WO2011035725A1 - 西他列汀中间体及其制备方法和用途 - Google Patents

西他列汀中间体及其制备方法和用途 Download PDF

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WO2011035725A1
WO2011035725A1 PCT/CN2010/077262 CN2010077262W WO2011035725A1 WO 2011035725 A1 WO2011035725 A1 WO 2011035725A1 CN 2010077262 W CN2010077262 W CN 2010077262W WO 2011035725 A1 WO2011035725 A1 WO 2011035725A1
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compound
formula
tert
trifluorophenyl
benzyl
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PCT/CN2010/077262
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English (en)
French (fr)
Inventor
朱国良
张健
杨立军
姚庆旦
应杰
Original Assignee
浙江九洲药业股份有限公司
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings

Definitions

  • the invention relates to the field of chemical synthesis, in particular to an intermediate of sitagliptin and a preparation method and use thereof. Background technique
  • Sitagliptin (English name: Sitagliptin), chemical name: (3R)-3-amino-1_[3-(trifluoromethyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro-1, 2, 4 _Triazolo[4,3-a]pyrazine-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one, knot
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase-IV
  • sitagliptin is as follows:
  • Route 1 (Reference 1): (2R) _4_carbonyl-[3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazole[4,3-a]pyridin Azin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorobenzene)butan-2-amine: a dipeptide inhibitor with potential and oral activity and for the treatment of type 2 diabetes Agent, J Med Chem, 2005, No. 48, Vol. 11, pp. 141-151, Kim D et al.
  • group _Boc is a tert-butoxycarbonyl group.
  • HOBT is 1-hydroxybenzotriazole
  • EDC is 1,2-dichloroethane
  • DIPEA is N,N-diisopropylethylamine (these groups or abbreviations appearing in the following structural formulas and the texts are the same as defined herein) .
  • Li M is N-methylmorpholine and ACN is ampicillin (these groups or abbreviations appearing in the structural formula and the text below are the same as defined herein).
  • DMAP is 4-dimethylaminopyridine
  • (S)-Binap-RuC12 is (S)-biphenyldiphenylphosphine-ruthenium chloride
  • DIAD is triphenylphosphine and diisopropyl azodicarboxylate
  • PPh3 is Triphenylphosphine.
  • One of the objects of the present invention is to provide a novel intermediate compound of the following formula (I) for the preparation of sitagliptin:
  • R1 represents R30C0-, Pht- or R3C0-;
  • R3 may be C"C S alkyl, benzyl or -CM aryl.
  • R2 may be ("( 8 alkyl, benzyl or ( Ci.aryl). Where Pht- is phthaloyl, indicating:
  • the present invention provides a preferred compound of formula (I) wherein R3 is tert-butyl, benzyl or phenyl, i.e., R1 is t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or benzoyl; R2 is methyl, benzyl or cyclohexyl. .
  • More preferred compounds of the invention are selected from the following compounds:
  • a second object of the present invention is to provide a process for the preparation of the compound of the formula (I),
  • R1 and R2 are the same as those in the compound of the above formula (I).
  • the starting compound ( ⁇ ) and the compound (I I I , trifluorobromobenzene) and the Grignard reagent are subjected to a Grignard reaction in an organic solvent (solvent 1), and after completion of the reaction, the layered extraction is carried out to obtain a compound (I).
  • the Grignard reagent is: 1 magnesium or lithium; 2 (R4) 2Mg, R4Li or R4MgX.
  • the Grignard reagent is more preferably magnesium, methylmagnesium bromide or benzyllithium.
  • the solvent 1 is selected from an ether (e.g., diethyl ether, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran or methyl tert-butyl ether), or a (substituted) arene (e.g., toluene or chlorobenzene); an ether solvent is preferred; tetrahydrofuran is preferred.
  • the reaction temperature is -45 to 50 ° C; the reaction time is 0 to 48 hours; the molar ratio of the compound (I I ) to the trifluorobromobenzene is 1. 0: ( 1. 0 - 7.0).
  • a third object of the present invention is to provide a process for the preparation of a compound of the formula (V) by the compound of the formula (I), specifically:
  • the compound of the formula (IV) is prepared by using the compound of the formula (I) as a raw material, and the compound (IV) can be used for preparing the compound of the formula (V) (preparing an important intermediate of sitagliptin), and the specific route is as follows.
