CN111448182A

CN111448182A - 氨曲南衍生物及其用途

Info

Publication number: CN111448182A
Application number: CN201880076555.0A
Authority: CN
Inventors: 埃里克·M·戈登; 马修·A·J·邓克顿; 约翰·弗罗因德
Original assignee: Alisa Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Alisa Pharmaceutical Co ltd; Arixa Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2017-10-02
Filing date: 2018-10-01
Publication date: 2020-07-24
Also published as: EP3676247A1; US20190211006A1; US10280161B2; US10815228B2; US20210009580A1; KR102455390B1; IL273571A; WO2019070595A1; SG11202002300QA; AU2018345321A1; BR112020006594A2; CA3077474A1; JP6991345B2; JP2020536122A; MX2020004071A; KR20200060490A; US20190100516A1; EP3676247B8; AU2018345321B2; EP3676247B1

Abstract

本文公开了氨曲南衍生物，使用所述氨曲南衍生物(特别是其与β‑内酰胺酶抑制剂组合)的治疗方法，以及其药物组合物。所述氨曲南衍生物可以口服施用以提供口服生物可利用的氨曲南。

Description

氨曲南衍生物及其用途

本申请根据35 U.S.C.§119要求于2017年10月2日提交的第62/566,909号美国临时申请的权益，所述申请通过援引整体并入本文。

领域

本公开内容涉及氨曲南衍生物和其药物组合物，以及所述氨曲南衍生物治疗细菌感染的用途。所述氨曲南衍生物可以口服施用以提供口服生物可利用的氨曲南。

背景技术

氨曲南是主要用于治疗革兰氏阴性菌的单巴坦抗生素。氨曲南具有不良口服生物利用率，并且因此被静脉内施用、肌内施用或通过吸入施用。

发明内容

根据本发明，化合物具有式(1)的结构：

其中，

每个R¹独立地选自C_1-6烃基，或者每个R¹与每个R¹键合的偕碳原子形成C_3-6环烃基环、C_3-6杂环烃基环、取代的C_3-6环烃基环或取代的C_3-6杂环烃基环；

R²选自单键、C_1-6烷二基、C_1-6杂烷二基、C_5-6环烷二基、C_5-6杂环烷二基、C₆芳烃二基、C_5-6杂芳烃二基、取代的C_1-6烷二基、取代的C_1-6杂烷二基、取代的C_5-6环烷二基、取代的C_5-6杂环烷二基、取代的C₆芳烃二基和取代的C_5-6杂芳烃二基；

R³选自C_1-6烃基、-O-C(O)-R⁴、-S-C(O)-R⁴、-NH-C(O)-R⁴、-O-C(O)-O-R⁴、-S-C(O)-O-R⁴、-NH-C(O)-O-R⁴、-C(O)-O-R⁴、-C(O)-S-R⁴、-C(O)-NH-R⁴、-O-C(O)-O-R⁴、-O-C(O)-S-R⁴、-O-C(O)-NH-R⁴、-S-S-R⁴、-S-R⁴、-NH-R⁴、-CH(-NH₂)(-R⁴)、C_5-6杂环烃基、C_5-6杂芳基、取代的C_5-6环烃基、取代的C_5-6杂环烃基、取代的C_5-6芳基和取代的C_5-6杂芳基，其中，

R⁴选自氢、C_1-8烃基、C_1-8杂烃基、C_5-8环烃基、C_5-8杂环烃基、C_5-10环烃基烃基、C_5-10杂环烃基烃基、C_6-8芳基、C_5-8杂芳基、C_7-10芳基烃基、C_5-10杂芳基烃基、取代的C_1-8烃基、取代的C_1-8杂烃基、取代的C_5-8环烃基、取代的C_5-8杂环烃基、取代的C_5-10环烃基烃基、取代的C_5-10杂环烃基烃基、取代的C_6-8芳基、取代的C_5-8杂芳基、取代的C_7-10芳基烃基和取代的C_5-10杂芳基烃基；

R⁵选自氢、C_1-6烃基、C_5-8环烃基、C_6-12环烃基烃基、C_2-6杂烃基、C_5-8杂环烃基、C_6-12杂环烃基烃基、取代的C_1-6烃基、取代的C_5-8环烃基、取代的C_6-12环烃基烃基、取代的C_2-6杂烃基、取代的C_5-8杂环烃基和取代的C_6-12杂环烃基烃基；

R⁶选自氢、C_1-6烃基、C_5-8环烃基、C_6-12环烃基烃基、C_2-6杂烃基、C_5-8杂环烃基、C_6-12杂环烃基烃基、取代的C_1-6烃基、取代的C_5-8环烃基、取代的C_6-12环烃基烃基、取代的C_2-6杂烃基、取代的C_5-8杂环烃基和取代的C_6-12杂环烃基烃基；以及

R⁷选自氢、C_1-6烃基、C_5-8环烃基、C_6-12环烃基烃基、C_2-6杂烃基、C_5-8杂环烃基、C_6-12杂环烃基烃基、取代的C_1-6烃基、取代的C_5-8环烃基、取代的C_6-12环烃基烃基、取代的C_2-6杂烃基、取代的C_5-8杂环烃基和取代的C_6-12杂环烃基烃基。

根据本发明，药物组合物包含本发明的化合物和药物可接受的媒介物。

根据本发明，治疗患者中的细菌感染的方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。

根据本发明，治疗患者中的细菌感染的方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的本发明的药物组合物。

根据本发明，合成氨曲南的衍生物的方法包括：在碱的存在下使3-氨基-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸苄酯和氯磺酰氧基酯反应以提供相应的((2R,3R)-4-(苄氧基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代丁烷-2-基)磺酰氧基酯；氢化所述((2R,3R)-4-(苄氧基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代丁烷-2-基)磺酰氧基酯以提供相应的(2R,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((磺酰氧基)氨基)丁酸酯；以及在环化剂的存在下环化所述(2R,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((磺酰氧基)氨基)丁酸酯以提供相应的β-内酰胺。

根据本发明，合成氨曲南的衍生物的方法包括：在碱的存在下使(2S,3R)-3-氨基-2-(((苄氧基)羰基)-氨基)丁酸叔丁酯和氯磺酰氧基酯以提供相应的(2S,3R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((磺酰氧基)氨基)丁酸叔丁酯；以及在环化剂的存在下环化所述(2S,3R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((磺酰氧基)氨基)丁酸叔丁酯以提供相应的β-内酰胺。

现在参考某些化合物和方法。公开的实施方案不旨在限制权利要求。相反，权利要求旨在涵盖所有替代物、修改和等同物。

附图说明

本领域技术人员将理解，本文描述的附图仅出于说明目的。附图不旨在限制本公开内容的范围。

图1示出了由本公开内容提供的合成氨曲南衍生物的某些步骤。所述步骤对应于实施例20至实施例24中公开的那些。

图2示出了由本公开内容提供的合成氨曲南衍生物的某些步骤。所述步骤对应于实施例30至实施例34中公开的那些。

图3示出了由本公开内容提供的合成氨曲南衍生物的某些步骤。所述步骤对应于实施例2和实施例27中公开的那些。

具体实施方式

不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于表示部分或取代基的连接点。例如，-CONH₂通过碳原子连接。

“烃基”是指通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子上除去一个氢原子得到的饱和或不饱和的、支链或直链的单价烃基团。烃基基团的实例包括：甲基；乙基类(ethyls)，例如，乙烷基、乙烯基和乙炔基；丙基类(propyls)，例如，丙-1-基、丙-2-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基，等等；丁基类(butyls)，例如，丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。术语“烃基”包括具有任何饱和度或饱和水平的基团，即，仅具有碳-碳单键的基团，具有一个或多个碳-碳双键的基团，具有一个或多个碳-碳三键的基团，以及具有碳-碳单键、双键和三键的组合的基团。若旨在特定的饱和水平，使用术语烷基、烯基和炔基。烃基基团可以是C_1-6烃基、C_1-5烃基、C_1-4烃基、C_1-3烃基、乙基或甲基。

“烃氧基”是指基团-OR，其中，R是如本文定义的烃基。烃氧基基团的实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烃氧基基团可以是C_1-6烃氧基、C_1-5烃氧基、C_1-4烃氧基、C_1-3烃氧基、乙氧基或甲氧基。

