CA2755528A1 - Derives de n-[(6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-aryl-methyl]-heterobenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Abstract

Composé de formule générale (I) : dans laquelle : - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes (C1-C6)alkyle ou (C3-C7)-cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'halogène, les groupes (C3-C7)-cycloalkyle, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, hydroxy; - R1 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C1- C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halo-(C1C6)alkyle, hydroxy, halo-(C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkyle-thio, (C1-C6)alkyle-SO, (C1-C6)alkyle-SO2, - R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)- cycloalkyl-(C1C3)alkyle, phényl, benzyl, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkyle-thio, (C1-C6))alkyle-SO, (C1-C6)alkyle-SO2; - Het représente un groupe hétéroaryle; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Utilisation en thérapeutique et procédé de synthèse.

Description

DÉRIVES DE N-[(6-AZA-BICYCLO[3.2.1]OCT-5-YL)-ARYL-METHYL]-HETEROBENZAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN
THERAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés de N-[(6-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-aryl-méthyl]-hétérobenzamide, à leur préparation et leur application en thérapeutique, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les transporteurs de la glycine Glyt1.

Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) R~
NM ~ 0 R HN
Het (I) R2 dans laquelle :
- R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes (C,-C6)alkyle ou (C3-C7)-cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'halogène, les groupes (C3-C7)-cycloalkyle, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, hydroxy ;
- R, représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo-(C,-C6)alkyle, hydroxy, halo-(C,-C6)alcoxy, (C,-C6)alkyle-thio, (C,-C6)alkyle-SO, (C,-C6)alkyle-SO2 ;
- Het représente un groupe hétéroaryle ;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)-cycloalkyl-(C1-C3)alkyle, phényle, benzyle, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkyle-thio, (C,-C6)alkyle-SO, (C,-C6)alkyle-SO2 ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.

Les composés de formule (I) comportent 3 atomes de carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme de diastéréoisomères et d'énantiomères. Ces

2 énantiomères y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.

Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à
des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention.

Dans le cadre de l'invention, on entend par :
- Ct-C, où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 6, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple Ci-C6 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 6 atomes de carbone ;
- alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié ; par exemple un groupe C,-C6-alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle;
- alcényle, un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations éthyléniques, - alcoxy, un groupe -O-alkyle ;
- hydroxy, un groupe -OH, - alkyle-thio, un atome de soufre substitué par un groupe alkyle ;
- atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode, - halo-alkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été
substitués par un halogène. A titre d'exemple, on peut citer les groupes trifluorométhyle, trifluoro-éthyle, pentafluoro-éthyle, - groupe hétéroaryle, un groupe hétéroaromatique mono ou bicyclique à 5 ou 10 chaînons, comprenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote l'oxygène et le soufre. A titre d'exemple de groupe hétéroaryle, on peut citer les groupes pyrrole, furane, thiophène, pyrazole, imidazole, triazole, tétrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine, indole, isoindole, benzimidazole, indazole, indolizine, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, benzo[c]thiophen, pyrrolopyridine,, imidazopyridine, pyrazolopyridine, triazolopyridine, tetrazolopyridine, pyrrolopyrimidine, imidazopyrimidine, pyrazolopyrimidine, triazolopyrimidine, tetrazolopyrimidine, pyrrolopyrazine, imidazopyrazine, pyrazolopyrazine,

3 triazolopyrazine, tetrazolopyrazine, pyrrolopyridazine, imidazopyridazine, pyrazolopyridazine, triazolopyridazine, tetrazolopyridazine, pyrrolotriazine, imidazotriazine, pyrazolotriazine, triazolotriazine, tetrazolotriazine, furopyridine, furopyrimidine, furopyrazine, furopyridazine, furotriazine, oxazolopyridine, oxazolopyrimidine, oxazolopyrazine, oxazolopyridazine, oxazolotriazine, isoxazolopyridine, isoxazolopyrimidine, isoxazolopyrazine, isoxazolopyridazine, isoxazolotriazine, oxadiazolopyridine, oxadiazolopyrimidine, oxadiazolopyrazine, oxadiazolopyridazine, oxadiazolotriazine, benzoxazole, benzisoxazole, benzoxadiazole, thienopyridine, thienopyrimidine, thienopyrazine, thienopyridazine, thienotriazine, thiazolopyridine, thiazolopyrimidine, thiazolopyrazine, thiazolopyridazine, thiazolotriazine, isothiazolopyridine, isothiazolopyrimidine, isothiazolopyrazine, isothiazolopyridazine, isothiazolotriazine, thiadiazolopyridine, thiadiazolopyrimidine, thiadiazolopyrazine, thiadiazolopyridazine, thiadiazolotriazine, benzothiazole, benzoisothiazole, benzothiadiazole, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinoxaline, quinazoline, naphthyridine, benzotriazine, pyridopyrimidine, pyridopyrazine, pyridopyridazine, pyridotriazine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyrazine, pyrimidopyridazine, pyrimidotriazine, pyrazinopyrazine, pyrazinopyridazine, pyrazinotriazine, pyridazinopyridazine, pyridazinotriazine.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- R, représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C,-C6)alkyle ou halo-(C,-C6)alkyle ;
- R, Het et R2 étant tels que définis ci-dessus.

Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un second groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- Het représente un groupe imidazole, isoxazole, indole, thiophène ou pyridine ;
- R, R1 et R2 étant tels que définis ci-dessus.

Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alkyle, phényle,

4 benzyle, (C,-C6)alcoxy, (C,-C6)alkyle-thio;
- R1, Het et R1 étant tels que définis ci-dessus.

Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un quatrième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- R, représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C,-C6)alkyle ou halo-(C,-C6)alkyle ;
- Het représente un groupe imidazole, isoxazole, indole, thiophène ou pyridine ;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alkyle, phényle, benzyle, (C,-C6)alcoxy, (C,-C6)alkyle-thio.

Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un cinquième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- R, représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes de fluor, les groupes méthyle ou trifluorométhyle;
- Het représente un groupe imidazole, isoxazole, indole, thiophène ou pyridine ;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes de chlore, les groupes méthyle, methoxy, trifluorométhyle, méthylthio, phényle ou benzyle.

Les combinaisons des groupes un à cinq définis ci-dessus font également partie de l'invention.

Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2,5-dichloro)-thiophène-3-carboxamide ;

N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-2-méthylsulfanyl-nicotinamide ;
N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide et son chlorhydrate ;
N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(5-méthyl-3-phényl)-isoxazole-4-carboxamide ;

N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(1-benzyl-2-éthyl-5-méthoxy)-indole-3-carboxamide ;

[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(1-benzyl)-1 H-indole-4-carboxamide ;
N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(1-méthyl)-1 H-imidazole-4-carboxamide ;
N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-(4-fluoro-phényl)-méthyl]-2-méthylsulfanyl-nicotinamide et son chlorhydrate;
N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-(4-fluoro-phényl)-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)- pyridine-2-carboxyamide et son chlorhydrate ;
N-[(-6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-m-tolyl-méthyl]-2-méthylsulfanyl-nicotinamide et son chlorhydrate ;
N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)- pyridine-2-carboxyamide et son chlorhydrate.

Les composés de l'invention présentent une activité particulière comme inhibiteurs des transporteurs de la glycine Glyt1, notamment un profil d'activité et de sécurité
améliorés.

5 Les composés de formule générale (I), peuvent être préparés par un procédé
illustré
par le schéma 1 qui suit R~ Het R2 (III) e~M

NHR 2 - (I) (II) On effectue un couplage d'une diamine de formule générale (11), dans laquelle R et R, sont tels que définis ci-dessus, notamment quand R représente un atome d'hydrogène, avec un acide activé, par exemple via un anhydride mixte ou un chlorure d'acide de formule générale (III) dans laquelle Y représente un groupe partant dérivé par exemple de benzotriazole, d'acylurée ou un atome d'halogène et

6 R2 est tel que défini ci-dessus, en utilisant les méthodes connues de l'Homme du métier.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peuvent être aussi préparés à partir de composés de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe protecteur que l'on peut déprotéger par hydrogénolyse.

Les composés de formule générale (I) dans laquelle R est différent de l'atome d'hydrogène peuvent être aussi préparés, à partir de composés de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, soit par alkylation avec un halogénure ou mésylate du type RX, dans lequel R est tel que défini ci-dessus et X
est un mésylate ou un atome d'halogène, en présence d'une base minérale, par exemple le carbonate de potassium dans l'acétonitrile, soit par une réaction de type Eschweiler-Clarke ou par une amination réductrice avec un aldéhyde ou une cétone appropriés selon les méthodes connues de l'Homme du métier, soit avec un dérivé
époxyde approprié, selon les méthodes connues de l'Homme du métier.

Les composés de formule générale (I) dans lequel le groupe R, est un groupe phényle substitué par un hydroxy peuvent être obtenus à partir du composé
correspondant de formule générale (I) substitué par un méthoxy, en utilisant les méthodes connues de l'Homme du métier.

