CN111995593B - 一种微通道反应器合成(s)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法 - Google Patents

一种微通道反应器合成(s)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种微通道反应器合成(S)‑4‑苯基‑2‑噁唑烷酮的方法，属于有机合成中的化学中间体合成技术领域。本发明解决了现有传统反应设备在使用三光气合成(S)‑4‑苯基‑2‑噁唑烷酮会出现的热效应不稳定、毒性高、反应不可控等问题。本发明提供的方法是将L‑苯甘氨醇与有机碱混合后与三光气在微通道反应器的反应模块组内进行反应，然后反应液进入淬灭模块，淬灭试剂与反应液混合淬灭后收集从末端流出的反应液，后处理得到(S)‑4‑苯基‑2‑噁唑烷酮。本发明提供制备方法使得个反应时间从几个小时缩短为几十秒，三光气在封闭体系内连续引发与反应，大大降低了反应的风险，而目标产物的纯度与收率都有了很大的提高。

Description

一种微通道反应器合成(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法
技术领域
本发明涉及一种微通道反应器合成(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法，属于有机合成中的化学中间体合成技术领域。
背景技术
2-噁唑烷酮及其衍生物是一类非常重要的有机化合物，可用于纤维、活性染料、化妆品、润滑剂添加剂、防锈剂及燃料助剂等日用化工产品的合成。其中(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮作为其中之一，是常用的手性辅助剂，不但具有很高的诱导选择性，并且(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮也是常用的有机医药中间体，如降血脂类药物依替米贝的关键起始物料，也可以用于农药中间体及辅助大分子的合成。
目前，关于(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成多数是以L-苯甘氨酸为起始原料，经过甲基化、还原、环合三步反应制备完成，合成路线如下：
Figure BDA0002653208560000011
其中最终一步环合反应，较为常用的环合试剂是碳酸二甲酯和三光气，比较而言，碳酸二甲酯价格低廉，绿色环保，但是反应活性较低，需要较长的反应时间与较高的反应温度，才能保证物料反应完全，同时会引入大量的副产物，给后期处理纯化带来很大的困难，而三光气反应活性高，反应效果佳，但是由于三光气本身的不稳定性及毒性，导致这种方法难以广泛应用。因此，提供一种采用三光气安全合成(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法是十分必要的。
发明内容
本发明针对传统反应设备在使用三光气合成(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮会出现的热效应不稳定、毒性高、反应不可控等问题，提供本质安全和绿色环保的制备(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法。
一种微通道反应器合成(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法，微通道反应器包括预混模块、反应模块组和淬灭模块，其中，预混模块与反应模块组串联，淬灭模块与反应模块组串联，所述反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成；
所述的方法包括以下步骤：
S1，将原料L-苯甘氨醇与有机碱混合后溶解于有机溶剂中作为物料1，将物料1输送至微通道反应器的预混模块中进行混合和预热，物料1中L-苯甘氨醇与有机碱的摩尔比为1:0.1～0.5；
S2，将三光气溶解于有机溶剂中作为物料2，将物料2输送至微通道反应器的预混模块中进行混合和预热；
S3，将氨水溶液作为物料3输送至微通道反应器的淬灭模块；
S4，将经过S1和S2预热和混合的物料1和物料2输送至微通道反应器的反应模块组，其中物料1中L-苯甘氨醇与物料2中三光气的摩尔比为1:0.35～0.5，反应料液在0℃～30℃条件下进行反应，反应料液在反应模块组中的总停留时间为10～40s，反应完毕后反应液进入淬灭模块，在20℃～30℃条件下，经过氨水溶液淬灭后收集从淬灭模块末端流出的反应液，后处理得到(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮。
该方法的化学反应式如下：
Figure BDA0002653208560000021
进一步地，S1中有机碱为三乙胺、吡啶、哌啶、二异丙基乙胺的任意一种或两种以任意比例混合。