“芳基”本身或作为另一个取代基的一部分，是指通过从母体芳香环系统的单个碳原子上除去一个氢原子得到的单价芳香烃基团。芳基包括5元和6元碳环芳香环，例如，苯；其中至少一个环是碳环且芳香的双环环系统，例如，萘、茚满和四氢萘；以及其中至少一个环是碳环且芳香的三环环系统，例如，芴。芳基包括多环系统，所述多环系统具有至少一个与至少一个碳环芳香环、环烃基环或杂环烃基环稠合的碳环芳香环。例如，芳基包括与5元至7元杂环烃基环稠合的苯基环，所述5元至7元杂环烃基环含有一个或多个选自N、O和S的杂原子。对于其中只有一个环是碳环芳香环的这类稠合的双环环系统，自由基碳原子可以位于碳环芳香环或杂环烃基环。芳基基团的实例包括：衍生自醋蒽烯、苊烯、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、

蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬(hexaphene)、并环己二烯(hexalene)、不对称-引达省(as-indacene)、对称-引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、并八苯(octacene)、辛芬(octaphene)、辛搭烯(octalene)、卵苯、并五苯(pentacene)、戊搭烯(pentalene)、戊芬(pentaphene)、苝、非那烯(phenalene)、菲、苉(picene)、七曜烯(pleiadene)、芘、吡蒽(pyranthrene)、玉红省(rubicene)、苯并菲(triphenylene)、三萘(trinaphthalene)等的基团。芳基基团可以是C_6-10芳基、C_6-9芳基、C_6-8芳基或苯基。然而，芳基不以任何方式涵盖或本文单独定义的杂芳基或与本文单独定义的杂芳基重叠。

“芳基烃基”是指其中与碳原子键合的一个氢原子被芳基基团取代的非环状烃基基团。芳基烃基基团的实例包括：苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘基苄基和2-萘并苯基乙-1-基。若旨在特定的烃基部分，使用术语芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基。芳基烃基基团可以是C_7-16芳基烃基，例如，芳基烃基基团的烷基、烯基或炔基部分是C_1-6且芳基部分是C_6-10。芳基烃基基团可以是C_7-16芳基烃基，例如，芳基烃基基团的烷基、烯基或炔基部分是C_1-6且芳基部分是C_6-10。芳基烃基基团可以是C_7-9芳基烃基，其中，烃基部分是C_1-3烃基且芳基部分是苯基。芳基烃基基团可以是C_7-16芳基烃基、C_7-14芳基烃基、C_7-12芳基烃基、C_7-10芳基烃基、C_7-8芳基烃基或苄基。

“生物利用率”是指向患者施用药物或其前药后到达患者的全身循环的药物的比例和数量，并且可以通过评估例如药物的血浆或血液浓度与时间的关系来测定。可用于表征血浆或血液浓度与时间的曲线的参数包括：曲线下面积(AUC)、达到最大浓度的时间(T_max)和最大药物浓度(C_max)，其中，C_max是向患者施用某种剂量的药物或某种形式的药物后，患者血浆或血液中药物的最大浓度，T_max是向患者施用某种剂量的药物或某种形式的药物后，药物在患者的血浆或血液中达到最大浓度(C_max)的时间。

“口服生物利用率”(F％)是指口服施用的药物达到全身循环的部分。口服生物利用率是吸收的部分、逃逸肠壁清除的部分和逃逸肝清除的部分的乘积(product)；并且影响生物利用率的因素可分为生理因素、理化因素和生物制药因素。

本文公开的“化合物”和部分包括公开的通式范围内的任何具体化合物。化合物可以通过化学结构和/或化学名称来确认。使用ChemBioDraw Ultra 14.0.0.117(CambridgeSoft，Cambridge，MA)命名程序命名化合物。当化学结构与化学名称冲突时，化学结构决定化合物的身份。本文所述的化合物可以包含一个或多个手性中心和/或双键，因此可以作为立体异构体存在，例如双键异构体(即，几何异构体)、对映体、非对映体或阻转异构体。因此，本说明书范围内以整体或部分描述的具有相对构型的任何化学结构涵盖所示化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯形式(例如，几何纯的、对映异构体纯的或非对映异构体纯的)以及对映异构体和立体异构体混合物。使用本领域技术人员熟知的分离技术或手性合成技术，可以将对映异构体和立体异构体混合物拆分为其组分对映异构体或立体异构体。

本文公开的化合物和部分，包括化合物和部分的光学异构体、其外消旋体以及它们的其它混合物。在这种实施方案中，单一对映异构体或非对映异构体可以通过不对称合成或通过外消旋体的拆分来获得。例如，外消旋体的拆分可以例如通过常规方法(例如在拆分剂的存在下进行结晶)或色谱法(使用例如具有手性固定相的手性高压液相色谱(HPLC)柱)完成。此外，化合物包括具有双键的化合物的(Z)-和(E)-形式(或顺式-和反式-形式)，作为单一几何异构体或其混合物。

化合物和部分还可以以几种互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。因此，本文所述的化学结构涵盖所示化合物的所有可能的互变异构形式。化合物可以以非溶剂化的形式以及溶剂化的形式存在，包括水合形式。某些化合物可以以多晶体、共晶体或非晶形式存在。化合物包括其药物可接受的盐，或任何前述的游离酸形式的药物可接受的溶剂化物，以及任何前述的晶体形式。

“环烃基”是指饱和或部分不饱和的环状烃基基团。环烃基基团可以是C_3-6环烃基、C_3-5环烃基、C_5-6环烃基、环丙基、环戊基或环己基。环烃基可以选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

“环烃基烃基”是指其中与碳原子键合的一个氢原子被如本文定义的环烃基基团取代的非环状的烃基基团。若旨在特定的烃基部分，使用术语环烃基烷基、环烃基烯基或环烃基炔基。环烃基烃基基团可以是C_4-30环烃基烃基，例如，环烃基烃基基团的烷基、烯基或炔基部分是C_1-10且环烃基烃基部分的环烃基部分是C_3-20。环烃基烃基基团可以是C_4-20环烃基烃基，例如，环烃基烃基基团的烷基、烯基或炔基部分是C_1-8且环烃基烃基基团的环烃基部分是C_3-12。环烃基烃基可以是C_4-9环烃基烃基，其中，环烃基烃基基团的烃基部分是C_1-3烃基且环烃基烃基基团的环烃基部分是C_3-6环烃基。环烃基烃基基团可以是C_4-12环烃基烃基、C_4-10环烃基烃基、C_4-8环烃基烃基和C_4-6环烃基烃基。环烃基烃基基团可以是环丙基甲基(-CH₂-环-C₃H₅)、环戊基甲基(-CH₂-环-C₅H₉)或环己基甲基(-CH₂-环-C₆H₁₁)。环烃基烃基基团可以是环丙基乙烯基(-CH＝CH-环-C₃H₅)、环戊基乙炔基(-C≡C-环-C₅H₉)等。

“环烃基杂烃基”本身或作为另一个取代基的一部分是指其中烃基基团的一个或多个碳原子(和某些相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子基团取代并且与碳原子键合的一个氢原子被环烃基基团取代的杂烃基基团。若旨在特定的烃基部分，则使用术语环烃基杂烷基、环烃基杂烯基和环烃基杂炔基。在环烃基杂烃基中，杂原子基团可以选自-O-、-S-、-NH-、-N(-CH₃)-、-SO-和-SO₂-，或杂原子基团可以选自-O-和-NH-，或杂原子基团是-O-或-NH-。

“环烃基氧基”是指基团-OR，其中，R是如本文定义的环烃基。环烃基氧基基团的实例包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基和环己基氧基。环烃基氧基基团可以是C_3-6环烃基氧基、C_3-5环烃基氧基、C_5-6环烃基氧基、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基或环己基氧基。

“疾病”是指疾病、病症、病况或前述任一种的症状。

“药物”如根据21 U.S.C.§321(g)(1)所定义是指“(A)美国官方药典，美国官方顺势疗法药典或官方国家处方集或它们任一种的任何增补版中认可的制品；(B)旨在用于诊断、治愈、缓解、治疗或预防人或其它动物的疾病的制品；以及(C)旨在影响人或其它动物的身体结构或任何功能的制品(食品除外)......”。

“氟烃基”是指其中一个或多个氢原子被氟取代的如本文定义的烃基基团。氟烃基基团可以是C_1-6氟烃基、C_1-5氟烃基、C_1-4氟烃基或C_1-3氟烃基。氟烃基基团可以是五氟乙基(-CF₂CF₃)或三氟甲基(-CF₃)。

“氟烃氧基”是指其中一个或多个氢原子被氟取代的如本文定义的烃氧基基团。氟烃氧基基团可以是C_1-6氟烃氧基、C_1-5氟烃氧基、C_1-4氟烃氧基、C_1-3氟烃氧基、-OCF₂CF₃或-OCF₃。