RiLi (V)' N
CN H R H Ri CH/N'CH3 C 3 NH2 H2N

(IVa) (Na) (Ilb) Selon le schéma 2, on fait réagir le nitrile de formule (IVa), avec l'aromatique lithié
de formule générale (V), dans laquelle R, est tel que défini ci-dessus, dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane ou l'éther, à basse température, par exemple à -70 C. On obtient ainsi une imine qui est notamment réduite diastéréosélectivement avec un réducteur tel que le borohydrure de sodium, dans un solvant protique tel que le méthanol pour donner l'amine de formule générale (Ila).

7 L'amine (Ila) peut être débenzylée par hydrogénation en présence de catalyseur au palladium pour fournir l'amine déprotégée (I lb) (Schéma 2).
Par ailleurs les composés chiraux de formule générale (I) peuvent être obtenus par séparation des composés racémiques par chromatographie liquide à haute performance (CLHP) sur colonne chirale, ou par séparation par chromatographie sur gel de silice des diastéréoisomères chiraux de l'amine de formule générale (Ila) puis débenzylation, comme décrit dans le schéma 2.
Le nitrile de formule (IVa) est préparé selon une méthode décrite dans Tetrahedron :
Asymmetry, 2006 (17), 252-258.
Les aryles lithiés de formule générale (V) peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'Homme du métier.
Les acides et chlorures d'acide de formule générale (III) sont disponibles dans le commerce ou préparés par analogie à des méthodes connues de l'Homme du métier.
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Dans ces exemples :
- Les microanalyses élémentaires, les spectres I.R. et R.M.N. et la CLHP sur colonne chirale confirment les structures et les puretés énantiomériques des composés obtenus, - Pour les descriptions RMN, "m" signifie multiplet, "s" singulet, "t"
triplet, "d" doublet, "q" quadruplet, dxd signifie double doublet, txt signifie triple triplet, dxt double triplet, etc.
- Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la lère colonne du tableau donné plus loin, - "décomp." signifie "décomposition", - "ee" signifie excès énantiomérique ;
- Les chiffres romains entre parenthèses correspondent aux formules générales correspondantes qui sont indiquées dans les schémas de synthèse, - La nomenclature employée est la nomenclature suivant les recommandations IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry).

Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "-"
ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.

8 Exemple 1 (composé n 2) : N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2-méthylsulfanyl)-nicotinamide.

1.1 Phényl-[6-((R)-1-phényl-éthyl)-6-aza-bicyclo[3.2.1 loct-5-yll-méthylamine.
Dans un tricol de 100 ml sous argon, on place 1 g de 6-((R)-1-phényl-éthyl)-6-aza-bicyclo[3.2.1]octane-5-carbonitrile (IVa) (4,16 mmoles) à -70 C dans 35 ml de tétrahydrofurane anhydre. On additionne goutte à goutte 7,4 ml d'une solution 1,13M
(cyclohexane/éther) de phényl lithium (8,32 mmoles).
On laisse pendant 2 heures et demie à -70 C puis on hydrolyse à -20 C avec 15 ml d'eau.
Après extraction, la phase organique est concentrée sous pression réduite puis le résidu est repris dans 20 ml de méthanol. 0,79 g de borohydrure de sodium (20,8 mmoles) y est ajouté par portions. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation la nuit à température ambiante.
Après évaporation sous pression réduite, le résidu est repris par 50 ml d'éther et 50 ml d'eau. On acidifie le milieu avec une solution d'acide chlorhydrique 1N
puis on extrait. La phase aqueuse est basifiée avec de l'ammoniaque puis réextraite 2 fois avec 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. On obtient ainsi 1,5 g d'une huile qui est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient ainsi 1,15 g de phényl-[6-((R)-1-phényl-éthyl)-6-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl]-méthylamine, mélange de 2 diastéréoisomères chiraux, sous forme d'huile.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,6-7,10 (m, 10H), 4,20 (2,5H), 3,60 (0,5 H), 3,3-3,0 (m, 1,5H), 2,60 (m, 0,5H) 2,4-2,0 (m, 3H),1,8-0,8 (m, 10H).

