CN114014819A - 一种1,4,8,11－四氮杂环十四烷的制备方法 - Google Patents
一种1,4,8,11－四氮杂环十四烷的制备方法 Download PDFInfo
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- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Abstract
本发明提供一种1,4,8,11－四氮杂环十四烷的制备方法，包括如下步骤：S1、称取2‑甲基四氢呋喃、1,2‑双(3‑氨丙基氨基)乙烷、保护剂和水，混合，搅拌均匀；反应液旋蒸回收溶剂，用甲苯重结晶得到黄色晶体；S2、将步骤S1制得的黄色晶体、L叔丁基甲醚、1,2‑二溴乙烷混合，搅拌均匀；反应液趁热过滤，滤液冷却后加入石油醚，析晶得到浅黄色固状体产品；S3、氮气保护下，在氢氧化钾水溶液中分批加入步骤S2得到的浅黄色固体产品；反应液冷却至室温，过滤，向滤液加入二氯甲烷进行萃取，常压蒸馏回收二氯甲烷后向剩余溶液中加入石油醚，冷却析晶出1,4,8,11－四氮杂环十四烷晶体。本发明生产工艺简单，原料价格较低，总收率高，产品纯度高，经济性良好。
Description
技术领域
本发明属于精细化工领域，具体涉及一种1,4,8,11－四氮杂环十四烷的制备方法。
背景技术
大环多胺是指含有多个氨基的大环化合物，大环多胺是超分子化学中一类非常重要的主体分子，其对金属离子具有较强的配位能力，所形成的金属配合物也是一类具有独特结构和性能的化合物。由于大环多胺类的化合物及其配合物的应用十分广泛，近些年来，对它们的研究已成为新研究领域的新兴课题之一。它们不仅在过渡金属配合物方面有广泛的用途，而且在分子识别和生物医药技术方面也有着重要的应用价值。目前，其已经广泛用于化学核酸酶、生物传感器、MRI照影剂、荧光探针、DNA识别及酶模拟切割催化剂、金属分离与回收、放射免疫治疗药物、基础生物、医学等众多研究领域。
1,4,8,11－四氮杂环十四烷是大环多胺中应用最广泛的一类化合物，它也是趋化因子受体拮抗剂普乐沙福的关键原料。由于1,4,8,11-四氮杂环十四烷及其衍生物对过渡金属阳离子、重金属阳离子，铜系和铜系离子，甚至对有机或无机阴离子都表现出选择性配位性质，其准确行为依赖千其上取代基的性质，这种多样性使它们在众多领域具有广泛的应用价值。1,4,8,11-四氮杂环十四烷分子结构如下：
现有技术中陈贝贝等人在《普乐沙福的合成工艺改进》(合成化学，2015,23,774-777)中详细阐述了1,4,8,11-四氮杂环十四烷及其烷烃链上衍生物的制备方法，以1,2-双(3-氨丙基氨基)乙烷为起始原料，经对甲苯磺酰氯保护，再与相应的二对甲苯磺酸酯关环，然后在强酸性条件下脱保护，再经碱化得到产品1,4,8,11-四氮杂环十四烷或其烷烃链上衍生物。
该反应过程中存在五个比较严重的问题：第一，对甲苯磺酰基保护基团位阻非常大，导致关环效率不高，文献中报道的关环收率仅为73％；第二，对甲苯磺酰基保护基团用量大，需要使用4个当量，导致整条路线的原子经济性很低；第三，对甲苯磺酰基保护的胺基需要经过碱活化才具备亲核进攻能力，导致关环步骤必须加入大量碱，导致操作工艺比较复杂，三废量也比较多；第四，脱去对甲苯磺酰基保护基团的反应条件很苛刻，需要使用高度危险的90％硫酸，于100℃进行长时间反应，该操作危险性大，对操作人员的不友好，不符合绿色生产的需求；第五，整条路线收率较低，仅为54％，经济性较差。
上述问题都严重限制了该工艺的进一步应用，也使得该产品的公斤级和百公斤级放大变得比较困难。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种1,4,8,11－四氮杂环十四烷的制备方法，解决了现有技术1,4,8,11-四氮杂环十四烷制备过程中工艺复杂、产率不高、成本高的技术问题。