“卤素”是指氟、氯、溴或碘基团。

“杂烃氧基”是指其中一个或多个碳原子被杂原子取代的烃氧基基团。杂烃氧基基团可以是C_1-6杂烃氧基、C_1-5杂烃氧基、C_1-4杂烃氧基或C_1-3杂烃氧基。在杂烃氧基中，杂原子基团可以选自-O-、-S-、-NH-、-NR-(其中R是C_1-6烃基)、-SO₂-和-SO₂-，或杂原子基团可以选自-O-和-NH-，或杂原子基团是-O-或-NH-。杂烃氧基基团可以是C_1-6杂烃氧基、C_1-5杂烃氧基、C_1-4杂烃氧基或C_1-3杂烃氧基。

“杂烃基”本身或作为另一个取代基的一部分是指其中一个或多个碳原子(和某些相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子基团取代的烃基基团。杂原子基团的实例包括：-O-、-S-、-NH-、-NR-、-O-O-、-S-S-、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR-、-PR-、-P(O)OR-、-P(O)R-、-POR-、-SO-、-SO₂-和-Sn(R)₂-，其中，每个R独立地选自：氢、C_1-6烃基、取代的C_1-6烃基、C_6-12芳基、取代的C_6-12芳基、C_7-18芳基烃基、取代的C_7-18芳基烃基、C_3-7环烃基、取代的C_3-7环烃基、C_3-7杂环烃基、取代的C_3-7杂环烃基、C_1-6杂烃基、取代的C_1-6杂烃基、C_6-12杂芳基、取代的C_6-12杂芳基、C_7-18杂芳基烃基和取代的C_7-18杂芳基烃基。每个R可以独立地选自氢和C_1-3烃基。提及例如C_1-6杂烃基是指其中至少一个碳原子(和某些相关的氢原子)被杂原子取代的C_1-6烃基基团。例如、C_1-6杂烃基包括具有五个碳原子和一个杂原子的基团、具有四个碳原子和两个杂原子的基团等。在杂烃基中，杂原子基团可以选自-O-、-S-、-NH-、-N(-CH₃)-、-SO-和-SO₂-，或杂原子基团可以选自-O-和-NH-，或杂原子基团可以是-O-或-NH-。杂烃基基团可以是C_1-6杂烃基、C_1-5杂烃基或C_1-4杂烃基或C_1-3杂烃基。

“杂芳基”本身或作为另一个取代基的一部分是指通过从母体杂芳香环系统的单个原子上除去一个氢原子得到的单价杂芳香基团。杂芳基涵盖多环系统，所述多环系统具有至少一个与至少一个其它环稠合的杂芳香环，所述其它环可以是芳香的或非芳香的。例如，杂芳基涵盖其中一个环是杂芳香环且第二个环是杂环烃基环的双环。对于只有一个环含有一个或多个杂原子的这类稠合的双环杂芳基环系统，自由基碳可以位于芳香环或杂环烃基环。当杂芳基基团中的N、S和O原子的总数超过一个时，杂原子可以彼此相邻或可以彼此不相邻。杂芳基基团中的杂原子的总数不超过2个。在杂芳基中，杂原子基团可以选自-O-、-S-、-NH-、-N(-CH₃)-、-SO-和-SO₂-，或杂原子基团可以选自-O-和-NH-，或杂原子基团可以是-O-或-NH-。杂芳基基团可以选自C_5-10杂芳基、C_5-9杂芳基、C_5-8杂芳基、C_5-7杂芳基、C_5-6杂芳基、C₅杂芳基或C₆杂芳基。

杂芳基基团的实例包括衍生自下列的基团：吖啶、砷杂茚、咔唑、α-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、伯啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨、噻唑烷和噁唑烷。杂芳基基团可以衍生自，例如噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑或吡嗪。例如，杂芳基可以是C₅杂芳基，并且可以选自：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基或异噁唑基。杂芳基可以是C₆杂芳基，并且可以选自：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。

“杂芳基烃基”是指一个碳原子(和某些相关的氢原子)被杂原子取代的芳基烃基基团。杂芳基烃基基团可以是C_6-16杂芳基烃基、C_6-14杂芳基烃基、C_6-12杂芳基烃基、C_6-10杂芳基烃基、C_6-8杂芳基烃基、或C₇杂芳基烃基，或C₆杂芳基烃基。在杂芳基烃基中，杂原子基团可以选自-O-、-S-、-NH-、-N(-CH₃)-、-SO-和-SO₂-，或杂原子基团可以选自-O-和-NH-，或杂原子基团可以是-O-或-NH-。

“杂环烃基”本身或作为另一取代基的一部分，是指其中一个或多个碳原子(和某些相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子取代的饱和或不饱和的环状烃基；或是指其中一个或多个碳原子(和某些相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子取代的母体芳香环系统，使得环系统违反Hückel规则。取代碳原子的杂原子的实例包括：N、P、O、S和Si。杂环烃基基团的实例包括衍生自环氧化物、氮杂环丙烯(azirines)、硫杂丙环(thiiranes)、咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷和奎宁环(quinuclidine)的基团。杂环烃基基团可以是C₅杂环烃基，并且可以选自吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、二氧戊环基(doxolanyl)和二硫戊环基。杂环烃基基团可以是C₆杂环烃基，并且可以选自哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、噁嗪基、二噻烷基(dithianyl)和二噁烷基。杂环烃基基团可以是C_3-6杂环烃基、C_3-5杂环烃基、C_5-6杂环烃基、C₅杂环烃基或C₆杂环烃基。在杂环烃基中，杂原子基团可以选自-O-、-S-、-NH-、-N(-CH₃)-、-SO-和-SO₂-，或杂原子基团可以选自-O-和-NH-，或杂原子基团可以是-O-或-NH-。

“杂环烃基烃基”是指其中环烃基环的一个或多个碳原子(和某些相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子取代的环烃基烃基基团。杂环烃基烃基可以是C_4-12杂环烃基烃基、C_4-10杂环烃基烃基、C_4-8杂环烃基烃基、C_4-6杂环烃基烃基、C_6-7杂环烃基烃基、或C₆杂环烃基烃基，或C₇杂环烃基烃基。在杂环烃基烃基中，杂原子基团可以选自-O-、-S-、-NH-、-N(-CH₃)-、-SO-和-SO₂-，或杂原子基团可以选自-O-和-NH-，或杂原子基团可以是-O-或-NH-。

“母体芳香环系统”是指具有4n+2个电子(Hückel规则)的环共轭π电子系统的不饱和环或多环系统。“母体芳香环系统”定义中所包括的是其中一个或多个环是芳香环，并且一个或多个环是饱和或不饱和环的稠环系统，诸如，例如，芴、茚满、茚、非那烯等。母体芳香环系统的实例包括醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、

蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、并环己二烯、不对称-引达省、对称-引达省、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、辛搭烯、卵苯、并五苯、戊搭烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、吡蒽、玉红省、苯并菲、三萘等。

“水合物”是指以化学计量比将水结合到本文所述化合物的晶格中从而形成的加合物。制备水合物的方法包括但不限于：储存在含有水蒸汽的气氛中、包括水的剂型或常规药物加工步骤，诸如，例如，结晶(即从水或混合水溶剂中结晶)、冷冻干燥，湿法造粒、水性薄膜包衣或喷雾干燥。在某些情况下，当暴露于水蒸汽时或当无水物质悬浮于水中时，也可以从结晶溶剂化物形成水合物。水合物也可以以多于一种的形式结晶，导致水合物多晶型。

“代谢中间体”是指通过母体化合物的代谢而在体内形成并且进一步经体内反应而释放活性剂的化合物。式(1)的化合物是氨曲南的被保护的磺酸酯亲核前药，其在体内代谢以提供相应的代谢中间体。代谢中间体经亲核环化释放氨曲南和一个或多个反应产物。有利的是，反应产物或其代谢物无毒。

“新戊基”是指其中亚甲基碳与碳原子键合的基团，其中所述碳原子与三个非氢取代基键合。非氢取代基的实例包括碳、氧、氮和硫。三个非氢取代基中的每一个取代基可以是碳。三个非氢取代基中的两个可以是碳，并且第三个非氢取代基可以选自氧和氮。新戊基基团可以具有以下结构：

其中每个R¹如式(1)所定义。

“母体芳香环系统”是指具有共轭π电子系统的不饱和环或多环系统。“母体芳香环系统”定义中所具体包括的是其中一个或多个环是芳香环，并且一个或多个环是饱和或不饱和环的稠环系统，诸如，例如，芴、茚满、茚、非那烯等。母体芳香环系统的实例包括醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、

蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、并环己二烯、不对称-引达省、对称-引达省、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、辛搭烯、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、吡蒽、玉红省、苯并菲和三萘。

“母体杂芳环系统”是指其中一个或多个碳原子(和任何相关的氢原子)以保持芳香系统的连续的π-电子系统特性，以及与Hückel规则(4n+2)对应的π-电子的数目的方式独立地被相同或不同的杂原子取代的芳香环系统。取代碳原子的杂原子的实例包括N、P、O、S和Si等。“母体杂芳环系统”定义中所具体包括的是其中一个或多个环是芳香的，并且一个或多个环是饱和或不饱和的稠环系统，诸如，例如，砷杂茚、苯并二噁烷、苯并呋喃、色满、色烯、吲哚、二氢吲哚、呫吨等。母体杂芳环系统的实例包括砷杂茚、咔唑、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、伯啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨、和噻唑烷、噁唑烷。

“患者”是指哺乳动物，例如，人。

“药物可接受的”是指由联邦或州政府的监管机构批准或核准，或列入美国药典或其他公认药典，用于动物，尤其是人。

“药物可接受的盐”是指具有期望的母体化合物的药理学活性的化合物的盐。此类盐包括酸加成盐，由无机酸和一个或多个可质子化官能团(例如，母体化合物中的伯胺、仲胺或叔胺)形成。无机酸的实例包括：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以与有机酸形成盐，例如，乙酸、丙酸、己酸、环戊丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。当母体化合物中存在的一个或多个酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子或其组合)取代时；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺和N-葡甲胺等进行配位时，可以形成盐。药物可接受的盐可以是盐酸盐。药物可接受的盐可以是钠盐。在具有两个或更多个可电离基团的化合物中，药物可接受的盐可以包含一个或多个抗衡离子，例如，双盐，例如，二盐酸盐。

术语“药物可接受的盐”包括水合物及其他溶剂化物，以及晶体或非晶形式的盐。在公开了具体药物可接受的盐的情况下，应理解，具体的盐(例如，盐酸盐)是盐的示例，可以使用本领域技术人员已知的技术来形成其他盐。此外，本领域技术人员能够使用本领域公知的技术，将药物可接受的盐转化为相应的化合物、游离碱和/或游离酸。

“药物可接受的媒介物”是指药物可接受的稀释剂、药物可接受的辅料、药物可接受的赋形剂、药物可接受的载体或上述任何组合，本公开内容提供的化合物可以与其一起向患者施用，并且其不破坏化合物的药理活性，并且当以足够提供治疗有效量的化合物的剂量施用时是无毒的。

“药物组合物”指式(1)的化合物或其药物可接受的盐和至少一种药物可接受的媒介物，与其一起将式(1)的化合物或其药物可接受的盐向患者施用。药物可接受的媒介物是本领域已知的。

“预防(preventing)”或“预防(prevention)”是指获得疾病或病症的风险降低(即，导致至少一种疾病的临床症状没有在患者中发展，所述患者可能暴露于或易感于该疾病但尚未经历或表现出疾病的症状)。在一些实施方案中，“预防(preventing)”或“预防(prevention)”是指通过以预防性方式施用本公开内容提供的化合物来减少疾病的症状。用于“预防(preventing)”或“预防(prevention)”病症的疾病的治疗剂的应用被称为‘预防(prophylaxis)’。本公开内容提供的化合物可以提供优良的预防，因为长时间内长期副作用较低。

“前药”是指需要在体内转化来释放活性药物的药物分子的衍生物。尽管不一定，但前药通常是药理学非活性的，直至转化为母体药物。可以通过将(本文定义的)前体部分(promoiety)通常经由官能团键合至药物来获得前药。例如，参考式(1)的化合物，经由式(1)的化合物的氨曲南的硫酸酯基团键合至药物氨曲南的前体部分是氨曲南的前药，其可以在患者体内代谢以释放氨曲南。

“前体部分”是指经由在特定使用条件下可断裂的键与药物(通常与药物的官能团)键合的基团。药物与前体部分之间的键可以通过酶促或非酶促方式断裂。在使用条件下，例如，向患者施用后，药物与前体部分之间的键可以断裂以释放母体药物。前体部分的断裂可以自发进行，例如，经由水解反应，或者可以被另一种试剂催化或诱导，例如，通过酶、通过光、通过酸，或者通过改变或暴露于物理参数或环境参数，例如，温度的改变、pH等。该试剂对于使用条件可以是内源性的，例如，被施用前药的患者的全身循环中存在的酶，或胃的酸性条件，或者该试剂可以外源性提供。例如，对于式(1)的化合物，前体部分具有以下结构：

其中R¹、R²和R³如式(1)所定义。

如表述“R²选自单键”中的“单键”是指其中R²和至R²的两个键相当于单键的部分。例如，在具有结构-C(R¹)₂-R²-R³的部分中，其中R²是单键，-R²-相当于单键(-)，并且该部分具有结构-C(R¹)₂-R³。

“溶剂化物”是指化合物以化学计量或非化学计量与一个或多个溶剂分子的分子复合物。此类溶剂分子是医药领域中常用的，其已知对患者无害，例如，水或乙醇。化合物或化合物的部分与溶剂的分子复合物可以通过非共价分子内作用力稳定，例如，静电力、范德华力或氢键。术语“水合物”是指其中一个或多个溶剂分子是水的溶剂化物。

“溶剂化物”是指以化学计量比将溶剂结合到本文所述化合物的晶格中从而形成的加合物。制备溶剂化物的方法包括，例如，储存在含有溶剂的气氛中、包括溶剂的剂型或常规药物加工步骤，例如，结晶(即从溶剂或混合溶剂中结晶)、蒸汽扩散。在某些情况下，当暴露于溶剂时或当材料悬浮于溶剂中时，也可以由其他结晶溶剂化物或水合物形成溶剂化物。溶剂化物也可以以多于一种的形式结晶，导致溶剂化物多晶型。

“取代的”是指其中一个或多个氢原子独立地被相同或不同的取代基取代的基团。每个取代基可以独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-CF₃、-OCF₃、＝O、-NO₂、C_1-6烃氧基、C_1-6烃基、-COOR、-NR₂和-CONR₂；其中每个R独立地选自氢和C_1-6烃基。每个取代基可以独立地选自氘、卤素、-NH₂、-OH、C_1-3烃氧基和C_1-3烃基、三氟甲氧基和三氟甲基。每个取代基可以独立地选自氘、-OH、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基。每个取代基可以选自氘、C_1-3烃基、＝O、C_1-3烃基、C_1-3烃氧基和苯基。每个取代基可以选自氘、-OH、-NH₂、C_1-3烃基和C_1-3烃氧基。

“持续释放”是指化合物从药物组合物的剂型中以这样的速率释放，相对于通过相同的给药途径给药的相同化合物的速释制剂所实现的释放，所述速率在延长的时间段内在患者的全身循环中有效实现治疗或预防浓度的化合物或其活性代谢物。在一些实施方案中，化合物的释放发生在至少约4小时的时间段内，例如至少约8小时、至少约12小时、至少约16小时、至少约20小时，以及在一些实施方案中，至少约24小时。

“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”疾病是指控制或改善疾病或者疾病或病症的至少一种临床症状，降低获得疾病或疾病的至少一种临床症状的风险，减少疾病或疾病的至少一种临床症状的发展，或者降低疾病或疾病的至少一种临床症状发展的风险。“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”也指抑制疾病，无论是物理上(例如，稳定可识别的症状)、生理上(例如，稳定物理参数)或两者兼而有之，以及抑制患者可以识别或不可识别的至少一个物理参数或表现。“治疗”或“治疗”还指在患者中延迟疾病的发作或延迟其至少一种或多种症状的发作，所述患者可能暴露于或易患疾病或病症，尽管该患者尚未经历或表现出疾病的症状。

“治疗有效量”是指当向患者施用来治疗疾病或疾病的至少一种临床症状时，足以影响疾病或其症状的此类治疗的化合物的量。“治疗有效量”可以根据例如化合物、待治疗患者的疾病和/或疾病的症状、疾病和/或疾病或病症的症状的严重程度、年龄、体重和/或健康状况，以及处方医生的判断而变化。在任何给定情况下，合适的量可由本领域技术人员确定，或能够通过常规实验确定。