1.2 (6-Aza-bicyclo[3.2.lloct-5-yl)-phényl-méthylamine.
Dans une fiole de Parr, on place 4 g de composé de formule (Ila) (12,5 mmoles) dans 80 ml de méthanol en présence d'une pointe de spatule d'hydroxyde de palladium à 20%, sous 4 atmosphères d'hydrogène à température ambiante pendant 6 heures.
Après filtration du catalyseur et évaporation du filtrat sous pression réduite, le résidu est repris par 10 ml de dichlorométhane et 20 ml d'ammoniaque. Après extraction, la phase organique est lavée dans une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient ainsi 1 g de (6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthylamine sous forme

9 d'huile qui peut être utilisée brute dans l'étape suivante.
Un échantillon analytique est obtenu par salification de la base avec une solution d'éther chlorhydrique 2N puis trituration dans l'éther.

PF = 215-225 C
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,14 (m, 4H), 7,76 (m, 2H), 7,56 -7,43 (m, 4H), 5,09 (s élargi, 1 H), 3,49 (m, 1 H), 3,11 (m, 1 H), 2,72 (m, 1 H), 2,19 (m, 1 H), 1,87 (m, 1 H), 1,83 -1,37 (m, 8H).

1.3 N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 loct-5-yl)-phényl-méthyl)-(2-méthylsulfanyl)-nicotinamide Dans un ballon de 25 ml, on place 155 mg d'acide (2-méthylsulfanyl)-nicotinique (0,92 mmole), 124 mg d'hydroxybenzotriazole (0,92 mmole), 180 mg de chlorhydrate de 1-[3-(diméthylamino)propyl]-3-éthylcarbo-diimide (0,92 mmole) en solution dans 5 ml de dichlorométhane et on agite le mélange à température ambiante pendant 15 minutes. On ajoute 200 mg (0,92 mmole) de (6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthylamine en solution dans 5 ml de dichlorométhane et on agite à température ambiante pendant une nuit.
Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec 10 ml de dichlorométhane puis lavé
successivement à l'eau (5 ml), à la soude 1 N (5 ml) et avec une solution saturée de chlorure de sodium (5 ml).
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite.
Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient ainsi 108 mg de N-[(6-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl)-(2-méthylsulfanyl)-nicotinamide sous forme de poudre.
RMN 'H (400 MHz,CDCl3) 8 ppm 8,51 (dxd, J = 4,8 Hz et 1,8 Hz, 1 H), 7,89 (dxd, J =
7,5 Hz et 1,8 Hz, 1 H), 7,50 -7,40 (m, 3H), 7,34 -7,24 (m, 3H), 7,06 (m, 1 H), 4,98 (d, J
= 6,8 Hz, 1 H), 3,07-2,97 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,28 (m, 1 H), 1,79-1,27 (m, 8H).
PF= 138-140 C

Les autres composés listés dans le tableau 1 sont obtenus suivant la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de l'amine de formule (Ilb).
Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques de quelques composés de l'invention.
Dans la colonne - "Sels", - désigne un composé à l'état de base, "HCI", désigne un chlorhydrate, le chiffre entre parenthèse indique le rapport (acide : base), - Les composés du tableau se présentent sous la forme de chlorhydrate solvaté
par une ou plusieurs molécules d'eau, 5 Dans les colonnes R, R, et R2:
- CI signifie chlore, - CH3 signifie méthyle, C2H5 signifie éthyle - OCH3 signifie méthoxy, - Ph signifie phényle,

10 - CF3 signifie trifluorométhyle, - dans la colonne R2 , le chiffre devant les substituants indique la position dans la formule générale (I), Le tableau 2 donne les propriétés physiques, points de fusion des composés du tableau 1.
Dans le tableau 2 la colonne "m/z" renseigne l'ion moléculaire (M+H+) ou (M+) observé par analyse des produits par spectrométrie de masse, soit par LC-MS (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy) réalisée sur un appareil de type Agilent LC-MSD Trap en mode ESI positif, soit par introduction directe par MS
(Mass Spectroscopy) sur un appareil Autospec M (EBE) en utilisant la technique DCI-NH3 ou en utilisant la technique d'impact électronique sur un appareil de type Waters GCT.