为解决上述技术问题，本发明的实施例提供一种1,4,8,11－四氮杂环十四烷的制备方法，包括如下步骤：
S1、称取2-甲基四氢呋喃、1,2-双(3-氨丙基氨基)乙烷、保护剂和水，混合，搅拌均匀，保温回流反应5-8小时；反应完成后，反应液旋蒸回收溶剂，剩余物用甲苯重结晶得到黄色晶体；
S2、将步骤S1制得的黄色晶体、L叔丁基甲醚、1,2-二溴乙烷混合，搅拌均匀，保温反应4-7小时；反应完成后，反应液趁热过滤，滤液自然冷却，然后加入石油醚，冷却至0℃进行析晶，得到浅黄色固状体产品；
S3、氮气保护下，在氢氧化钾水溶液中分批加入步骤S2得到的浅黄色固体产品，控制温度低于30℃，搅拌均匀后，升温至80℃反应4-7小时，反应过程中控制pH值在9-14；反应结束后，反应液冷却至室温，过滤，向滤液加入二氯甲烷进行萃取，合并萃取液，常压蒸馏回收二氯甲烷后向剩余溶液中加入石油醚，冷却至0℃进行析晶，析出白色的1,4,8,11－四氮杂环十四烷晶体。
其中，步骤S1中，2-甲基四氢呋喃、1,2-双(3-氨丙基氨基)乙烷、草酸二乙酯和水的质量比为3-5:0.5-2:0.7-2。
其中，步骤S2中，黄色晶体、L叔丁基甲醚、1,2-二溴乙烷的质量比为0.5-1:0.8-1.2:0.8-1.2。
其中，步骤S3中，氢氧化钾水溶液的质量浓度为10%。
其中，步骤S3中，氢氧化钾和浅黄色固体产品的质量比为1:1.5-2.6。
优选的，步骤S1中，所述保护剂为是草酸二甲酯、草酸二乙酯、草酸二异丙酯、、草酸二叔丁酯、草酸二正丁酯、草酸二异丁酯、草酰氯单乙酯或草酰氯单甲酯中的一种或多种混合。
本发明的上述技术方案的有益效果如下：
本发明生产工艺简单，原料价格较低，总收率高，产品纯度高，经济性良好，能充分满足产品工业化生产的需求。
具体实施方式
为使本发明要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将结合具体实施例进行详细描述。
本发明提供一种1,4,8,11－四氮杂环十四烷的制备方法，包括如下步骤：
S1、称取2-甲基四氢呋喃、1,2-双(3-氨丙基氨基)乙烷、保护剂和水，混合，搅拌均匀，保温回流反应5-8小时；反应完成后，反应液旋蒸回收溶剂，剩余物用甲苯重结晶得到黄色晶体；其中，2-甲基四氢呋喃、1,2-双(3-氨丙基氨基)乙烷、草酸二乙酯和水的质量比为3-5:0.5-2:0.7-2；
步骤S1中，所述保护剂为是草酸二甲酯、草酸二乙酯、草酸二异丙酯、、草酸二叔丁酯、草酸二正丁酯、草酸二异丁酯、草酰氯单乙酯或草酰氯单甲酯中的一种或多种混合。
S2、将步骤S1制得的黄色晶体、L叔丁基甲醚、1,2-二溴乙烷混合，搅拌均匀，保温反应4-7小时；反应完成后，反应液趁热过滤，滤液自然冷却，然后加入石油醚，冷却至0℃进行析晶，得到浅黄色固状体产品；其中，黄色晶体、L叔丁基甲醚、1,2-二溴乙烷的质量比为0.5-1:0.8-1.2:0.8-1.2。
S3、氮气保护下，在质量浓度10%的氢氧化钾水溶液中分批加入步骤S2得到的浅黄色固体产品，氢氧化钾和浅黄色固体产品的质量比为1:1.5-2.6。控制温度低于30℃，搅拌均匀后，升温至80℃反应4-7小时，反应过程中控制pH值在9-14；反应结束后，反应液冷却至室温，过滤，向滤液加入二氯甲烷进行萃取，合并萃取液，常压蒸馏回收二氯甲烷后向剩余溶液中加入石油醚，冷却至0℃进行析晶，析出白色的1,4,8,11－四氮杂环十四烷晶体，收率93.7％，三步反应总收率89.1％。
