CN112441959A - 一种依折麦布原料药合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种依折麦布原料药合成工艺，涉及小分子心血管药物合成领域。包括如下步骤：(1)INT2制备：(4S)‑3‑[(5S)‑5‑(4‑氟苯基)‑5‑羟基‑1‑氧代戊基]‑4‑苯基‑2‑噁唑烷酮(SM1)和4‑[[(4‑氟苯基)亚胺]甲基]‑苯酚(SM2)在碱试剂条件下与三甲基氯硅烷(TMSCl)反应，化合物羟基分别上TMS保护基，然后在路易斯酸作用下缩合，得到INT1，然后脱TMS保护基，得INT2；(2)成品制备：INT2首先与BSA反应，羟基上TMS保护基，然后在环化试剂TBAF·3H2O作用下成环，得到INT3，最后脱TMS保护基，得依折麦布(API)。本发明合成工艺原料易得，反应条件温和易控，安全环保，便于操作，反应步骤连续，过程中中间体为连续反应，缩短反应周期，整体反应收率较高，产品含量及光学纯度较高，适于工业化生产。

Description

一种依折麦布原料药合成工艺
技术领域
本发明涉及小分子心血管药物合成领域，尤其是一种依折麦布原料药合成工艺。
背景技术
依折麦布(Ezetimibe)，商品名Zetia，由先灵葆雅(Schering-Plough)公司和默克(Merck)公司合作研制开发的首个选择性胆固醇吸收抑制剂。2002年10月获美国FDA批准上市，同年11月在德国上市，2007年4月获日本PMDA批准上市，2013年12月在我国上市。
Figure BDA0002820493930000011
依折麦布批准适应症有原发性高胆固醇血症、纯合子型家族性高胆固醇血症、纯合子型家族性谷甾醇血症、混合型高脂质血症。依折麦布可联合中低强度他汀类，可以同时抑制胆固醇的吸收和合成，两种机制互补协同增效，降LDL-C幅度即达50％以上，为临床强化降脂治疗提供了一个新型的选择，并且联合用药的安全性和耐受性与他汀类单药治疗相当。联合用药也是冠心病高危和极高危患者将胆固醇二线治疗的首选方案。因此依折麦布具有广阔的应用前景，研究优化其合成工艺具有重要的社会效益。
先灵葆雅公司依折麦布合成专利EP0720599、CN1131416，以4-氯甲酰基丁酸甲酯为起始物料，经8步化学合成得到最终产品，工艺路线较长，总体收率偏低。且过程中需要用到格氏试剂和金属钯催化剂，涉及超低温和高压氢化，反应条件较苛刻，不利于工业化生产。
专利WO0034240、EP1137634缩短了反应步骤，以4-(4-氟苯甲酰基)丁酸为起始物料，需要经手型还原得到手型醇，然后一锅法合成中间体，成环，脱保护得到依折麦布成品。手型还原和一锅法反应收率较低，且中间体纯度不高，需要进一步纯化，造成反应总收率较低，成本较高不利于产业化。
专利US5767115公开了一种依折麦布的合成方法，化合物(4-苄氧基-苯甲氧基)-(4-氟苯基-胺)和4-氯甲酰基丁酸甲酯反应，在水解制备成酰氯，金属钯催化下，与对氟苯基氯化锌反应，最后手性还原催化氢化得到依折麦布。工艺中用金属钯催化剂，且手型还原产品纯度偏低，后期需要用层析柱纯化，不适于工业化生产。
综合上述专利的优缺点，目前急需一种反应条件易控，便于操作，整体收率较高，产品纯度高，适于工业化生产的依折麦布合成工艺。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种依折麦布原料药合成工艺，该工艺原料易得，反应条件温和易控，安全环保，便于操作，反应步骤连续，过程中中间体为连续反应，缩短反应周期，整体反应收率较高，产品含量及光学纯度较高，适于工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种依折麦布原料药合成工艺，包括如下步骤：
(1)INT2制备
(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮(SM1)和4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚(SM2)在碱试剂条件下与三甲基氯硅烷(TMSCl)反应，化合物羟基分别上三甲基硅TMS保护基，然后在路易斯酸作用下缩合，得到INT1，然后脱TMS保护基，得INT2；反应式如下：
