CN111454272A - 一种西他列汀的中间体及其合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及西他列汀生产技术领域，且公开了一种西他列汀的中间体，包括以下重量份数配比的原料：有机溶剂3‑5份、甲酸或三氟乙酸3‑5份、硼氢化物3‑5份和化合物II1份。该西他列汀的中间体，通过有机溶剂、甲酸或三氟乙酸、硼氢化物和化合物II进行碳碳双键还原反应，从而得到西他列汀的中间体I，通过有机溶剂可为本领域此类还原反应常用的溶剂，优选四氢呋喃，硼氢化物为本领域常用的还原反应中所用的硼氢化试剂，优选硼氢化钠，还有甲酸，这三种试剂相比于氧化铂和铑催化剂这两个非常昂贵的试剂，该合成方法成本低，效果好，可以在控制成本的情况下生产西他列汀的中间体，大大的提升了工业生产效率，且大大的降低了工业生产成本。

Description

一种西他列汀的中间体及其合成方法

技术领域

本发明涉及西他列汀生产技术领域，具体为一种西他列汀的中间体及其合成方法。

背景技术

西他列汀(Sitagliptin)，化学名为：7-[1-氧代-3R-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪，是美国默克公司研制开发的一种二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，临床上用于治疗2型糖尿病，该药的药效好，且在治疗的过程中不会存在引起患者低血糖的风险，同时也不会引起患者体重增加。

根据中国专利公开号为CN 103608328 B西他列汀中间体的制备，能够得到西他列汀中间体，但是过程太过于复杂和繁琐，目前，关于西他列汀的中间体及其合成方法都存在一定的缺陷，成本高昂，生产过程过于复杂和繁琐，不利于工业化大生产，故而提出一种西他列汀的中间体及其合成方法来解决上述所提出的问题。

发明内容

(一)解决的技术问题

针对现有技术的不足，本发明提供了一种西他列汀的中间体及其合成方法，具备了生产过程简单化，且成本低廉等优点，解决了现有西他列汀的中间体及其合成方法复杂和繁琐，且成本高昂不利于工业化大生产的问题。

(二)技术方案

为实现上述能有效提高混合粉体产品品质的一致性的目的，本发明提供如下技术方案：一种西他列汀的中间体，包括以下重量份数配比的原料：有机溶剂3-5份、甲酸或三氟乙酸3-5份、硼氢化物3-5份和化合物II 1份。

优选的，有机溶剂可为本领域此类还原反应常用的溶剂，优选四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚和乙腈中的一种或多种，更佳的为四氢呋喃，所述有机溶剂的用量可为常规的化学反应用量，其与化合物II的体积质量比较佳的范围为10～15ml/g。

优选的，所述化合物II与有机溶剂、甲酸或三氟乙酸和硼氢化物混合进行碳碳双键还原反应，从而得到西他列汀的中间体I，化合物II和西他列汀的中间体I的结构式如下：

优选的，所述硼氢化物为本领域常用的还原反应中所用的硼氢化试剂，优选硼氢化钠或硼氢化钾。

优选的，所述未取代的C1～C6饱和脂肪酸较佳的为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸或三甲基乙酸，优选甲酸。

优选的，所述卤素(如F)取代的C1～C6饱和脂肪酸较佳的为三氟乙酸。

本发明要解决的另一技术问题是提供一种西他列汀的中间体的合成方法，包括以下步骤：

1)备料：将有机溶剂3-5份、甲酸或三氟乙酸3-5份、硼氢化物3-5份和化合物II分别称量；

2)混合调温：将上述步骤1)中的硼氢化物加入有机溶剂中进行混合，混合之后再将其进行调温，温度降为0-6℃，保持5分钟并加入甲酸或三氟乙酸，再升温至12℃进行搅拌1h-1.5h；