  • R1 and R2 are the same as those in the compound of the above formula (I).
  • the specific plan is as follows:
  • Step a The compound (I) and the catalyst are subjected to a debenzylation reaction of a benzylic hetero atom in an organic solvent (solvent 2). After completion of the reaction, the mixture is filtered under suction and concentrated under reduced pressure to give Compound (IV).
  • the catalyst is palladium carbon or Raney nickel.
  • the solvent 2 is selected from an alcohol solvent; preferably methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol or n-butanol; most preferably anhydrous ethanol or methanol.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C; preferably 20 to 40 ° C.
  • the reaction time is from 0.5 to 48 hours; preferably from 5 to 10 hours.
  • the reaction is carried out using a nitrogen gas at a pressure of 0. l-10 MPa; preferably 0.5-1. ⁇ pa.
  • the solvent 2 is used in an amount of 2 to 20 times the compound (I); preferably 5 to 10 times.
  • the mass ratio of the catalyst to the compound (I) was (0.01 - 0.1 ): 1.0.
  • Step b The compound (IV) is subjected to a hydrolysis reaction with a base to obtain a compound (V).
  • the solvent used in the hydrolysis process is selected from the group consisting of water, or water and amides (such as N,N-dimethylformamide), alcohols (such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol or n-butanol), (substituted) a mixed solvent of an aromatic hydrocarbon (such as toluene or chlorobenzene), an ether (such as methyl tert-butyl ether or tetrahydrofuran), or an organic solvent of a hydrocarbon (such as dichloromethane) (solvent 3); 3 is preferably an aromatic hydrocarbon organic solvent, most preferably toluene.
  • the base used may be sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate or sodium carbonate.
  • the compound of the formula (VI) is prepared by using the compound of the formula (I) as a raw material, and the compound (VI) can be used for preparing the compound of the formula (V) (preparing an important intermediate of sitagliptin), and the specific route is as follows:
  • R1 and R2 are the same as those in the compound of the above formula (I).
  • R5 represents trifluoromethyl, C "C 8 alkyl group, a phenyl group or substituted on the phenyl group position; wherein the substituents on the phenyl group of bits may be H, CI, Br, I, methyl, nitro Acetylamine
  • R5 is trifluoromethyl, methyl, ethyl, phenyl or p-tolyl; most preferably methyl or p-tolyl.
  • Step c Compound (I) and Compound 5 are subjected to an esterification reaction in an organic solvent (solvent 4) to obtain a compound (VI).
  • the solvent 4 is selected from the group consisting of a hydrocarbon (such as dichloromethane or chloroform), a (substituted) aromatic hydrocarbon (such as toluene or chlorobenzene), an ether (such as tetrahydrofuran) organic solvent or acetonitrile; a preferred hydrocarbon organic solvent; Methylene chloride is preferred.
  • Step d The reaction conditions and operations for the removal of the sulfonate group - 0S02R5 are the same as those of the step a, and belong to the reaction of removing the benzylic hetero atom.
  • pre-esterifying the hydroxyl group on the compound of formula (I) is to make it easier to remove the heteroatoms at the benzylic position.
  • the compound (V) obtained from the compound (IV) is the same as the step b.
  • the method for preparing sitagliptin using the compound (V) can be carried out in accordance with the methods disclosed in the literature 1 and the literature 2 described in the background.
  • the invention has the advantages of short reaction route, simple reaction tube, mild reaction condition, easy control of reaction process and quality, low consumption of materials, easy availability of starting materials and low price (may be derived from natural amino acids) in the preparation of intermediates of sitagliptin. Obtained), low cost, high product yield and high chiral purity, and a new intermediate compound with 4 ⁇ high industrial application and economic value.
  • Example 9 Preparation of (R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-4-(2,4,5-trifluorophenyl)-n-butyric acid (R) -3- (in a clean flask) 34.73g of tert-butyloxycarbonylamino)-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoate, 100ml of toluene, 160ml of water, 4.8g of sodium hydroxide and warmed at 60 °C for 3 hours, dripping 4.73g of hydrochloric acid was added to the mixture at 20-30 ° C for 2 hours, and filtered to obtain (R) -3-(tert-butoxycarbonylamino)-4-(2,4,5-trifluorophenyl)-n-butyric acid 30.66 g, yield 92%.