“治疗有效剂量”是指对患者中的疾病或病症提供有效治疗的剂量。治疗有效剂量可能因化合物的不同和患者的不同而变化，并且可以取决于诸如患者的病况和递送途径的因素。根据本领域技术人员已知的常规药理学程序，可以确定治疗有效剂量。

“媒介物”是指与化合物一起向患者施用的稀释剂、赋形剂或载体。媒介物可以是药物可接受的媒介物。药物可接受的媒介物是本领域已知的。

现在详细地参考化合物、组合物和方法的某些实施方案。公开的实施方案不旨在限制权利要求。相反，权利要求旨在涵盖所有替代物、修改和等同物。

氨曲南是用于治疗主要由革兰氏阴性菌引起的感染的单巴坦抗生素。氨曲南具有不良口服生物利用率。本公开内容提供的化合物是氨曲南的N-磺酸酯前药。与氨曲南相比，氨曲南N-磺酸酯前药表现出提高的口服生物利用率。在氨曲南前药中，亲核部分位于磺酰基基团附近。在体内，亲核部分反应以在全身循环中释放氨曲南。氨曲南，(2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-2-甲基-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸)，具有以下结构：

本公开内容提供的化合物包括式(1)的化合物：

其中，

每个R¹可以独立地选自C_1-6烃基，或者每个R¹与每个R¹键合的偕碳原子形成C_3-6环烃基环、C_3-6杂环烃基环、取代的C_3-6环烃基环或取代的C_3-6杂环烃基环；

R²可以选自单键、C_1-6烷二基、C_1-6杂烷二基、C_5-6环烷二基、C_5-6杂环烷二基、C₆芳烃二基、C_5-6杂芳烃二基、取代的C_1-6烷二基、取代的C_1-6杂烷二基、取代的C_5-6环烷二基、取代的C_5-6杂环烷二基、取代的C₆芳烃二基和取代的C_5-6杂芳烃二基，

R³可以选自C_1-6烃基、-O-C(O)-R⁴、-S-C(O)-R⁴、-NH-C(O)-R⁴、-O-C(O)-O-R⁴、-S-C(O)-O-R⁴、-NH-C(O)-O-R⁴、-C(O)-O-R⁴、-C(O)-S-R⁴、-C(O)-NH-R⁴、-O-C(O)-O-R⁴、-O-C(O)-S-R⁴、-O-C(O)-NH-R⁴、-S-S-R⁴、-S-R⁴、-NH-R⁴、-CH(-NH₂)(-R⁴)、C_5-6杂环烃基、C_5-6杂芳基、取代的C_5-6环烃基、取代的C_5-6杂环烃基、取代的C_5-6芳基和取代的C_5-6杂芳基，其中，R⁴可以选自氢、C_1-8烃基、C_1-8杂烃基、C_5-8环烃基、C_5-8杂环烃基、C_5-10环烃基烃基、C_5-10杂环烃基烃基、C_6-8芳基、C_5-8杂芳基、C_7-10芳基烃基、C_5-10杂芳基烃基、取代的C_1-8烃基、取代的C_1-8杂烃基、取代的C_5-8环烃基、取代的C_5-8杂环烃基、取代的C_5-10环烃基烃基、取代的C_5-10杂环烃基烃基、取代的C_6-8芳基、取代的C_5-8杂芳基、取代的C_7-10芳基烃基和取代的C_5-10杂芳基烃基；

R⁵可以选自氢、C_1-6烃基、C_5-8环烃基、C_6-12环烃基烃基、C_2-6杂烃基、C_5-8杂环烃基、C_6-12杂环烃基烃基、取代的C_1-6烃基、取代的C_5-8环烃基、取代的C_6-12环烃基烃基、取代的C_2-6杂烃基、取代的C_5-8杂环烃基和取代的C_6-12杂环烃基烃基；

R⁶可以选自氢、C_1-6烃基、C_5-8环烃基、C_6-12环烃基烃基、C_2-6杂烃基、C_5-8杂环烃基、C_6-12杂环烃基烃基、取代的C_1-6烃基、取代的C_5-8环烃基、取代的C_6-12环烃基烃基、取代的C_2-6杂烃基、取代的C_5-8杂环烃基和取代的C_6-12杂环烃基烃基；以及

R⁷可以选自氢、C_1-6烃基、C_5-8环烃基、C_6-12环烃基烃基、C_2-6杂烃基、C_5-8杂环烃基、C_6-12杂环烃基烃基、取代的C_1-6烃基、取代的C_5-8环烃基、取代的C_6-12环烃基烃基、取代的C_2-6杂烃基、取代的C_5-8杂环烃基和取代的C_6-12杂环烃基烃基。

在式(1)的化合物中，化合物可以具有式(2)的结构：

其中每个R¹、R²、R³和R⁷如式(1)所定义的。

在式(1)的化合物中，每个取代基可以独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-CF₃、-OCF₃、＝O、-NO₂、C_1-6烃氧基、C_1-6烃基、-COOR、-NR₂和-CONR₂；其中每个R可以独立地选自氢和C_1-6烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或异丁基。

在式(1)的化合物中，取代基基团可以是亲核基团。亲核基团是具有反应性电子对并且具有通过供给电子形成化学键的能力的官能团。合适的亲核基团的实例包括酯、羧酸酯、磺酸酯、取代或未取代的胺、醇(羟基)、硫醇、硫化物、羟胺和亚胺。合适的亲核基团的其他实例包括-OH、-CF₃、-O-CF₃、-NO₂、-O-C(O)-R⁴、-S-C(O)-R⁴、-NH-C(O)-R⁴、-O-C(O)-O-R⁴、-S-C(O)-O-R⁴、-NH-C(O)-O-R⁴、-C(O)-O-R⁴、-C(O)-S-R⁴、-C(O)-NH-R⁴、-O-C(O)-O-R⁴、-O-C(O)-S-R⁴、-O-C(O)-NH-R⁴、-S-S-R⁴、-S-R⁴、-NH-R⁴、-CH(-NH₂)(-R⁴)，其中每个R⁴可以独立地选自氢、C_1-6烃基、C_1-6杂烃基、C_5-8环烃基、C_5-8杂环烃基、C_5-10环烃基烃基、C_5-10杂环烃基烃基、C_6-8芳基、C_6-8杂芳基、C_5-10芳基烃基、C_5-10杂芳基烃基、取代的C_1-6烃基、取代的C_1-6杂烃基、取代的C_5-8环烃基、取代的C_5-8杂环烃基、取代的C_5-10环烃基烃基、取代的C_5-10杂环烃基烃基、取代的C_6-8芳基、取代的C_6-8杂芳基、取代的C_5-10芳基烃基和取代的C_5-10杂芳基烃基。

在式(1)的化合物中，每个取代基可以独立地选自-OH、-CF₃、-O-CF₃、-NO₂、-O-C(O)-R⁴、-S-C(O)-R⁴、-NH-C(O)-R⁴、-O-C(O)-O-R⁴、-S-C(O)-O-R⁴、-NH-C(O)-O-R⁴、-C(O)-O-R⁴、-C(O)-S-R⁴、-C(O)-NH-R⁴、-O-C(O)-O-R⁴、-O-C(O)-S-R⁴、-O-C(O)-NH-R⁴、-S-S-R⁴、-S-R⁴、-NH-R⁴、-CH(-NH₂)(-R⁴)，其中每个R⁴可以选自氢、C_1-8烃基和C_1-8杂烃基。

在式(1)的化合物中，R⁷可以是氢。

在式(1)的化合物中，R⁷可以是C_1-3烃基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

在式(1)的化合物中，R⁵和R⁶中的每一个可以是氢。

在式(1)的化合物中，R⁷可以是氢；并且R⁵和R⁶可以是氢。

在式(1)的化合物中，R⁷可以是C_1-3烃基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基；并且R⁵和R⁶中的每一个可以是氢。

在式(1)和式(2)的化合物中，R⁷可以选自氢、C_1-6烃基、C_5-8环烃基、C_6-12环烃基烃基、C_2-6杂烃基、C_5-8杂环烃基、C_6-12杂环烃基烃基。

在式(1)和式(2)的化合物中，R⁷可以选自氢、C_1-6烃基、C_5-8环烃基和C_6-12环烃基烃基。

在式(1)和式(2)的化合物中，R⁷可以选自氢、乙基、叔丁基、己基、-(CH₂)₂-O-CH₃和

(4-(基-甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮)。

在式(1)和式(2)的化合物中，R⁷可以选自氢和C_1-6烃基。

在式(1)的化合物中，R⁵、R⁶和R⁷中的每一个可以是氢。

在式(1)的化合物中，化合物可以具有式(3)的结构：

其中每个R¹、R²和R³如式(1)所定义的。

在式(1)的化合物中，R⁵可以是包含末端胺基的C_2-6杂烃基；并且R⁶可以是氢。例如，R⁵可以是-O-(CH₂)₂-NH₂、-CH₂-O-CH₂-NH₂或-(CH₂)₂-O-CH₂-NH₂、-CH₂-O-(CH₂)₂-NH₂。