3)降温加化合物II：在上述步骤2)搅拌均匀的混合物进行降温，温度降至零下25℃-零下35℃，再向其中加入化合物II，边搅拌边反应16h-22h；

4)终止反应：将上述步骤3)中混合物加入饱和碳酸钠溶液终止反应，饱和碳酸钠溶液剂量为40ml-60ml；

5)提取：将上述步骤4)中加入己酸乙酯50ml-60ml，提取3-5次，合并有机相，再使用饱和食盐水清洗3-5次，最后无水硫酸钠干燥，浓缩，用异丙醇15ml-25ml和石油醚15ml-25ml重结晶得到固体，该固体即为西他列汀的中间体。

(三)有益效果

与现有技术相比，本发明提供了一种西他列汀的中间体及其合成方法，具备以下有益效果：

1、该西他列汀的中间体及其合成方法，通过有机溶剂、甲酸或三氟乙酸、硼氢化物和化合物II进行碳碳双键还原反应，从而得到西他列汀的中间体I，通过有机溶剂为本领域此类还原反应常用的溶剂，优选四氢呋喃，硼氢化物为本领域常用的还原反应中所用的硼氢化试剂，优选硼氢化钠，还有甲酸，这三种试剂相比于氧化铂和铑催化剂这两个非常昂贵的试剂，该合成方法成本低，效果好，可以在控制成本的情况下生产西他列汀的中间体，大大的提升了工业生产效率，且大大的降低了工业生产成本。

2、该西他列汀的中间体及其合成方法，通过备料、混合调温、降温加化合物II、终止反应和提取，这五个步骤对西他列汀的中间体进行生产，步骤细化，且简化了复杂的环节，使生产过程更加的清晰明了，降温加化合物II中通过温度降至零下25℃-零下35℃，再向其中加入化合物II，边搅拌边反应16h-22h，搅拌时间长，反应更充分，并且在一个较低的温度下，反应更稳定，通过对各个反应的混合充分，使其进行充分反应，得到的中间体纯度较高，可很好的适应工业化生产。

具体实施方式

下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例一：一种西他列汀的中间体，包括以下重量份数配比的原料：脱有机溶剂3份、甲酸3份、硼氢化物3份和化合物II 1份，有机溶剂可为本领域此类还原反应常用的溶剂，优选四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚和乙腈中的一种或多种，更佳的为四氢呋喃，有机溶剂的用量可为常规的化学反应用量，其与化合物II的体积质量比较佳的范围为10～15ml/g，硼氢化物为本领域常用的还原反应中所用的硼氢化试剂，优选硼氢化钠或硼氢化钾，未取代的C1～C6饱和脂肪酸较佳的为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸或三甲基乙酸，优选甲酸，卤素(如F)取代的C1～C6饱和脂肪酸较佳的为三氟乙酸，化合物II与有机溶剂、甲酸或三氟乙酸和硼氢化物混合进行碳碳双键还原反应，从而得到西他列汀的中间体I，化合物II和西他列汀的中间体I的结构式如下：

本发明要解决的另一技术问题是提供一种西他列汀的中间体的合成方法，包括以下步骤：

1)备料：将甲基叔丁基醚3份、乙酸3份、硼氢化钠3份和化合物II 1份分别称量；

2)混合调温：将上述步骤1)中的硼氢化钠加入四氢呋喃中进行混合，混合之后再将其进行调温，温度降为2℃，保持5分钟并加入甲酸或三氟乙酸，再升温至12℃进行搅拌1h；

3)降温加化合物II：在上述步骤2)搅拌均匀的混合物进行降温，温度降至零下25℃，再向其中加入化合物II，边搅拌边反应16h；

4)终止反应：将上述步骤3)中混合物加入饱和碳酸钠溶液终止反应，饱和碳酸钠溶液剂量为40ml；

5)提取：将上述步骤4)中加入己酸乙酯50ml，提取3次，合并有机相，再使用饱和食盐水清洗3次，最后无水硫酸钠干燥，浓缩，用异丙醇15ml和石油醚15ml重结晶得到固体，该固体即为西他列汀的中间体。