  • Example 10 Preparation of (R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-4-(2,4,5-trifluorophenyl)-n-butyric acid (R) -3- (in a clean flask) Tert-butoxycarbonylamino) -4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoic acid cyclohexyl ester 34. 73g, water 300ml, potassium carbonate 5. 2g warmed up and kept at 60 ° C for 3 hours, dripping 4.
  • the present invention relates to sitagliptin intermediates and methods for their preparation and use.
  • the above preparation method comprises the following steps: preparing a compound of the formula (I) by a Grignard reaction of a compound of the formula ( ⁇ ) and trifluorobromobenzene with a Grignard reagent, and the compound of the formula (I) is a novel intermediate compound for synthesizing sitagliptin.
  • An additional important intermediate compound (V) for the synthesis of sitagliptin can be conveniently prepared from a compound of formula (I).

Description

西他列汀中间体及其制备方法和用途
本申请要求于 2009 年 9 月 27 日提交中国专利局、 申请号为 200910153059.3、 发明名称为 "西他列汀中间体及其制备方法和用途" 的中国专利申请的优先权， 其全部内容通过引用结合在本申请中。 技术领域
本发明涉及化学合成领域， 具体涉及西他列汀中间体及其制备方法 和用途。 背景技术
西他列汀（英文名： Sitagliptin) ,化学名为： (3R)- 3-氨基- 1_[3- (三 氟甲基） -5, 6， 7, 8 -四氢 _1， 2， 4_三唑并 [4， 3-a]吡嗪 _7 -基] -4- (2， 4， 5 -三 氟苯基）丁 -1-酮， 结
Figure imgf000003_0001
它是一种二肽基肽酶 -IV (DPP-IV)抑制剂， 临床上用于治疗 II 型 糖尿病。
目前， 西他列汀的制备方法如下所述：
路线一（参考文献 (文献 1)： (2R) _4_羰基- [3- (三氟甲基) -5, 6 -二氢 [1， 2， 4]三唑 [4， 3-a]吡嗪 _7 (8H) -基] -1- (2， 4， 5_三氟苯）布坦 -2-胺: 一 种具有潜力和口服活性， 并且用于治疗 II型糖尿病的二肽酶抑制剂， 医 药化学杂志（J Med Chem) , 2005年， 第 48期第 11卷， 141-151页， Kim D等人)：
Figure imgf000004_0001
, 其中， 基团 _Boc为叔丁氧羰基。 HOBT为 1 -羟基苯并三唑， EDC为 1，2_ 二氯乙烷， DIPEA 为 N，N-二异丙基乙胺（下文结构式和正文中出现这些 基团或者缩写均与此定义相同）。
路线二（参考文献（文献 2): 专利 W02004087650, 公布日期： 2004 年 10月 14 日， 申请人： 默克公司）：
Figure imgf000004_0002
其中， 基团 -OBn为卞氧基。 丽 M为 N -甲基吗啉， ACN为氨氯萘醌（下文 结构式和正文中出现这些基团或者缩写均与此定义相同）。