在式(1)和式(2)的化合物中，R⁷可以是氢；R⁵可以是-O-(CH₂)₂-NH₂，并且R⁶可以是氢。

在式(1)和式(2)的化合物中，R⁵可以是包含至少一个-NH-部分的C_4-6杂环烃基；并且R⁶可以是氢。例如，R⁵可以是2-基-哌啶、3-基-哌啶或4-基-哌啶。

在式(1)和式(2)的化合物中，R⁷可以是氢，R⁵可以是4-基-哌啶，并且R⁶可以是氢。

在式(1)至式(3)的化合物中，每个R¹可以独立地是C_1-6烃基。

在式(1)至式(3)的化合物中，每个R¹可以独立地是甲基、乙基或正丙基。

在式(1)至式(3)的化合物中，每个R¹可以是相同的，并且可以是甲基、乙基或正丙基。

在式(1)至式(3)的化合物中，每个R¹可以是甲基。

在式(1)至式(3)的化合物中，每个R¹与每个R¹可以键合的偕碳原子一起可以形成C_3-6环烃基环或取代的C_3-6环烃基环。

在式(1)至式(3)的化合物中，每个R¹与每个R¹键合的偕碳原子一起可以形成C_3-6环烃基环。例如，每个R¹与每个R¹键合的偕碳原子一起可以形成环丙基环、环丁基环、环戊基环或环己基环。

在式(1)至式(3)的化合物中，每个R¹与每个R¹键合的偕碳原子一起可以形成C_3-6杂环烃基环或取代的C_3-6杂环烃基环。

在式(1)至式(3)的化合物中，R²可以选自单键、C_1-2烷二基和取代的C_1-2烷二基。

在式(1)至式(3)的化合物中，R²可以是单键。

在式(1)至式(3)的化合物中，R²可以是单键；并且R³可以是C_1-6烃基。

在式(1)至式(3)的化合物中，R²可以选自C_1-2烷二基和取代的C_1-2烷二基。

在式(1)至式(3)的化合物中，R²可以是甲烷二基、乙烷二基、取代的甲烷二基或取代的乙烷二基。

在式(1)至式(3)的化合物中，R²可以是取代的C_1-2烷二基，其中，取代基基团可以选自-OH、-CN、-CF₃、-OCF₃、＝O、-NO₂、C_1-6烃氧基、C_1-6烃基、-COOR、-NR₂和-CONR₂；其中，每个R独立地选自氢和C_1-6烃基。

在式(1)至式(3)的化合物中，R²可以选自C_1-2烷二基，其中取代基基团可以是亲核基团。例如，R²可以是取代的C_1-2烷二基，其中取代基基团可以选自-OH、-CF₃、-O-CF₃、-NO₂、-O-C(O)-R⁴、-S-C(O)-R⁴、-NH-C(O)-R⁴、-O-C(O)-O-R⁴、-S-C(O)-O-R⁴、-NH-C(O)-O-R⁴、-C(O)-O-R⁴、-C(O)-S-R⁴、-C(O)-NH-R⁴、-O-C(O)-O-R⁴、-O-C(O)-S-R⁴、-O-C(O)-NH-R⁴、-S-S-R⁴、-S-R⁴、-NH-R⁴、-CH(-NH₂)(-R⁴)，其中每个R⁴如式(1)所定义，或每个R⁴可以选自氢和C_1-8烃基。

在式(1)至式(3)的化合物中，R²可以是取代的C_1-2烷二基，其中取代基基团可以选自-OH、-O-C(O)-R⁴、-S-C(O)-R⁴、-NH-C(O)-R⁴、-C(O)-O-R⁴、-C(O)-S-R⁴、-C(O)-NH-R⁴、-S-S-R⁴、-S-R⁴、-NH-R⁴、-CH(-NH₂)(-R⁴)、取代的C_5-6芳基、-NHR⁴和-CH(-NH₂)(-R⁴)，其中每个R⁴如式(1)所定义，或每个R⁴可以选自氢和C_1-8烃基。

在式(1)至式(3)的化合物中，其中R²可以是取代的C_1-6烷二基、取代的C_1-6杂烷二基或取代的C_5-6芳烃二基，与取代基键合的碳原子的立体化学可以是(S)构型。

在式(1)至式(3)的化合物中，其中R²可以是取代的C_1-6烷二基、取代的C_1-6杂烷二基或取代的C_5-6芳烃二基，与取代基键合的碳原子的立体化学可以是(R)构型。

在式(1)至式(3)的化合物中，R²可以选自C_5-6环烷二基、C_5-6杂环烷二基、C_5-6芳烃二基和C_5-6杂环烷二基。

在式(1)至式(3)的化合物中，R²可以是环戊-1,3-二烯-二基、取代的环戊-1,3-二烯-二基、苯-二基或取代的苯-二基。例如，R²可以是1,2-苯-二基或取代的1,2-苯-二基。

在式(1)至式(3)的化合物中，R³可以选自-O-C(O)-R⁴、-S-C(O)-R⁴、-NH-C(O)-R⁴、-O-C(O)-O-R⁴、-S-C(O)-O-R⁴、-NH-C(O)-O-R⁴、-C(O)-O-R⁴、-C(O)-S-R⁴、-C(O)-NH-R⁴、-O-C(O)-O-R⁴、-O-C(O)-S-R⁴、-O-C(O)-NH-R⁴、-S-S-R⁴,-S-R⁴、-NH-R⁴和-CH(-NH₂)(-R⁴)，其中R⁴如式(1)所定义，或每个R⁴可以选自氢和C_1-8烃基。

在式(1)至式(3)的化合物中，R³可以选自-O-C(O)-R⁴、-C(O)-O-R⁴、-S-C(O)-R⁴、-C(O)-S-R⁴、-S-S-R⁴、-NH-R⁴和-CH(-NH₂)(-R⁴)；其中R⁴如式(1)所定义，或每个R⁴可以选自氢和C_1-8烃基。

在式(1)至式(3)的化合物中，R³可以是-C(O)-O-R⁴，其中R⁴如式(1)所定义，或每个R⁴可以选自氢和C_1-8烃基。

在式(1)至式(3)的化合物中，R⁴可以选自氢、C_1-3烃基、C_5-6环烃基、C_5-6杂环烃基、C_5-6芳基、取代的C_1-3烃基、取代的C_5-6环烃基、取代的C_5-6杂环烃基和取代的C_5-6芳基。

在式(1)至式(3)的化合物中，R⁴可以选自甲基、乙基、苯基和苄基。

在式(1)至式(3)的化合物中，R⁴可以选自氢和C_1-8烃基。

在式(1)至式(3)的化合物中，R⁴可以选自C_1-8烃基、C_1-8杂烃基、C_7-9芳基烃基、C_5-7杂环烃基、取代的C_1-8烃基、取代的C_1-8杂烃基、取代的C_7-9芳基烃基和取代的C_5-7杂环烃基。

在式(1)至式(3)的化合物中，R⁴可以选自C_1-8烃基、C_1-8杂烃基、C_7-9芳基烃基和C_5-7杂环烃基。

在式(1)至式(3)的化合物中，R⁴可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2-甲氧基乙基、甲苯、氧杂环丁烷-3-氧基-基、环戊基、环己基和2-吡咯烷基。

在式(1)至式(3)的化合物中，R³可以是-C(O)-O-R⁴；并且R⁴可以选自C_1-8烃基、C_1-8杂烃基、C_5-7环烃基、C_5-7杂环烃基、C₆芳基、C_7-9芳基烃基、取代的C_1-8烃基、取代的C_1-8杂烃基、取代的C_5-6环烃基、取代的C_5-6杂环烃基、取代的C₆芳基和C_7-9芳基烃基。

在式(1)至式(3)的化合物中，R³可以是-C(O)-O-R⁴；并且R⁴可以选自C_1-8烃基、C_1-8杂烃基、C_7-9芳基烃基、C_5-7杂环烃基、取代的C_1-8烃基、取代的C_1-8杂烃基、取代的C_7-9芳基烃基和取代的C_5-7杂环烃基。