进一步地，S1和S2中有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷中的任意一种或两种以任意比例混合。
进一步地，S1中L-苯甘氨醇在有机溶剂中的浓度为0.2mol/L～0.5mol/L。
进一步地，S1中三光气浓度在有机溶剂中的浓度为0.2mol/L～0.5mol/L。
进一步地，S3中反应料液在反应模块组中的总停留时间为20～30s。
进一步地，S4中物料1中L-苯甘氨醇与物料2中三光气的摩尔比为1:0.4。
进一步地，S4中反应料液在反应模块组中反应温度为10℃～20℃。
进一步地，S3中氨水溶液浓度为5～10％。
进一步地，本发明所述微通道反应器，也叫作微反应器。本发明使用的微通道反应器包括预热模块、混合模块、反应模块组和淬灭模块，预热模块与混合模块串联，混合模块与反应模块组串联，反应模块组与淬灭模块串联，反应模块组的单元反应模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联而成(如反应模块组由有1-5个单元模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联而成)；如图1-2中的连接方式(以5个单元反应模块构成反应模块组为例)，物料1和物料2在进入预热模块后在混合模块内进行混合反应，随后进入反应模块组内继续反应，反应完毕后料液用水淬灭后由淬灭模块流出，流出的料液为含有(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮粗品的反应液，经过后处理纯化后可以获得最终的(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮。本发明中淬灭模块的目的在线处理掉未反应完毕的三光气，方便后处理进一步提纯与分离。
进一步地，反应模块的材质可以为特种玻璃、碳化硅陶瓷、涂有耐腐蚀层的不锈钢金属或聚四氯乙烯中的一种以上，可承受的最大安全压力为1.5～1.8MPa。
进一步地，微通道反应器中预热模块可以采用直型结构或一进一出的心型结构模块，如图1所示，预热模块为两个入口和一个出口的微通道单元反应模块，(简称为两进一出结构模块)，反应模块组的单元模块采用一个入口和一个出口的微通道单元反应模块(简称为单进单出结构模块)，单进单出结构模块用于延长反应停留时间及将高温反应料液降至室温。上述预热模块和反应模块(两进一出结构模块+单进单出结构模块)的连接顺序为：预热模块、两进一出结构模块、单进单出结构模块。本发明中微通道反应器还包括液体流量泵，用于输送不同物料进入单元模块。
本发明具有以下有益效果：本发明的反应类型属于工业生产中常见的剧烈放热反应，为了控制物料滴加混合后延迟的剧烈放热，一般是控制在比较低的温度下缓慢滴加，由于传统设备在放大后传热与传质效率的低下，会导致局部浓度过大或换热不及时，而三光气在剧烈放热后会被引发持续放出剧毒的光气，若反应在失控的情况下进行危害十分巨大，因此工业规模的放大生产，一直都是这类反应的难点。
本发明所提到的微通道反应器由于独有的微结构设计，使得反应的料液能够实现连续的在线混合、预热、反应，在很短的时间内即完成混合反应，其混合效率比传统搅拌釜提高100倍以上，整个反应的时间可以从几个小时缩短为几十秒，三光气在封闭体系内连续引发与反应，大大降低了反应的风险，而目标产物的纯度与收率都有了很大的提高。
附图说明
图1为有机玻璃材质微通道反应器的模块物料流通管道形状结构示意图，其中(a)为心型单进单出模块，(b)为心型两进一出模块，(c)为直型模块；
图2为反应流程及微通道反应器连接关系示意图，预热模块为直型结构单进单出模块，混合模块为两进一出心型模块，模块1～5为反应模块组，淬灭模块为两进一出心型模块。。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明均为常规方法。所用材料、试剂、方法和仪器，未经特殊说明，均为本领域常规材料、试剂、方法和仪器，本领域技术人员均可通过商业渠道获得。
实施例1：
本实施例提供了一种微通道反应器合成(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法，如图1和图2所示，所采用的微通道反应器包括预热模块、混合模块、反应模块组和淬灭模块，其中：预热模块与反应模块组串联，混合模块与反应模块组串联，反应模块组和淬灭模块串联。
1).称取原料L-苯甘氨醇100g与三乙胺7.5g溶解于2L的四氢呋喃形成物料1，将物料1输送至微通道反应器的预热模块中进行预热；
2).称取三光气87g溶解于1.5L的四氢呋喃中形成物料2，将5％的氨水溶液作为物料3输送至微通道反应器的淬灭模块。