由此可以看出， 化合物 2 ( (1)-3_(叔丁氧羰基氨基)_4_(2，4，5_三氟 苯)丁酸）和化合物 3 ( (R) -3- (卞氧氨基) -4- (2， 4， 5-三氟苯)丁酸 )是制 备西他列汀化合物的重要中间体。 其中，中间体化合物 2的合成路线如下图所示（参考文献：同文献 1；):
Figure imgf000005_0001
oc -Boc
HN -B
LiOH
OPCH CO H
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000007_0001
其中， DMAP为 4-二甲氨基吡啶， (S) -Binap-RuC12为（S) -联茶二苯 膦-氯化钌， DIAD为三苯膦和偶氮二甲酸二异丙酯， PPh3为三苯基磷。
由中间体 1和中间体 2的合成图解可以看出， 化合物 1和 2都是用 三氟卞衍生物为起始物料制得， 共同存在的问题为： 反应十分复杂， 反 应路线长， 质量和收率很难控制， 消耗物料多， 起始原料价格贵， 成本 高， 操作条件苛刻。 发明内容
本发明的目的之一是提供了一种下面通式（ I )用来制备西他列汀的 新中间体化合物：
Figure imgf000007_0002
其中： R1代表 R30C0-, Pht -或者 R3C0-; R3可以是 C「CS烷基， 苄基 或者 -CM芳基。 R2可以是 (「(8烷基， 苄基或者（ Ci。芳基。 其中， Pht-为邻苯二甲酰基， 结 示:
Figure imgf000008_0001
本发明提供优选的式（I )化合物中， R3为叔丁基， 苄基或者苯基， 即 R1为叔丁氧羰基， 苄氧羰基或者苯甲酰基； R2为甲基， 苄基或者环己 基。
本发明更优选的化合物选自下列化合物：
(3S) -3- (叔丁氧羰基氨基) _4_羟基- 4_ (2， 4， 5 -三氟苯基)丁酸甲酯； (3S) -3- (叔丁氧羰基氨基) _4_羟基- 4_ (2， 4， 5 -三氟苯基)丁酸苄酯； (3S) -3- (叔丁氧羰基氨基） -4-羟基 -4- (2, 4, 5-三氟苯基）丁酸环己 酯；
(3S) -3- (卞氧羰基氨基) -4-羟基- 4- (2， 4， 5-三氟苯基)丁酸甲酯； (3S) -3- (苯甲酰基氨基) _4_羟基- 4_ (2， 4， 5 -三氟苯基）丁酸苄酯。 本发明的目的之二是提供了一种制备所述式（ I )化合物的方法， 该
Figure imgf000008_0002
II III
其中， R1和 R2的定义与上述式（I )化合物中的相同。
具体方案如下：
原料化合物 （Π )和化合物 （I I I , 三氟溴苯）与格氏试剂， 在有机 溶剂（溶剂 1 )中进行格氏反应，反应完成后，分层萃取，可得化合物（ I )。
所述格氏试剂为： ①镁或者锂； ②（R4) 2Mg, R4Li或者 R4MgX。 其中， R4代表 d_C8烷基， 或者（ C^芳基； 优选甲基， 乙基， 丙基， 苄基或者苯基。 X选自氯或者溴。
格氏试剂更优选为镁， 甲基溴化镁或者苄基锂。
使用镁或者锂时要加入碘作为引发剂参与反应。
所述溶剂 1 选自醚（如乙醚， 四氢呋喃， 甲基四氢呋喃或者甲基叔 丁基醚）， 或者 （取代） 芳烃 （如甲苯或者氯苯）； 优选醚类溶剂； 最优 选四氢呋喃。 反应温度为 -45-50 °C ; 反应时间为 0-48小时； 化合物（ I I ) 和三氟溴苯的投料摩尔比为 1. 0: ( 1. 0-7. 0 )。 本发明的目的之三是提供了所述式（ I )化合物制备式 （ V )化合物 的方法， 具体为：
( 1 ) 以式（ I )化合物为原料，制备式（ IV )化合物，化合物（ IV ) 可用于制备式（V )化合物 （制备西他列汀的重要中间体）， 具体路线如
Figure imgf000009_0001
IV V
其中， R1和 R2的定义与上述式（I )化合物中的相同。 具体方案如下：