Figure BDA0002820493930000021
(2)成品制备
INT2首先与N,O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)反应，羟基上TMS保护基，然后在环化试剂三水四丁基氟化铵(TBAF·3H2O)作用下成环，得到INT3，最后脱TMS保护基，得依折麦布API；反应式如下：
Figure BDA0002820493930000031
优选的，INT2制备中，SM1与SM2摩尔比为1.0:1.0-3.0；碱试剂为二异丙基乙胺DIPEA，DIPEA用量为SM1摩尔量的2-6倍。
进一步优选的，INT2制备中，SM1与SM2摩尔比为1.0:1.5；DIPEA用量为SM1摩尔量的4倍。
优选的，INT2制备中，路易斯酸为四氯化钛和钛酸四异丙酯按摩尔比3：1混合物，路易斯酸摩尔量为SM1的1-3倍。
进一步优选的，INT2制备中，路易斯酸摩尔量为SM1的1.2倍。
优选的，INT2制备中，反应溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃一种或两种；从SM1和SM2到制得INT1，反应温度为-50～20℃。
进一步优选的，INT2制备中，反应溶剂为二氯甲烷；反应温度为-20～0℃。
优选的，INT2制备中脱TMS保护基：反应结束，得到INT1，用5wt％-30wt％酒石酸水溶液脱TMS保护基；有机相用亚硫酸钠水溶液洗涤，减压浓缩蒸干，异丙醇和二氯甲烷精制得INT2。
进一步优选的，反应结束，得到INT1，用10wt％酒石酸水溶液脱TMS保护基。
优选的，成品制备中，BSA用量为INT2摩尔量的2-6倍；TBAF·3H2O用量为INT2摩尔量的2％-6％；INT3加硫酸脱TMS保护基，所得粗品采用二氯甲烷与水精制得成品。所得粗品用精制后产品纯度不低于99.5％，光学纯度不低于99.9％。
进一步优选的，成品制备中，BSA用量为INT2摩尔量的4倍；TBAF·3H2O用量为INT2摩尔量的4％。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：
(1)本发明克服现有依折麦布合成工艺中存在的反应条件苛刻不易工业化，整体收率偏低，产品纯度不高的问题，提供一种反应条件温和、安全环保、收率及纯度较高的合成工艺。
本发明选用(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮(SM1)和4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚(SM2)为起始物料，避免了反应过程手型还原，从起始物料中控制光学纯度。
SM1和SM2首先在碱性条件下上TMS保护，然后两者再进行Adol缩合反应，防止一锅法反应不完全，产品纯度低的问题。中间体1(INT1)经脱保护和纯化得到中间体2(INT2)，建立中间体2内控质量标准，便于切断杂质的传递，从而实现终产品较高纯度。
中间体2在N,O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)和三水四丁基氟化铵(TBAF·3H2O)作用下上TMS(三甲基硅)保护基后成环，然后硫酸作用下脱保护得到依折麦布成品。
(2)本发明合成工艺原料易得，反应条件温和易控，安全环保，便于操作，反应步骤连续，过程中中间体为连续反应，缩短反应周期，整体反应收率较高，产品含量及光学纯度较高，产品纯度不低于99.5％，产品光学纯度不低于99.9％。适于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
1.中间体2(INT2)制备
反应釜中，依次加入二氯甲烷(1L)，SM1(200g)、SM2(180g)，氮气保护下搅拌反应。降温至-10～0℃，加入DIPEA(290g)，继续降温至-20～-10℃，缓慢滴加入TMSCl(183g)，控制滴加液温不超过0℃，体系中固体逐渐溶解至全溶，为淡黄色溶液。滴毕，控制液温-10～0℃反应，TLC检测(展开剂：PE/EA＝2/1)，直至SM1反应完全。