3).将两股物料输送至反应模块内经过预热和混合后进入到反应模块组进行反应，其中：调节流量泵的流速使物料1的流速为20ml/min，使物料2的流速为30ml/min，淬灭模块进入5％的氨水的流速为40ml/min，其中原料L-苯甘氨醇与三乙胺的摩尔比为1:0.2，L-苯甘氨醇与三光气的摩尔比为1:0.4，反应温度为20℃，淬灭模块的温度为20℃，反应的停留时间为35秒，收集从淬灭模块出口流出的反应液，分液，水相加入1.2L的二氯甲烷萃取两次，合并有机相后用2L的水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得到粗品。随后将粗品溶解在500mL的无水乙醇中，向其中滴入1.5L的水，加入完毕析出白色固体，滴加完毕，在0～10℃下保温搅拌1小时，过滤，滤饼用大量水洗，50℃下真空干燥，得到目标产物(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮102.94g，收率85.70％，纯度99.70％。
实施例2：
本实施例提供了一种微通道反应器合成(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法，如图1和图2所示，所采用的微通道反应器包括预热模块、混合模块、反应模块组和淬灭模块，其中：预热模块与反应模块组串联，混合模块与反应模块组串联，反应模块组和淬灭模块串联。
1).称取原料L-苯甘氨醇120g与三乙胺17.5g溶解于2.5L的四氢呋喃形成物料1，将物料1输送至微通道反应器的预热模块中进行预热；
2).称取三光气130g溶解于2.5L的四氢呋喃中形成物料2，将10％的氨水溶液作为物料3输送至微通道反应器的淬灭模块。
3).将两股物料输送至反应模块内经过预热和混合后进入到反应模块组进行反应，其中：调节流量泵的流速使物料1的流速为30ml/min，使物料2的流速为30ml/min，淬灭模块进入5％的氨水的流速为20ml/min，其中原料L-苯甘氨醇与三乙胺的摩尔比为1:0.2，L-苯甘氨醇与三光气的摩尔比为1:0.5，反应温度为0℃，淬灭模块的温度为30℃，反应的停留时间为40秒，收集从淬灭模块出口流出的反应液，分液，水相加入1.5L的二氯甲烷萃取两次，合并有机相后用2.5L的水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得到粗品。随后将粗品溶解在600mL的无水乙醇中，向其中滴入1.8L的水，加入完毕析出白色固体，滴加完毕，在0～10℃下保温搅拌1小时，过滤，滤饼用大量水洗，50℃下真空干燥，得到目标产物(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮123.11g，收率86.25％，纯度99.47％。
实施例3：
本实施例提供了一种微通道反应器合成(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法，如图1和图2所示，所采用的微通道反应器包括预热模块、混合模块、反应模块组和淬灭模块，其中：预热模块与反应模块组串联，混合模块与反应模块组串联，反应模块组和淬灭模块串联。
1).称取原料L-苯甘氨醇150g与吡啶43g溶解于2L的二氯甲烷中形成物料1，将物料1输送至微通道反应器的预热模块中进行预热；
2).称取三光气146g溶解于1.8L的二氯甲烷中形成物料2，将10％的氨水溶液作为物料3输送至微通道反应器的预热模块。
3).将两股物料输送至反应模块内经过预热和混合后进入到反应模块组进行反应，其中：调节流量泵的流速使物料1的流速为40ml/min，使物料2的流速为36ml/min，淬灭模块进入10％的氨水的流速为30ml/min，其中原料L-苯甘氨醇与吡啶的摩尔比为1:0.5，L-苯甘氨醇与三光气的摩尔比为1:0.45，反应温度为30℃，淬灭模块的温度为20℃，反应的停留时间为32秒，收集从淬灭模块出口流出的反应液，分液，水相加入1.0L的二氯甲烷萃取两次，合并有机相后用2L的水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得到粗品。随后将粗品溶解在7500mL的无水乙醇中，向其中滴入2.25L的水，加入完毕析出白色固体，滴加完毕，在0～10℃下保温搅拌1小时，过滤，滤饼用大量水洗，50℃下真空干燥，得到目标产物(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮154.87g，收率86.80％，纯度99.81％。
实施例4：
本实施例提供了一种微通道反应器合成(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法，如图1和图2所示，所采用的微通道反应器包括预热模块、混合模块、反应模块组和淬灭模块，其中：预热模块与反应模块组串联，混合模块与反应模块组串联，反应模块组和淬灭模块串联。
1).称取原料L-苯甘氨醇120g与吡啶14g溶解于1.8L的四氢呋喃形成物料1，将物料1输送至微通道反应器的预热模块中进行预热；