步骤 a: 将化合物 （I )和催化剂在有机溶剂 （溶剂 2 ) 中进行苄基 位杂原子的脱去反应， 反应完成后， 抽滤， 减压浓缩， 可得化合物（IV )。 其中， 所述催化剂为钯炭或者雷尼镍。 所述溶剂 2 选自醇类溶剂； 优选甲醇， 乙醇， 异丙醇， 正丙醇或者正丁醇； 最优选无水乙醇或者甲 醇。 反应温度为 0_100°C; 优选 20_40°C。 反应时间为 0.5-48 小时； 优 选 5-10小时。反应过程中使用氮气进行置换,反应氢气压力为 0. l-10Mpa; 优选 0.5-1.幌 pa。 所述溶剂 2的质量用量为化合物 （ I ) 的 2-20倍； 优 选 5-10倍。 所述催化剂与化合物 （I ) 的质量比为 （0.01-0.1 ): 1.0。
步骤 b: 将化合物（IV)用碱进行水解反应， 得到化合物（V)。 水解 过程中用到的溶剂选自水， 或水和酰胺类（如 N，N-二甲基甲酰胺）， 醇类 (如甲醇， 乙醇， 异丙醇， 正丙醇或者正丁醇）， （取代） 芳烃类 （如甲 苯或者氯苯）， 醚类（如甲基叔丁基醚或者四氢呋喃）， 或者 化烃类（如 二氯甲烷）有机溶剂 （溶剂 3)的混合溶剂； 所述溶剂 3优选芳烃类有机 溶剂， 最优选甲苯。 用到的碱可以为氢氧化钠， 氢氧化钾， 碳酸钾或者 碳酸钠。
(2) 以式（ I )化合物为原料，制备式（ VI )化合物，化合物（ VI ) 可用于制备式（V)化合物 （制备西他列汀的重要中间体）， 具体路线如 下所示:
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
其中， Rl和 R2的定义与上述式（I )化合物中的相同。
R5代表三氟甲基， C「C8烷基， 苯基或者对位上有取代基的苯基； 其 中苯基上对位的取代基可以为 H, CI, Br, I, 甲基， 硝基或者乙酰胺基
( Ac丽- )0
本发明提供的优选化合物 5 中， R5为三氟甲基， 甲基， 乙基， 苯基 或者对甲苯基； 最优选甲基或者对甲苯基。
具体实施方案为：
步骤 c: 化合物 （ I )和化合物 5在有机溶剂 （溶剂 4 ) 中进行酯化 反应， 得到化合物 （VI)。 所述溶剂 4选自 化烃类 （如二氯甲烷或者氯 仿）， （取代） 芳烃类 （如甲苯或者氯苯）， 醚类 （如四氢呋喃）有机溶剂 或者乙腈； 优选 化烃类有机溶剂； 最优选二氯甲烷。 步骤 d: 脱去磺酸酯基 -0S02R5的反应条件及操作与步骤 a相同， 同 属于将苄基位杂原子脱去的反应。
将式（ I )化合物上的羟基先酯化的目的是： 使苄基位的杂原子脱去 更容易一些。
由化合物 （ IV )制得化合物 （ V )与步骤 b相同。
用化合物 （V)制备西他列汀的方法可按背景技术中所述文献 1和文 献 2公开的方法进行。
本发明在制备西他列汀的中间体方面， 具有反应路线短， 反应筒单， 反应条件緩和， 反应过程和质量容易控制， 消耗物料少， 起始原料容易 获得且价格便宜 （可以由天然氨基酸获得）， 成本低， 获得的产物收率高 并且手性纯度高等优点， 并获得了一个新的中间体化合物， 具有 4艮高的 工业应用和经济价值。 具体实施方式
为更好的理解本发明的内容， 下面结合具体实施例作进一步说明。 新中间体化合物 (I) 的制备
实施例 1: (3S)_3 -(叔丁氧羰基氨基 )_4 -羟基 _4_(2，4，5 -三氟苯基）丁酸 甲酯的制备
向干净的烧瓶中加入金属镁 13.2g, 四氢呋喃 400ml, 碘引发后滴加 三氟溴苯 116.05g, 在 30_40°C下保温 3小时， 备用。 将（S) -甲基 3 -(叔 丁氧羰基氨基 )-4-氧代正丁酯 29.9g溶于 3QQml 四氢呋喃中， 低温冷却 到 -20°C,滴加上述溶液， 2小时滴毕保温 3小时，滴加氯化铵溶液 400ml, 分层， 水层用四氢呋喃萃取， 干燥有机层， 浓缩得（3S) -3- (叔丁氧羰基 氨基 )_4 -羟基 _4_(2， 4， 5 -三氟苯基）丁酸甲酯 14.5g, 收率 66%。 实施例 2: (3S)_3 -(叔丁氧羰基氨基 )_4 -羟基 _4_(2，4，5 -三氟苯基)丁酸 苄酯的制备
按照实施例 1的方法，取 30.7g的（S) -苄基 3- (叔丁氧羰基氨基） -4- 氧代正丁酯替代（S)-甲基 3- (叔丁氧羰基氨基) -4-氧代正丁酯， 同法操 作， 制得（3S) -3- (叔丁氧羰基氨基) -4-羟基 -4- (2， 4， 5-三氟苯基)丁酸苄 酯 21.07g, 收率 68%。 实施例 3: (3S)_3 -(叔丁氧羰基氨基 )_4 -羟基 _4_(2，4，5 -三氟苯基)丁酸 环己酯的制备