实施例二：有机溶剂可为本领域此类还原反应常用的溶剂，优选四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚和乙腈中的一种或多种，更佳的为四氢呋喃，有机溶剂的用量可为常规的化学反应用量，其与化合物II的体积质量比较佳的范围为10～15ml/g，硼氢化物为本领域常用的还原反应中所用的硼氢化试剂，优选硼氢化钠或硼氢化钾，未取代的C1～C6饱和脂肪酸较佳的为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸或三甲基乙酸，优选甲酸，卤素(如F)取代的C1～C6饱和脂肪酸较佳的为三氟乙酸，化合物II与有机溶剂、甲酸或三氟乙酸和硼氢化物混合进行碳碳双键还原反应，从而得到西他列汀的中间体I，化合物II和西他列汀的中间体I的结构式如下：

本发明要解决的另一技术问题是提供一种西他列汀的中间体的合成方法，包括以下步骤：

1)备料：将乙二醇二甲醚4份、丙酸4份、硼氢化钾4份和化合物II 1份分别称量；

2)混合调温：将上述步骤1)中的硼氢化钠加入四氢呋喃中进行混合，混合之后再将其进行调温，温度降为4℃，保持5分钟并加入甲酸或三氟乙酸，再升温至12℃进行搅拌1.25h；

3)降温加化合物II：在上述步骤2)搅拌均匀的混合物进行降温，温度降至零下30℃，再向其中加入化合物II，边搅拌边反应20h；

4)终止反应：将上述步骤3)中混合物加入饱和碳酸钠溶液终止反应，饱和碳酸钠溶液剂量为50ml；

5)提取：将上述步骤4)中加入己酸乙酯55ml，提取4次，合并有机相，再使用饱和食盐水清洗4次，最后无水硫酸钠干燥，浓缩，用异丙醇20ml和石油醚20ml重结晶得到固体，该固体即为西他列汀的中间体。

实施例三：有机溶剂可为本领域此类还原反应常用的溶剂，优选四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚和乙腈中的一种或多种，更佳的为四氢呋喃，有机溶剂的用量可为常规的化学反应用量，其与化合物II的体积质量比较佳的范围为10～15ml/g，硼氢化物为本领域常用的还原反应中所用的硼氢化试剂，优选硼氢化钠或硼氢化钾，未取代的C1～C6饱和脂肪酸较佳的为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸或三甲基乙酸，优选甲酸，卤素(如F)取代的C1～C6饱和脂肪酸较佳的为三氟乙酸，化合物II与有机溶剂、甲酸或三氟乙酸和硼氢化物混合进行碳碳双键还原反应，从而得到西他列汀的中间体I，化合物II和西他列汀的中间体I的结构式如下：

本发明要解决的另一技术问题是提供一种西他列汀的中间体的合成方法，包括以下步骤：

1)备料：将四氢呋喃5份、甲酸5份、硼氢化钠5份和化合物II 1份分别称量；

2)混合调温：将上述步骤1)中的硼氢化钠加入四氢呋喃中进行混合，混合之后再将其进行调温，温度降为6℃，保持5分钟并加入甲酸或三氟乙酸，再升温至12℃进行搅拌1.5h；

3)降温加化合物II：在上述步骤2)搅拌均匀的混合物进行降温，温度降至零下35℃，再向其中加入化合物II，边搅拌边反应22h；

4)终止反应：将上述步骤3)中混合物加入饱和碳酸钠溶液终止反应，饱和碳酸钠溶液剂量为60ml；

5)提取：将上述步骤4)中加入己酸乙酯60ml，提取5次，合并有机相，再使用饱和食盐水清洗5次，最后无水硫酸钠干燥，浓缩，用异丙醇25ml和石油醚25ml重结晶得到固体，该固体即为西他列汀的中间体。