反应体系降温至-20～-10℃，搅拌下滴加四氯化钛(128g)和600ml二氯甲烷混合液，控制液温不超过-20℃，加毕，缓慢滴加入钛酸四异丙酯(64g)，控制液温不超过-20℃，滴毕后，控温-20～-10℃搅拌反应4～5h。TLC检测(展开剂：PE/EA＝2/1)反应完全，向反应液中滴加入异丙醇淬灭，加入二氯甲烷(2L)，搅拌30min，加入10wt％酒石酸水溶液(2L)洗涤，静置分液，分出有机相。水相用二氯甲烷(500ml×2)萃取2次，合并有机相。有机相加入10wt％亚硫酸氢钠水溶液(1L×2)洗涤，静置分液，分出有机相，有机相减压浓缩蒸干，得淡黄色至黄色潮湿固体。
潮湿固体中加入异丙醇(2L)，机械搅拌，升温至回流浆洗1～2h，降温至室温析晶，过滤，得类白色潮湿固体。然后，固体用二氯甲烷回流温度浆洗，降温至室温析晶，过滤，用少量二氯甲烷淋洗滤饼，鼓风干燥至恒重，得白色固体中间体2，收率61％，纯度99.1％。
反应式如下：
Figure BDA0002820493930000051
2.成品制备
反应釜中，加入二氯甲烷(1L)，中间体2(200g)搅拌，加入BSA(284g)，升温至回流反应1～2小时。TLC检测(展开剂：PE/EA＝2/1)，直至中间体2反应完全。
中间体2反应完全后，停止加热，加入TBAF·3H2O(4.4g)，控温在25～40℃反应2～3h。TLC检测(展开剂：PE/EA＝3/1)，直至反应完全。
减压浓缩蒸干溶剂，得到淡黄色油状物。将油状物加入丙酮(1L)，缓慢加入1mol/L硫酸(106ml)，反应0.5～1h。TLC检测(展开剂：PE/EA＝3/1)，直至反应完全。
滴加水1L，体系呈浑浊状，冰浴降温，控温在0～10℃搅拌析晶。过滤，滤饼用水淋洗至中性，得到淡黄固体。加入600ml二氯甲烷回流浆洗，降温至室温析晶，过滤，滤饼鼓风干燥至恒重，得白色固体，收率70％，产品纯度99.5％，光学纯度100％。
反应式如下：
Figure BDA0002820493930000052
实施例2
1.中间体2(INT2)制备
反应釜中，依次加入二氯甲烷(5L)，SM1(1.00kg)、SM2(903g)，氮气保护下搅拌反应。降温至-10～0℃，加入DIPEA(1.45kg)，继续降温至-20～-10℃，缓慢滴加入TMSCl(912g)，控制滴加液温不超过0℃，体系中固体逐渐溶解至全溶，为淡黄色溶液。滴毕，控制液温-10～0℃反应，TLC检测(展开剂：PE/EA＝2/1)，直至SM1反应完全。
反应体系降温至-20～-10℃，搅拌下滴加四氯化钛(637g)和3L二氯甲烷混合液，控制液温不超过-20℃，加毕，缓慢滴加入钛酸四异丙酯(318g)，控制液温不超过-20℃，滴毕后，控温-20～-10℃搅拌反应4～5h。TLC检测(展开剂：PE/EA＝2/1)反应完全，向反应液中滴加入异丙醇淬灭，加入二氯甲烷(10L)，搅拌30min，加入10wt％酒石酸水溶液(10L)洗涤，静置分液，分出有机相。水相用二氯甲烷(2.5L×2)萃取2次，合并有机相。有机相加入10wt％亚硫酸氢钠水溶液(5L×2)洗涤，静置分液，分出有机相，有机相减压浓缩蒸干，得淡黄色至黄色潮湿固体。
潮湿固体中加入异丙醇(10L)，机械搅拌，升温至回流浆洗1～2h，降温至室温析晶，过滤，得类白色潮湿固体。然后，固体用二氯甲烷回流温度浆洗，降温至室温析晶，过滤，用少量二氯甲烷淋洗滤饼，鼓风干燥至恒重，得白色固体中间体2，收率67％，纯度99.6％。
2.成品制备
反应釜中，加入二氯甲烷(5L)，中间体2(1.00kg)搅拌，加入BSA(1.42kg)，升温至回流反应1～2小时。TLC检测(展开剂：PE/EA＝2/1)，直至中间体2反应完全。
中间体2反应完全后，停止加热，加入TBAF·3H2O(22g)，控温在25～40℃反应2～3h。TLC检测(展开剂：PE/EA＝3/1)，直至反应完全。
减压浓缩蒸干溶剂，得到淡黄色油状物。将油状物加入丙酮(5L)，缓慢加入1mol/L硫酸(530ml)，反应0.5～1h。TLC检测(展开剂：PE/EA＝3/1)，直至反应完全。