按照实施例 1 的方法， 取 29.9g 的（S)-环己基 3 -(叔丁氧羰基氨 基) -4 -氧代正丁酯替代 (S) -甲基 3_ (叔丁氧羰基氨基) _4_氧代正丁酯， 同法操作， 制得（3S)_3 -(叔丁氧羰基氨基 )_4 -羟基 _4_(2， 4， 5 -三氟苯基） 丁酸环己酯 21.5g, 收率 71%。 实施例 4: (3S)_3_ (卞氧羰基氨基)- 4 -羟基 _4_(2，4，5 -三氟苯基)丁酸甲 酯的制备
向干净的烧瓶中加入三氟溴苯 116.05g, 四氢呋喃 400ml, 冷却至 _10__5°C滴加甲基溴化镁 86½1(0.7mol ),搅拌 1小时后，备用。将（S) _ 甲基 3- (卞氧羰基氨基） -4-氧代正丁酯 23.5g溶于 300ml 四氢呋喃中， 滴入上述混合物， 滴毕保温 3小时， 滴加氯化铵溶液 400ml, 分层， 水层 用四氢呋喃 200ml萃取 2次， 干燥有机层， 浓缩得（3S) -3- (卞氧羰基氨 基) _4_羟基- 4_ (2， 4， 5 -三氟苯基）丁酸甲酯 31.4g, 收率 78.5%。 实施例 5: (3S)_3_ (苯甲酰基氨基)- 4 -羟基 _4_(2，4，5 -三氟苯基）丁酸苄 酯的制备
按照实施例 4的方法， 取等量的苄基锂和 30.7g的（S)-苄基 3- (苯 甲酰基氨基) -4-氧代正丁酯分别替代甲基溴化镁和（S) -甲基 3- (卞氧羰 基氨基 )_4_氧代正丁酯， 同法操作， 制得（3S)_3_ (苯甲酰基氨基)- 4 -羟 基- 4- (2， 4， 5 -三氟苯基)丁酸苄酯 21.69g, 收率 73.7%。 步骤 a
实施例 6: (R)_3 -(叔丁氧羰基氨基 )_4_(2，4，5 -三氟苯基)丁酸甲酯的制 备
在干净的高压釜内（3S) -3- (叔丁氧羰基氨基) -4-羟基 -4- (2， 4， 5-三 氟苯基）正丁酯 36.3g, 甲醇 363ml, 5%Pd/C 1.8g。 氮气置换 3次测含氧 量小于 0.5%, 同氢气压力为 0.5Mpa, 升温到 40°C, 反应 4小时后将钯炭 抽滤， 减压浓缩， 得（R)_3 -(叔丁氧羰基氨基 )_4_(2，4，5 -三氟苯基）丁酸 甲酯 26.03g, 收率 75%。 实施例 7: (R) - 3- (叔丁氧羰基氨基) -4- (2， 4， 5 -三氟苯基)丁酸苄酯的制 备
按照实施例 6的方法， 取 43.94g的（3S) -3- (叔丁氧羰基氨基) _4 -羟 基 -4- (2， 4， 5-三氟苯基）丁酸苄酯和等量的无水乙醇分别替代 (3S) -3- (叔丁氧羰基氨基) _4_羟基- 4_ (2， 4， 5 -三氟苯基)正丁酯和甲醇， 同法操作， 制得（R) -3- (叔丁氧羰基氨基) -4- (2， 4， 5 -三氟苯基)丁酸苄酯 33.83g, 收率 77%。 实施例 8: (R)_3 -(叔丁氧羰基氨基 )_4_(2，4，5 -三氟苯基）丁酸环己酯的 制备
按照实施例 6的方法， 取 43.14g的（3S) -3- (叔丁氧羰基氨基) -4-羟 基 -4- (2， 4， 5-三氟苯基）丁酸环己酯和等量的无水乙醇分别替代 (3S) -3- (叔丁氧羰基氨基) _4_羟基- 4_ (2， 4， 5 -三氟苯基)正丁酯和甲醇， 同法操作， 制得（R) -3- (叔丁氧羰基氨基) -4- (2， 4， 5 -三氟苯基)丁酸环己 酯 32.82g, 收率 79%。 步骤 b
实施例 9: (R) -3- (叔丁氧羰基氨基) -4- (2， 4， 5 -三氟苯基)正丁酸的制备 在干净的烧瓶内加入（R) -3- (叔丁氧羰基氨基） -4- (2， 4， 5-三氟苯基) 丁酸甲酯 34.73g, 甲苯 100ml, 水 160ml, 氢氧化钠 4.8g升温并于 60 °C保温 3 小时， 滴入盐酸 4.73g 滴毕于 20-30°C保温 2 小时， 过滤得 (R) -3- (叔丁氧羰基氨基） -4- (2， 4， 5 -三氟苯基)正丁酸 30.66g,收率 92%。 实施例 10: (R) -3- (叔丁氧羰基氨基) -4- (2， 4， 5 -三氟苯基)正丁酸的制备 在干净的烧瓶内加入（R) -3- (叔丁氧羰基氨基） -4- (2， 4， 5-三氟苯基) 丁酸环己酯 34. 73g, 水 300ml , 碳酸钾 5. 2g升温并于 60 °C保温 3小时， 滴入盐酸 4. 73g滴毕于 20-30 °C保温 2小时， 过滤得（R) -3- (叔丁氧羰基 氨基） -4- (2， 4， 5 -三氟苯基）正丁酸 29. 99g, 收率 90%。 步骤 c