本发明的有益效果是：通过有机溶剂、甲酸或三氟乙酸、硼氢化物和化合物II进行碳碳双键还原反应，从而得到西他列汀的中间体I，通过有机溶剂可为本领域此类还原反应常用的溶剂，优选四氢呋喃，硼氢化物为本领域常用的还原反应中所用的硼氢化试剂，优选硼氢化钠，还有甲酸，这三种试剂相比于氧化铂和铑催化剂这两个非常昂贵的试剂，该合成方法成本低，效果好，可以在控制成本的情况下生产西他列汀的中间体，大大的提升了工业生产效率，且大大的降低了工业生产成本，通过备料、混合调温、降温加化合物II、终止反应和提取，这五个步骤对西他列汀的中间体进行生产，步骤细化，且简化了复杂的环节，使生产过程更加的清晰明了，降温加化合物II中通过温度降至零下25℃-零下35℃，再向其中加入化合物II，边搅拌边反应16h-22h，搅拌时间长，反应更充分，并且在一个较低的温度下，反应更稳定，通过对各个反应的混合充分，使其进行充分反应，得到的中间体纯度较高，可很好的适应工业化生产，解决了现有西他列汀的中间体及其合成方法复杂和繁琐，且成本高昂不利于工业化大生产的问题。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (7)

1.一种西他列汀的中间体，其特征在于，包括以下重量份数配比的原料：有机溶剂3-5份、甲酸或三氟乙酸3-5份、硼氢化物3-5份和化合物Ⅱ1份。

2.根据权利要求1所述的一种西他列汀的中间体，其特征在于，所述的有机溶剂可为本领域此类还原反应常用的溶剂，优选四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚和乙腈中的一种或多种，更佳的为四氢呋喃，所述有机溶剂的用量可为常规的化学反应用量，其与化合物II的体积质量比较佳的范围为10～15ml/g。

3.根据权利要求1所述的一种西他列汀的中间体，其特征在于，所述化合物Ⅱ与有机溶剂、甲酸或三氟乙酸和硼氢化物混合进行碳碳双键还原反应，从而得到西他列汀的中间体I，化合物Ⅱ和西他列汀的中间体I的结构式如下：

4.根据权利要求1所述的一种西他列汀的中间体，其特征在于，所述硼氢化物为本领域常用的还原反应中所用的硼氢化试剂，优选硼氢化钠或硼氢化钾。

5.根据权利要求1所述的一种西他列汀的中间体，其特征在于，所述未取代的C1～C6饱和脂肪酸较佳的为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸或三甲基乙酸，优选甲酸。

6.根据权利要求1所述的一种西他列汀的中间体，其特征在于，所述卤素(如F)取代的C1～C6饱和脂肪酸较佳的为三氟乙酸。

7.一种西他列汀的中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)备料：将有机溶剂3-5份、甲酸或三氟乙酸3-5份、硼氢化物3-5份和化合物Ⅱ分别称量；

2)混合调温：将上述步骤1)中的硼氢化物加入有机溶剂中进行混合，混合之后再将其进行调温，温度降为0-6℃，保持5分钟并加入甲酸或三氟乙酸，再升温至12℃进行搅拌1h-1.5h；

3)降温加化合物Ⅱ：在上述步骤2)搅拌均匀的混合物进行降温，温度降至零下25℃-零下35℃，再向其中加入化合物Ⅱ，边搅拌边反应16h-22h；

4)终止反应：将上述步骤3)中混合物加入饱和碳酸钠溶液终止反应，饱和碳酸钠溶液剂量为40ml-60ml；

5)提取：将上述步骤4)中加入己酸乙酯50ml-60ml，提取3-5次，合并有机相，再使用饱和食盐水清洗3-5次，最后无水硫酸钠干燥，浓缩，用异丙醇15ml-25ml和石油醚15ml-25ml重结晶得到固体，该固体即为西他列汀的中间体。