滴加水5L，体系呈浑浊状，冰浴降温，控温在0～10℃搅拌析晶。过滤，滤饼用水淋洗至中性，得到淡黄固体。加入3L二氯甲烷回流浆洗，降温至室温析晶，过滤，滤饼鼓风干燥至恒重，得白色固体，收率76％，产品纯度99.8％，光学纯度100％。
综上所述，依折麦布原料合成反应：中间体2反应中最优条件为SM1与SM2摩尔比1.0:1.5；DIPEA用量为SM1摩尔量的4倍；路易斯酸四氯化钛和钛酸异丙酯摩尔比3:1，路易斯酸用量为SM1摩尔量的1.2倍；反应溶剂优选二氯甲烷；反应温度-20～-10℃；反应液用10wt％酒石酸水溶液和10wt％亚硫酸氢钠水溶液洗涤；中间体用异丙醇和二氯甲烷浆洗精制。成品合成反应中BSA用量为INT2摩尔量的4倍；TBAF·3H2O用量为INT2摩尔量的4％；反应温度25～40℃；后处理用1mol/L硫酸脱TMS保护基；成品用二氯甲烷浆洗精制。整体反应条件易控，反应连续周期短，反应收率较高，适于工业化生产，产品纯度及光学纯度均符合原料药要求。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种依折麦布原料药合成工艺，其特征在于：包括如下步骤：
(1)INT2制备
(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮SM1和4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚SM2在碱试剂条件下与三甲基氯硅烷(TMSCl)反应，化合物羟基分别上三甲基硅TMS保护基，然后在路易斯酸作用下缩合，得到INT1，然后脱TMS保护基，得INT2；反应式如下：
Figure FDA0002820493920000011
(2)成品制备
INT2首先与N,O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)反应，羟基上TMS保护基，然后在环化试剂三水四丁基氟化铵(TBAF·3H2O)作用下成环，得到INT3，最后脱TMS保护基，得依折麦布API；反应式如下：
Figure FDA0002820493920000012
2.根据权利要求1所述的一种依折麦布原料药合成工艺，其特征在于所述INT2制备中，SM1与SM2摩尔比为1.0:1.0-3.0；碱试剂为二异丙基乙胺(DIPEA)，DIPEA用量为SM1摩尔量的2-6倍。
3.根据权利要求2所述的一种依折麦布原料药合成工艺，其特征在于所述INT2制备中，SM1与SM2摩尔比为1.0:1.5；DIPEA用量为SM1摩尔量的4倍。
4.根据权利要求1所述的一种依折麦布原料药合成工艺，其特征在于所述INT2制备中，路易斯酸为四氯化钛和钛酸四异丙酯按摩尔比3:1混合物，路易斯酸摩尔量为SM1的1-3倍。
5.根据权利要求4所述的一种依折麦布原料药合成工艺，其特征在于所述INT2制备中，路易斯酸摩尔量为SM1的1.2倍。
6.根据权利要求1所述的一种依折麦布原料药合成工艺，其特征在于所述INT2制备中，反应溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃一种或两种；从SM1和SM2到制得INT1，反应温度为-50～20℃。
7.根据权利要求6所述的一种依折麦布原料药合成工艺，其特征在于所述INT2制备中，反应溶剂为二氯甲烷；反应温度为-20～0℃。
8.根据权利要求1所述的一种依折麦布原料药合成工艺，其特征在于所述INT2制备中脱TMS保护基：反应结束，得到INT1，用5wt％-30wt％酒石酸水溶液脱TMS保护基；有机相用亚硫酸钠水溶液洗涤，减压浓缩蒸干，异丙醇和二氯甲烷精制得INT2。
9.根据权利要求1所述的一种依折麦布原料药合成工艺，其特征在于所述成品制备中，BSA用量为INT2摩尔量的2-6倍；TBAF·3H2O用量为INT2摩尔量的2％-6％；INT3加硫酸脱TMS保护基，所得粗品采用二氯甲烷与水精制得成品。
10.根据权利要求9所述的一种依折麦布原料药合成工艺，其特征在于所述成品制备中，BSA用量为INT2摩尔量的4倍；TBAF·3H2O用量为INT2摩尔量的4％。
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