实施例 11: (R) -3- (叔丁氧羰基氨基) -4- (甲磺酸酯基) -4- (2， 4， 5-三氟苯 基）丁酸甲酯的制备
在干净的烧瓶内加入（3S) -3- (叔丁氧羰基氨基） -4-羟基 -4- (2， 4， 5- 三氟苯基）丁酸甲酯 36. 3g, 二氯甲烷 360ml , 低温冷却到 -20 °C , 滴加甲 磺酰氯 28. 59g, 滴加 1小时， 升至室温保温 2小时， 加 180ml水， 静置 分层， 有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤了 2次， 干燥浓缩得（R) -3- (叔丁 氧羰基氨基) _4_ (甲磺酸酯基）_4_ (2， 4， 5 -三氟苯基）丁酸甲酯 35. 6g , 收 率 73%。 实施例 12: (1 ) _3_ (叔丁氧羰基氨基) _4_ (对甲苯磺酸酯基）_4_ (2，4，5_ 三氟苯基）丁酸环己酯的制备
按照实施例 12的方法， 取 41. 54g的（3S) _3 - (叔丁氧羰基氨基）_4_ 羟基 -4- (2， 4， 5-三氟苯基）丁酸环己丁酯替代（3S) -3- (叔丁氧羰基氨 基) - 4-羟基 -4- (2， 4， 5-三氟苯基）丁酸甲酯， 32. lg对甲苯磺酰氯替代甲 磺酰氯， 同法操作， 制得（R) -3- (叔丁氧羰基氨基） -4- (甲磺酸酯 基) - 4- (2， 4， 5-三氟苯基）丁酸环己酯 35. 6g, 收率 70%。 步骤 d
实施例 13: (R) -3- (叔丁氧羰基氨基) -4- (2， 4， 5 -三氟苯基)丁酸甲酯的制 备
在干净的高压釜内 （R) -3- (叔丁氧羰基氨基） -4- (三氟甲磺酸酯 基）- 4_ (2， 4， 5-三氟苯基）正丁酯 49. 53g, 甲醇 363ml , 5%Pd/C 1. 8g。 氮 气置换 3次测含氧量小于 0. 5%, 同氢气压力为 0. 5Mpa , 升温到 60 °C , 反 应 4 小时后将钯炭抽滤， 减压浓缩， 得（R) -3- (叔丁氧羰基氨 基) -4- (2， 4， 5 -三氟苯基)丁酸甲酯 26. 4g, 收率 76%。 综上所述， 本发明涉及西他列汀中间体及其制备方法和用途。 上述 制备方法是将式（Π )化合物和三氟溴苯与格氏试剂， 经过格氏反应制 备得到式（ I )化合物， 式（ I )化合物是合成西他列汀的新的中间体化 合物， 由式（I )化合物可以方便地制备得到合成西他列汀的另外的重要 中间体化合物 （V )。
需要说明的是， 在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作为参 考， 就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。 此外应理解， 以上所 述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理， 在阅读了本发明的上 本发明的精神与范围， 这些等价形式同样落在本发明的范围内。

Claims

0P100472 WO 2011/035725 PCT/CN2010/077262 - 15- 权 利 要 求
1、 一种具有如下 （ I )化合物:
Figure imgf000017_0001
其中： R1 为 R30C0-, Pht -或者 R3C0-; R3为 C「CS烷基， 苄基或者 C6_C1()芳基； R2为 C「C8烷基， 苄基或者 C6_C1()芳基。
2、 根据权利要求 1所述的化合物， 其中： R3为叔丁基， 苄基或者 苯基； R1为叔丁氧羰基， 苄氧羰基或者苯甲酰基； R2为甲基， 苄基或 者环己基。
3、根据权利要求 2所述的化合物， 选自下列化合物：