在式(1)至式(3)的化合物中，R³可以是-C(O)-O-R⁴；并且R⁴可以选自C_1-8烃基、C_1-8杂烃基、C_7-9芳基烃基和C_5-7杂环烃基。

在式(1)至式(3)的化合物中，R³可以选自-O-C(O)-CH₃、-O-C(O)-CH₂-CH₃、-O-C(O)-苯基、-O-C(O)-CH₂-苯基、-S-C(O)-CH₃、-S-C(O)-CH₂-CH₃、-S-C(O)-苯基、-S-C(O)-CH₂-苯基、-NH-C(O)-CH₃、-NH-C(O)-CH₂-CH₃、-NH-C(O)-苯基、-NH-C(O)-CH₂-苯基、-O-C(O)-O-CH₃、-O-C(O)-O-CH₂-CH₃、-O-C(O)-O-苯基、-O-C(O)-O-CH₂-苯基、-S-C(O)-O-CH₃、-S-C(O)-O-CH₂-CH₃、-S-C(O)-O-苯基、-S-C(O)-O-CH₂-苯基、-NH-C(O)-O-CH₃、-NH-C(O)-O-CH₂-CH₃、-NH-C(O)-O-苯基、-NH-C(O)-O-CH₂-苯基、-C(O)-O-CH₃、-C(O)-O-CH₂-CH₃、-C(O)-O-苯基、-C(O)-O-CH₂-苯基、-C(O)-S-CH₃、-C(O)-S-CH₂-CH₃、-C(O)-S-苯基、-C(O)-S-CH₂-苯基、-C(O)-NH-CH₃、-C(O)-NH-CH₂-CH₃、-C(O)-NH-苯基、-C(O)-NH-CH₂-苯基、-O-C(O)-O-CH₃、-O-C(O)-O-CH₂-CH₃、-O-C(O)-O-苯基、-O-C(O)-O-CH₂-苯基、-O-C(O)-S-CH₃、-O-C(O)-S-CH₂-CH₃、-O-C(O)-S-苯基、-O-C(O)-S-CH₂-苯基、-O-C(O)-NH-CH₃、-O-C(O)-NH-CH₂-CH₃、-O-C(O)-NH-苯基、-O-C(O)-NH-CH₂-苯基、-S-SH、-S-S-CH₃、-S-S-CH₂-CH₃、-S-S-苯基、-S-S-CH₂-苯基、-SH、-S-CH₃、-S-CH₂-CH₃、-S-苯基、-S-CH₂-苯基、-NH₂、-NH-CH₃、-NH-CH₂-CH₃、-NH-苯基、-NH-CH₂-苯基、-CH(-NH₂)(-CH₃)、-CH(-NH₂)(-CH₂-CH₃)、-CH(-NH₂)(-苯基)和-CH(-NH₂)(-CH₂-苯基)。

在式(1)至式(3)的化合物中，R³可以选自C_5-6环烃基、C_5-6杂环烃基、C_5-6芳基、C_5-6杂芳基、取代的C_5-6环烃基、取代的C_5-6杂环烃基、和取代的C_5-6芳基和取代的C_5-6杂芳基，其包含至少一个亲核基团。例如，R³可以具有式(5a)或式(5b)的结构：

在式(1)至式(3)的化合物中，R⁴可以选自C_1-3烃基、C_5-6环烃基、C_5-6杂环烃基、C_5-6芳基、取代的C_1-3烃基、取代的C_5-6环烃基、取代的C_5-6杂环烃基和取代的C_5-6芳基。

在式(1)至式(3)的化合物中，每个R¹与每个R¹键合的碳原子一起形成包含两个相邻的S原子的C_4-6杂环烃基环，或包含至少一个选自O和S的杂原子以及键合至与所述至少一个杂原子相邻的碳原子的＝O取代基基团的取代的C_4-6杂环烃基环。

在式(1)至式(3)的化合物中，R²可以是单键；R³可以是C_1-3烃基；并且每个R¹与每个R¹键合的碳原子一起形成包含两个相邻的S原子的C_4-6杂环烃基环，或包含至少一个选自O和S的杂原子以及键合至与所述杂原子相邻的碳原子的＝O取代基基团的取代的C_4-6杂环烃基环。

在式(1)至式(3)的化合物中，每个R¹与它们键合的碳原子一起可以形成C₄-杂环烃基基团、C₅-杂环烃基基团或C₆-杂环烃基基团。所述杂环烃基基团可以具有两个相邻的硫原子。在式(1)至式(3)的化合物中，每个R¹与它们键合的碳原子一起可以形成C_4-杂环烃基基团、C_5-杂环烃基基团或C_6-杂环烃基基团，R²可以是单键并且R³可以是C_1-6烃基，例如C_1-4烃基，例如，甲基或乙基。

在式(1)至式(3)的化合物中，每个R¹与它们键合的碳原子一起可以形成取代的C₄-杂环烃基基团、取代的C₅-杂环烃基基团或取代的C₆-杂环烃基基团。所述取代的杂环烃基基团可以具有硫原子和相邻的羰基(＝O)基团。取代的杂环烃基基团可以具有氧原子和相邻的羰基(＝O)基团。

在式(1)至式(3)的化合物中，每个R¹与它们键合的碳原子一起可以形成取代的C₄-杂环烃基基团、取代的C₅-杂环烃基基团或取代的C₆-杂环烃基基团，R³可以是单键并且R⁴可以是C_1-6烃基，例如C_1-4烃基，例如，甲基或乙基。

在式(1)至式(3)的化合物中，R²可以是单键；R³可以是C_1-3烃基；并且每个R¹与每个R¹键合的碳原子一起可以形成C_4-6杂环烃基环或取代的C_4-6杂环烃基环。

在式(1)至式(3)的化合物中，R²可以是单键；R³可以是C_1-3烃基；并且每个R¹与每个R¹键合的碳原子一起可以形成包含两个相邻的S原子的C_4-6杂环烃基环，或包含至少一个选自O和S的杂原子以及键合至与所述杂原子相邻的碳原子的＝O取代基基团的取代的C_4-6杂环烃基环。

在式(1)至式(3)的化合物中，R²可以是单键；R³可以是C_1-3烃基；并且每个R¹与每个R¹键合的碳原子一起可以形成1,2-二硫杂环戊烷(1,2-dithiolante)环、1,2-二硫杂环己烷(1,2-dithane)环、硫杂环丁烷-2-酮(thietan-2-one)环、二氢噻吩-2(3H)-酮环、四氢-2H-噻喃-2-酮环、氧杂环丁烷-2-酮环、二氢呋喃-2(3H)-酮环或四氢-2H-吡喃-2-酮环。

在式(1)至式(3)的化合物中，

每个R¹可以是甲基；

R²可以选自单键、甲烷二基、乙烷二基、-CH(-OH)-、-CH(-O-C(O)-CH₃CH₃)-和1,2-苯-二基；以及

R³可以选自-O-C(O)-R⁴、-C(O)-O-R⁴、-S-C(O)-R⁴、-C(O)-S-R⁴、-S-S-R⁴、-NHR⁴和-CH(-NH₂)(-R⁴)，其中R⁴可以选自氢、甲基、乙基、环戊基、环己基、苯基、苄基和2-吡咯烷基。

在式(1)至式(3)的化合物中，

每个R¹与每个R¹键合的偕碳可以形成C_3-6环烃基环；

在式(1)至式(3)的化合物中，

R²可以是单键；

R³是C_1-3烃基；以及

每个R¹与每个R¹键合的碳原子一起可以形成1,2-二硫杂环戊烷环、1,2-二硫杂环己烷环、硫杂环丁烷-2-酮环、二氢噻吩-2(3H)-酮环、四氢-2H-噻喃-2-酮环、氧杂环丁烷-2-酮环、二氢呋喃-2(3H)-酮环或四氢-2H-吡喃-2-酮环。

在式(1)至式(3)的化合物中，

每个R¹可以是甲基；

R³可以选自-O-C(O)-R⁴、-C(O)-O-R⁴、-S-C(O)-R⁴、-C(O)-S-R⁴、-S-S-R⁴、-NHR⁴和-CH(-NH₂)(-R⁴)，其中R⁴可以选自C_1-8烃基、C_1-8杂烃基、C_7-9芳基烃基和C_5-7杂环烃基。

