物是通过在合适的有机溶剂中用氨源处理式3化合物而制得的：
Figure A2004800073130006C3
；和
(b)将式2化合物氢化：
其中所述氢化是在合适的有机溶剂中，在铑金属前体和式IV手性二茂铁基二膦存在下进行的：
其中R4是C1-4烷基或芳基；
R5和R6分别独立地为C1-6烷基、C5-12环烷基或芳基；且
R7是C1-4烷基或未取代的苯基。
19.权利要求2的方法，其中Z是OR2。
20.权利要求19的方法，其中R1是6-甲氧基-吡啶-3-基，且Z是C1-4烷氧基。
21.权利要求20的方法，其中Z是甲氧基或乙氧基。
22.权利要求21的方法，其中R4是甲基，R5和R6是叔丁基，R7是苯基，并且所述过渡金属前体是[Rh(cod)Cl]2。
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