5 Ri 6N \R HN O

Het (I) n R R, Het R2 Sels stéréochimie 1 H Ph 2,5-C12-thiophèn-3-yl - racémique 2 H Ph 2-SCH3- pyridin-3-yl - racémique 3 H Ph 3-CI-4-CF3-pyridin-2-yl HCI racémique

11 (1 :1) 4 H Ph 5-CH3-3-Ph-isoxazol-4-yl - racémique H Ph 1-benzyl-2-C2H5-5-OCH3- - racémique indolyl-3-yl 6 H Ph 1-benzyl-indolyl-4-yl - racémique 7 H Ph 1-CH3-imidazol-4-yl - racémique 8 H 4-F-Ph 2-SCH3- pyridin-3-yl HCI racémique (1 :1) 9 H 4-F-Ph 3-CI-4-CF3-pyridin-2-yl HCI racémique (1 :1) H 3-CH3-Ph 2-SCH3-pyridin-3-yl HCI racémique (1 :1) 11 H 3-CF3-Ph 3-CI-4-CF3-pyridin-2-yl HCI racémique (1 :1) N PF C LCMS
5 MH+

11 250,4-251,4 C 492 Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.

Etude du transport de la glycine dans les cellules SK-N-MC exprimant le transporteur humain glyt1 natif.

La capture de [14C]glycine est étudiée dans les cellules SK-N-MC (cellules neuro-épithéliales humaines) exprimant le transporteur humain glyt1 natif par la mesure de la radioactivité incorporée en présence ou en absence du composé à tester. Les cellules

12 sont cultivées en monocouche pendant 48 h dans des plaques prétraitées à la fibronectine à 0,02%. Le jour de l'expérience, le milieu de culture est éliminé et les cellules sont lavées par un tampon Krebs-HEPES (acide [4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine-1-éthanesulfonique) à pH 7,4. Après 10 min de préincubation à 37 C en présence soit de tampon (lot témoin), soit de composé à tester à différentes concentrations ou de mM de glycine (détermination de la capture non spécifique), 10 pM de [14C]glycine (activité spécifique 112 mCi/mmole) sont ensuite ajoutés. L'incubation se poursuit pendant 10 min à 37 C, et la réaction est arrêtée par 2 lavages avec un tampon Krebs-HEPES à pH 7,4. La radioactivité incorporée par les cellules est alors estimée 10 après ajout de 100 pl de scintillant liquide et agitation pendant 1 h. Le comptage est réalisé sur compteur Microbeta Tri-IuxTM. L'efficacité du composé est déterminée par la C150, concentration du composé qui diminue de 50% la capture spécifique de glycine, définie par la différence de radioactivité incorporée par le lot témoin et le lot qui a reçu la glycine à 10 mM.
Les composés de l'invention, dans ce test, ont une C150 de l'ordre de 0,1 à 10 pM.

Le tableau 3 indique quelques exemples de résultats de C150 pour des composés selon l'invention.

Composé C150 (pM) 2 0,14 3 0,22 6 0,61 8 0,13 11 0,17 Les résultats des essais in vitro effectués sur les composés de l'invention selon la formule générale (1) montrent qu'ils sont des inhibiteurs du transporteur de la glycine glyt1 présents dans le cerveau.

Ces résultats suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies neurodégénératives, à la démence ; pour le traitement des psychoses, notamment de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques ; pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles

13 obsessionnels compulsifs ; pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur; pour le traitement des troubles dus à
l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine ; de la douleur ; des troubles du sommeil.

Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs du transporteur de la glycine glyt1.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable.

La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, à l'état de base ou de sel, et en mélange, le cas échéant, avec des excipients convenables.

Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent ainsi être destinées à
l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale, intraocculaire.
Les formes unitaires d'administration peuvent être, par exemple, des comprimés, des gélules, des granules, des poudres, des solutions ou suspensions orales ou injectables, des timbres transdermiques ("patch"), des suppositoires. Pour l'administration topique, on peut envisager des pommades, lotions et collyres.
Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique.

Pour préparer des comprimés, on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants, comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon, et des adjuvants de formulation comme des liants, (polyvinylpyrrolidone, hydroxy-propylméthylcellulose, etc), des agents

14 d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribehenate de glycerol, le stéaryl-fumarate de sodium. Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent aussi être ajoutés.
Les techniques de réalisation peuvent être la compression directe, la granulation sèche, la granulation humide ou la fusion à chaud.
Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés, par exemple par du saccharose, ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Ils peuvent être conçus pour permettre une libération rapide, retardée ou prolongée du principe actif grâce à des matrices polymères ou à des polymères spécifiques utilisés dans l'enrobage.

Pour préparer des gélules on mélange le principe actif avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange, granulation sèche ou humide, ou fusion à
chaud), liquides ou semi-solides.
Les gélules peuvent être dures ou molles, pelliculées ou non, de manière à
avoir une activité rapide, prolongée ou retardée (par exemple pour une forme entérique).

Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir le principe actif conjointement à un édulcorant, de préférence acalorique, du méthylparaben ou du propylparaben comme antiseptique, un agent de sapidité et un colorant.

Les poudres et granules dispersibles dans de l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents dispersants comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants et des agents correcteurs de goût.

Pour l'administration rectale, on recourt à des suppositoires préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.

Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles injectables contenant des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylène-glycol.

Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec une matrice polymère ou avec une cyclodextrine (timbres transdermiques, formes à
libération 5 prolongée).

Les compositions topiques selon l'invention comprennent un milieu compatible avec la peau. Elles peuvent se présenter notamment sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, de gels, d'émulsions eau-dans-huile ou huile-dans-10 eau ayant l'aspect d'une crème ou d'un gel, de microémulsions, d'aérosols, ou encore sous forme de dispersions vésiculaires contenant des lipides ioniques et/ou non ioniques. Ces formes galéniques sont préparées selon les méthodes usuelles des domaines considérés.

15 A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :

Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,1 à 20 mg/kg, en une ou plusieurs prises.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.

La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Claims (23)

1. Composé de formule générale (I) dans laquelle:
- R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes (C1-C6)alkyle ou (C3-C7)-cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'halogène, les groupes (C3-C7)-cycloalkyle, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, hydroxy ;
- R1 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halo-(C1-C6)alkyle, hydroxy, halo-(C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkyle-thio, (C1-C6)alkyle-SO, (C1-C6)alkyle-SO2, - Het représente un groupe hétéroaryle ;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)-cycloalkyl-(C1-C3)alkyle, phényl, benzyl, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkyle-thio, (C1-C6)alkyle-SO;
(C1-C6)alkyle-SO2 ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.

2. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que :
- R1 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C1-C6)alkyle ou halo-(C1-C6)alkyle ;
- R, Het et R2 étant tels que définis dans la revendication 1, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.

3. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que :
- Het représente un groupe imidazole, isoxazole, indole, thiophène ou pyridine ;

- R, R1 et R2 étant tels que définis dans la revendication 1, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.

4. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que :
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkyle, phényle, benzyle, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkyle-thio;
- R1, Het et R1 étant tels que définis dans la revendication 1, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.

5. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que :
- R1 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C1-C6)alkyle ou halo-(C1-C6)alkyle ;
- Het représente un groupe imidazole, isoxazole, indole, thiophène ou pyridine ;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkyle, phényle, benzyle, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkyle-thio.

à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.

6. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou 5, caractérisé
en ce que :
R1 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes de fluor, les groupes méthyle ou trifluorométhyle;
Het représente un groupe imidazole, isoxazole, indole, thiophène ou pyridine ;
R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes de chlore, les groupes méthyle, methoxy, trifluorométhyle, méthylthio, phényle ou benzyle, à
l'état de base ou de sel d'addition à un acide

7. Composé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2,5-dichloro)-thiophène-3-carboxamide ;

N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-2-méthylsulfanyl-nicotinamide ;
N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide et son chlorhydrate ;

N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(5-méthyl-3-phényl)-isoxazole-carboxamide ;
N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(1-benzyl-2-éthyl-5-méthoxy)-indole-3-carboxamide ;

[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(1-benzyl)-1H-indole-4-carboxamide ;
N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(1-méthyl)-1H-imidazole-4-carboxamide ;
N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-(4-fluoro-phényl)-méthyl]-2-méthylsulfanyl-nicotinamide et son chlorhydrate;
N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-(4-fluoro-phényl)-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxyamide et son chlorhydrate ;
N-[(-6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-m-tolyl-méthyl]-2-méthylsulfanyl-nicotinamide et son chlorhydrate ;
N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-méthyl]-(3-chloro-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxyamide et son chlorhydrate.

8. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale (II) dans laquelle R et R1 sont tels que définis selon la revendication 1, réagit avec un composé de formule générale (III) dans laquelle Y représente un groupe partant ou un atome de chlore et Het et R2 sont définis selon la revendication 1.

9. Composés de formule (II) dans laquelle R et R1 sont définis selon la revendication 1.

10. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable.

11. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé
de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.

12. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies neurodégénératives ou à la démence.

13. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des psychoses, de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques.

14. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs.

15. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur; pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine.

16. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la douleur.

17. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles du sommeil.

18. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour le traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies neurodégénératives ; à
la démence.

19. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour le traitement des psychoses, de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques.

20. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs.

21. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur ; pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine.

22. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour le traitement de la douleur.

23. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour le traitement des troubles du sommeil.