2).称取三光气90g溶解于1.5L的四氢呋喃中形成物料2，将5％的氨水溶液作为物料3输送至微通道反应器的预热模块。
3).将两股物料输送至反应模块内经过预热和混合后进入到反应模块组进行反应，其中：调节流量泵的流速使物料1的流速为36ml/min，使物料2的流速为30ml/min，淬灭模块进入5％的氨水的流速为20ml/min，其中原料L-苯甘氨醇与哌啶的摩尔比为1:0.2，L-苯甘氨醇与三光气的摩尔比为1:0.35，反应温度为10℃，淬灭模块的温度为20℃，反应的停留时间为32秒，收集从淬灭模块出口流出的反应液，分液，水相加入1.2L的二氯甲烷萃取两次，合并有机相后用2L的水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得到粗品。随后将粗品溶解在600mL的无水乙醇中，向其中滴入1.8L的水，加入完毕析出白色固体，滴加完毕，在0～10℃下保温搅拌1小时，过滤，滤饼用大量水洗，50℃下真空干燥，得到目标产物(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮121.30g，收率84.98％，纯度99.58％。
实施例5：
本实施例提供了一种微通道反应器合成(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法，如图1和图2所示，所采用的微通道反应器包括预热模块、混合模块、反应模块组和淬灭模块，其中：预热模块与反应模块组串联，混合模块与反应模块组串联，反应模块组和淬灭模块串联。
1).称取原料L-苯甘氨醇150g与哌啶28g溶解于2L的四氢呋喃形成物料1，将物料1输送至微通道反应器的预热模块中进行预热；
2).称取三光气162g溶解于2L的四氢呋喃中形成物料2，将10％的氨水溶液作为物料3输送至微通道反应器的预热模块。
3).将两股物料输送至反应模块内经过预热和混合后进入到反应模块组进行反应，其中：调节流量泵的流速使物料1的流速为100ml/min，使物料2的流速为100ml/min，淬灭模块进入10％的氨水的流速为30ml/min，其中原料L-苯甘氨醇与哌啶的摩尔比为1:0.2，L-苯甘氨醇与三光气的摩尔比为1:0.5，反应温度为20℃，淬灭模块的温度为20℃，反应的停留时间为12秒，收集从淬灭模块出口流出的反应液，分液，水相加入1.8L的二氯甲烷萃取两次，合并有机相后用2L的水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到粗品。随后将粗品溶解在750mL的无水乙醇中，向其中滴入2.25L的水，加入完毕析出白色固体，滴加完毕，在0～10℃下保温搅拌1小时，过滤，滤饼用大量水洗，50℃下真空干燥，得到目标产物(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮148.89g，收率83.45％，纯度99.69％。
实施例6：
本实施例提供了一种微通道反应器合成(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法，如图1和图2所示，所采用的微通道反应器包括预热模块、混合模块、反应模块组和淬灭模块，其中：预热模块与反应模块组串联，混合模块与反应模块组串联，反应模块组和淬灭模块串联。
1).称取原料L-苯甘氨醇100g与二异丙基乙胺19g溶解于1.5L的三氯甲烷形成物料1，将物料1输送至微通道反应器的预热模块中进行预热；
2).称取三光气75g溶解于1.5L的三氯甲烷中形成物料2，将5％的氨水溶液作为物料3输送至微通道反应器的预热模块。
3).将两股物料输送至反应模块内经过预热和混合后进入到反应模块组进行反应，其中：调节流量泵的流速使物料1的流速为50ml/min，使物料2的流速为50ml/min，淬灭模块进入5％的氨水的流速为30ml/min，其中原料L-苯甘氨醇与三乙胺的摩尔比为1:0.1，L-苯甘氨醇与三光气的摩尔比为1:0.35，反应温度为0℃，淬灭模块的温度为20℃，反应的停留时间为25秒，收集从淬灭模块出口流出的反应液，分液，水相加入1.0L的三氯甲烷萃取两次，合并有机相后用2L的水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到粗品。随后将粗品溶解在500mL的无水乙醇中，向其中滴入1.5L的水，加入完毕析出白色固体，滴加完毕，在0～10℃下保温搅拌1小时，过滤，滤饼用大量水洗，50℃下真空干燥，得到目标产物(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮100.57g，收率84.55％，纯度99.58％。
对比例1：
本对比例提供了一种公斤级生产(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法：