(3S) -3- (叔丁氧羰基氨基) _4_羟基- 4_ (2， 4， 5 -三氟苯基)丁酸甲酯； (3S) -3- (叔丁氧羰基氨基) _4_羟基- 4_ (2， 4， 5 -三氟苯基)丁酸苄酯； (3S) -3- (叔丁氧羰基氨基） _4_羟基- 4_ (2， 4， 5 -三氟苯基）丁酸环己 酯；
(3S) -3- (卞氧羰基氨基) -4-羟基- 4- (2， 4， 5-三氟苯基)丁酸甲酯； (3S) -3- (苯甲酰基氨基) _4_羟基- 4_ (2， 4， 5 -三氟苯基）丁酸苄酯。
4、 一种如权利要求 1所述的式（ I )化合物的制备方法， 由如下式 ( I I )化合物和三氟溴苯与格氏试剂， 经过格氏反应制备得到所述式 ( I )化合物：
Figure imgf000017_0002
式（I I )化合物中 R1和 R2的定义与权利要求 1中的相同。
5、 根据权利要求 4所述的方法， 其中所述格氏试剂为： 镁， 锂， (R4) 2Mg , R4L i或者 R4MgX; 其中， R4为 C「C8烷基, 或者 C6_C1()芳基； X OP100472
WO 2011/035725 PCT/CN2010/077262
- 16- 选自氯或者溴。
6、 由权利要求 1所述的式（ I )化合物制备式（ VI )化合物的方法:
Figure imgf000018_0001
VI 其中 R1和 R2的定义与权利要求 1中的相同； R5为三氟甲基， C1-C8 烷基， 苯基或者对位上有取代基的苯基。
7、 根据权利要求 6所述的方法， 其特征在于， 将所述式（I )化合 物和 R5S02C1进行酯化反应， 得到式（ VI )化合物：
Figure imgf000018_0002
I VI 其中 R1和 R2的定义与权利要求 1中的相同； R5为三氟甲基， C1-C8 烷基， 苯基或者对位上有取代基的苯基。
8、 由权利要求 1 （ IV )化合物的方法：
Figure imgf000018_0003
IV 式（IV )化合物中 R1和 R2的定义与权利要求 1中的相同。
9、 根据权利要求 8所述的方法， 其特征在于， 将所述式（I )化合 物进行苄基位杂原子的脱去反应， 得到式（IV )化合物： OP100472
WO 2011/035725 PCT/CN2010/077262
- 17-
Figure imgf000019_0001
IV
10、 根据权利要求 8所述的方法， 其特征在于， 包括：
步骤 c: 将所述式（ I )化合物和 R5S02C1进行酯化反应，得到式（ VI ) 化合物：
Figure imgf000019_0002
其中 R1和 R2的定义与权利要求 1中的相同； R5为三氟甲基， C1-C8 烷基， 苯基或者对位上有取代基的苯基。
11、 由权利要求 1所述的式（ I )化合物制备式（ V )化合物的方法： OP100472
WO 2011/035725 PCT/CN2010/077262
- 18-
Figure imgf000020_0001
式（V )化合物中 R1的定义与权利要求 1中的相同。
12、 根据权利要求 11所述的方法， 包括：
步骤 a: 将所述式（I )化合物进行苄基位杂原子的脱去反应， 得到 式（
Figure imgf000020_0002
其中 R1和 R2的定义与权利要求 1中的相同。
1 3、 根据权利要求 11所述的方法， 包括：
步骤 c: 将所述式（ I )化合物和 R5S02C1进行酯化反应，得到式（ VI ) 化合物: OP100472
WO 2011/035725 PCT/CN2010/077262
19-
Figure imgf000021_0001
VI
步骤 d: 将所述式（VI )化合物进行苄基位杂原子的脱去反应， 得到 式（ )化合物：
Figure imgf000021_0002
物进行水 得到式（V )化合物:
Figure imgf000021_0003
其中 R1和 R2的定义与权利要求 1中的相同； R5为三氟甲基， C1-C8 烷基， 苯基或者对位上有取代基的苯基。
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