本发明生产工艺简单，原料价格较低，总收率高，产品纯度高，经济性良好，能充分满足产品工业化生产的需求。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种1,4,8,11－四氮杂环十四烷的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、称取2-甲基四氢呋喃、1,2-双(3-氨丙基氨基)乙烷、保护剂和水，混合，搅拌均匀，保温回流反应5-8小时；反应完成后，反应液旋蒸回收溶剂，剩余物用甲苯重结晶得到黄色晶体；
S2、将步骤S1制得的黄色晶体、L叔丁基甲醚、1,2-二溴乙烷混合，搅拌均匀，保温反应4-7小时；反应完成后，反应液趁热过滤，滤液自然冷却，然后加入石油醚，冷却至0℃进行析晶，得到浅黄色固状体产品；
S3、氮气保护下，在氢氧化钾水溶液中分批加入步骤S2得到的浅黄色固体产品，控制温度低于30℃，搅拌均匀后，升温至80℃反应4-7小时，反应过程中控制pH值在9-14；反应结束后，反应液冷却至室温，过滤，向滤液加入二氯甲烷进行萃取，合并萃取液，常压蒸馏回收二氯甲烷后向剩余溶液中加入石油醚，冷却至0℃进行析晶，析出白色的1,4,8,11－四氮杂环十四烷晶体。
2.根据权利要求1所述的1,4,8,11－四氮杂环十四烷的制备方法，其特征在于，步骤S1中，2-甲基四氢呋喃、1,2-双(3-氨丙基氨基)乙烷、草酸二乙酯和水的质量比为3-5:0.5-2:0.7-2。
3.根据权利要求1所述的1,4,8,11－四氮杂环十四烷的制备方法，其特征在于，步骤S2中，黄色晶体、L叔丁基甲醚、1,2-二溴乙烷的质量比为0.5-1:0.8-1.2:0.8-1.2。
4.根据权利要求1所述的1,4,8,11－四氮杂环十四烷的制备方法，其特征在于，步骤S3中，氢氧化钾水溶液的质量浓度为10%。
5.根据权利要求1所述的1,4,8,11－四氮杂环十四烷的制备方法，其特征在于，步骤S3中，氢氧化钾和浅黄色固体产品的质量比为1:1.5-2.6。
6.根据权利要求1所述的1,4,8,11－四氮杂环十四烷的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述保护剂为是草酸二甲酯、草酸二乙酯、草酸二异丙酯、、草酸二叔丁酯、草酸二正丁酯、草酸二异丁酯、草酰氯单乙酯或草酰氯单甲酯中的一种或多种混合。
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| US5608061A (en) * | 1995-08-02 | 1997-03-04 | Johnson Matthey Plc | Process for preparing 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane |
| US5811544A (en) * | 1995-08-28 | 1998-09-22 | Johnson Matthey Plc | Process for preparing 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane |
| CN113801123A (zh) * | 2021-10-18 | 2021-12-17 | 苏州百灵威超精细材料有限公司 | 一种1,4,8,11-四氮杂环十四烷类化合物及其中间体的制备方法 |
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| CN113801123A (zh) * | 2021-10-18 | 2021-12-17 | 苏州百灵威超精细材料有限公司 | 一种1,4,8,11-四氮杂环十四烷类化合物及其中间体的制备方法 |
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