向50L的反应釜中加入3kg的原料L-苯甘氨醇，加入15L的二氯甲烷溶解，随后加入442g的三乙胺，搅拌均匀后将反应体系降温至0～5℃，随后将2.6Kg的三光气溶解于2L的二氯甲烷中，滴入反应体系，滴加过程保证反应内温不超过5℃，大约1小时滴加完毕，随后升温至30℃反应2小时，反应完毕加入滴入2L的20％氨水，随后加入10L的水洗涤，分液后加入10L的二氯甲烷反萃一次，合并有机相后再加入10L的水洗涤一次。加入5Kg的无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥机，减压蒸馏除去溶剂得到粗品。随后将粗品溶解在15L的无水乙醇中，向其中滴入45L的水，加入完毕析出白色固体，滴加完毕，在0～10℃下保温搅拌1小时，过滤，滤饼用大量水洗，50℃下真空干燥，得到目标产物(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮2862.55g，收率80.22％，纯度98.50％。
将实施例与对比例1进行比较可知：微通道反应器在进行混合-反应的过程中全程不超过1min，而使用常规设备进行生产的过程中，则需要5h左右的时间，反应过程中需要时刻控制三光气的滴加速度和反应温度，否则产物的纯度和收率则会受到极大影响，而最终产品的收率与纯度也明显低于微通道反应器生产的平均水平。同时人员在操作的过程中还要时刻注意反应釜内是否有剧毒的光气释放。因此，微通道反应器与常规反应釜相比具有反应速度快、安全环保；最终产品的收率高、质量更佳的优势。
虽然本发明已以较佳的实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可以做各种改动和修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (5)

1.一种微通道反应器合成(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法，其特征在于，微通道反应器包括预混模块、反应模块组和淬灭模块，其中，预混模块与反应模块组串联，淬灭模块与反应模块组串联，所述反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成；
所述的合成方法包括以下步骤：
S1，将原料L-苯甘氨醇与有机碱混合后溶解于有机溶剂中作为物料1，将物料1输送至微通道反应器的预混模块中进行混合和预热，物料1中L-苯甘氨醇与有机碱的摩尔比为1:(0.1～0.5)；
所述的S1中L-苯甘氨醇在有机溶剂中的浓度为0.2mol/L～0.5mol/L；
S2，将三光气溶解于有机溶剂中作为物料2，将物料2输送至微通道反应器的预混模块中进行混合和预热；
所述的S2中三光气浓度在有机溶剂中的浓度为0.2mol/L～0.5mol/L
S3，将氨水溶液作为物料3输送至微通道反应器的淬灭模块；
所述的S3中氨水溶液浓度为5～10％；
S4，将经过S1和S2预热和混合的物料1和物料2输送至微通道反应器的反应模块组，反应料液在0℃～30℃条件下进行反应，反应料液在反应模块组中的总停留时间为20～30s，反应完毕后反应液进入淬灭模块，在20℃～30℃条件下，经过氨水溶液淬灭后收集从淬灭模块末端流出的反应液，后处理得到(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮；
所述的S4中物料1中L-苯甘氨醇与物料2中三光气的摩尔比为1:(0.35～0.5)。
2.根据权利要求1所述的一种微通道反应器合成(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法，其特征在于，所述的S1中有机碱为三乙胺、吡啶、哌啶、二异丙基乙胺的任意一种或两种以任意比例混合。
3.根据权利要求1所述的一种微通道反应器合成(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法，其特征在于，所述的S1和S2中有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷中的任意一种或两种以任意比例混合。
4.根据权利要求1或7所述的一种微通道反应器合成(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法，其特征在于，所述的S4中物料1中L-苯甘氨醇与物料2中三光气的摩尔比为1:0.4。
5.根据权利要求1所述的一种微通道反应器合成(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法，其特征在于，所述的S4中反应料液在反应模块组中反应温度为10℃～20℃。
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