在式(1)至式(3)的化合物中，

每个R¹可以是甲基；

R³可以是-C(O)-O-R⁴；其中R⁴可以选自C_1-8烃基、C_1-8杂烃基、C_7-9芳基烃基和C_5-7杂环烃基。

在式(1)至式(3)的化合物中，

每个R¹可以是甲基；

R³可以选自-O-C(O)-R⁴、-C(O)-O-R⁴、-S-C(O)-R⁴、-C(O)-S-R⁴、-S-S-R⁴、-NHR⁴和-CH(-NH₂)(-R⁴)；其中R⁴可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2-甲氧基乙基、甲苯、氧杂环丁烷-3-氧基-基、环戊基、环己基和2-吡咯烷基。

在式(1)至式(3)的化合物中，

每个R¹可以是甲基；

R³可以是-C(O)-O-R⁴；其中R⁴可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2-甲氧基乙基、甲苯、氧杂环丁烷-3-氧基-基、环戊基、环己基和2-吡咯烷基。

在式(1)至式(3)的化合物中，

每个R¹可以是甲基；

R²可以是单键；以及

R³可以是-C(O)-O-R⁴；

其中R⁴可以选自C_1-10烃基、C_1-10杂烃基、C_7-10烃基芳烃和C_5-10杂烃基环烃基。

在式(1)至式(3)的化合物中，

每个R¹可以是甲基；

R²可以是单键；

R³可以是-C(O)-O-R⁴；其中R⁴可以选自C_1-10烃基、C_1-10杂烃基、C_7-10烃基芳烃和C_5-10杂烃基环烃基；以及

R⁵、R⁶和R⁷中的每一个可以是氢。

在式(1)至式(3)的化合物中，R⁵、R⁶和R⁷中的每一个可以是氢。

在式(1)至式(3)的化合物中，每个R¹可以独立地是C_1-3烃基；每个R²可以是单键；并且R⁵、R⁶和R⁷中的每一个可以是氢。

在式(1)至式(3)的化合物中，每个R¹可以独立地是C_1-3烃基；并且每个R²可以是单键。

在式(1)至式(3)的化合物中，

每个R¹可以独立地选自C_1-3烃基，或者每个R¹与它们键合的偕碳原子一起形成C_3-6环烃基环、取代的C_3-6环烃基环、C_3-6杂环烃基环或取代的C_3-6杂环烃基环；

R²可以是单键；

R³可以是-C(O)-O-R⁴；以及

R⁴可以选自C_1-8烃基、C_1-8杂烃基、C_7-9芳基烃基、C_5-7杂环烃基、取代的C_1-8烃基、取代的C_1-8杂烃基、取代的C_7-9芳基烃基和取代的C_5-7杂环烃基。

在式(1)至式(3)的化合物中，

每个R¹可以独立地选自C_1-3烃基，或者每个R¹与它们键合的碳原子一起形成C_3-6环烃基环；

R²可以选自单键、甲烷-二基和乙烷-二基；以及

R³可以选自-C(O)-O-R⁴和-S-C(O)-R⁴，其中R⁴可以选自C_1-10烃基、C_1-10杂烃基、C_5-10芳基烃基、C_3-6杂环烃基和取代的C_4-10杂环烃基烃基。

在式(1)至式(3)的化合物中，

R²可以是单键；以及

R³可以是-C(O)-O-R⁴，其中R⁴可以选自C_1-10烃基、C_1-10杂烃基、C_5-10芳基烃基、C_3-6杂环烃基和取代的C_4-10杂环烃基烃基。

在式(1)至式(3)的化合物中，

R²可以是-(CH₂)₂-；以及

在式(1)至式(3)的化合物中，

每个R¹可以选自C_1-3烃基，或者每个R¹与它们键合的碳原子一起形成C_3-6环烃基环；

R²可以是-CH₂-；以及

R³可以是-S-C(O)-R⁴，其中R⁴可以选自C_1-10烃基、C_1-10杂烃基、C_5-10芳基烃基、C_3-6杂环烃基、取代的C_4-10杂环烃基烃基。

在式(1)至式(3)的化合物中，

每个R¹与它们键合的碳原子一起形成C_3-6环烃基环、C_3-6杂环烃基环、C_3-6环烃基环或C_3-6杂环烃基环；

R²可以是单键；以及

R³可以是C_1-3烃基。

在式(1)至式(3)的化合物中，

每个R¹可以独立地选自C_1-3烃基；

R²可以选自单键和甲烷二基；以及

R³可以选自-O-C(O)-R⁴和-C(O)-O-R⁴，其中R⁴可以选自C_1-10烃基和取代的苯基。

在式(1)至式(3)的化合物中，

每个R¹可以独立地选自C_1-3烃基；

R²可以是单键；

R³可以是-CH＝C(R⁴)₂，其中每个R⁴可以是-C(O)-O-R⁸，或者每个R⁴与它们键合的碳原子一起形成取代的杂环己基环；以及

每个R⁸可以是C_1-4烃基。

在式(1)至式(3)的化合物中，

每个R¹可以独立地选自C_1-3烃基；

R²可以选自单键和甲烷二基；以及

R³可以是取代的苯基，其中一个或多个取代基可以独立地选自-CH₂-O-C(O)-R⁴和-O-C(O)-R⁴，其中R⁴可以选自C_1-10烃基和苯基。

在式(1)至式(3)的化合物中，

每个R¹可以独立地选自C_1-3烃基；

R2可以选自-C(R⁸)₂-和-CH₂-C(R⁸)₂-，其中每个R⁸可以独立地选自C_1-3烃基；以及

R³可以选自-C(O)-O-R⁴和-O-C(O)-R⁴；其中R⁴可以选自C_1-10烃基、C_1-10杂烃基、取代的C_1-10烃基、取代的C_1-10杂烃基和4(基-甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。

在式(1)至式(3)的化合物中，

每个R¹与它们键合的碳原子一起形成取代的C_5-6杂环；

R²可以是单键；以及

R³可以是C_1-3烃基。

在式(1)的化合物中，

R⁵和R⁶中的每一个可以是氢；

R⁷可以选自氢、C_1-6烃基、C_1-6杂烃基和4-(基-甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮；

R²是单键；以及

R³是-C(O)-O-R⁴，其中R⁴选自C_1-6烃基。

式(1)的化合物可以是亚类(1A)的化合物或其药物可接受的盐，其中

R⁵和R⁶中的每一个可以是氢；

R²可以选自单键、甲烷-二基和乙烷-二基；以及

在亚类(1A)的化合物中，R⁵、R⁶和R⁷中的每一个可以是氢。

在亚类(1A)的化合物中，R⁵和R⁶中的每一个可以是氢；并且R⁷可以选自C_1-6烃基和C_1-6杂烃基。

在亚类(1A)的化合物中，每个R¹可以独立地选自C_1-3烃基。

在亚类(1A)的化合物中，每个R¹与它们键合的碳原子一起形成C_3-6环烃基环。

在亚类(1A)的化合物中，R²是单键。

在亚类(1A)的化合物中，R²可以是甲烷二基。

在亚类(1A)的化合物中，R²可以是乙烷二基。

在亚类(1A)的化合物中，R³可以是-C(O)-O-R⁴。

在亚类(1A)的化合物中，R³可以是-S-C(O)-R⁴。

在亚类(1A)的化合物中，R⁴可以是C_1-10烃基。

在亚类(1A)的化合物中，R⁴可以是C_1-10杂烃基。

在亚类(1A)的化合物中，R⁴可以是C_5-10芳基烃基。

在亚类(1A)的化合物中，R⁴可以是C_3-6杂环烃基。

在亚类(1A)的化合物中，R⁴可以是取代的C_4-10杂环烃基烃基。

式(1)的化合物可以是亚类(1B)的化合物或其药物可接受的盐，其中

R⁵和R⁶中的每一个可以是氢；

R²可以是单键；以及

在亚类(1B)的化合物中，R⁵、R⁶和R⁷中的每一个可以是氢。

在亚类(1B)的化合物中，R⁵和R⁶中的每一个可以是氢；并且R⁷可以选自C_1-6烃基和C_1-6杂烃基。

在亚类(1B)的化合物中，每个R¹可以独立地选自C_1-3烃基。

在亚类(1B)的化合物中，每个R¹与它们键合的碳原子一起形成C_3-6环烃基环。

在亚类(1B)的化合物中，R⁴可以选自C_1-7烃基、C_1-10杂烃基(其中一个或多个杂原子可以是氧)、-CH₂-C_4-6环烃基、-(CH₂)₂-C_4-6环烃基、C_3-6杂环烃基(其中一个或多个杂原子可以是氧)和-CH₂-C_3-6取代的杂环烃基以及-(CH₂)₂-C_3-6取代的杂环烃基。

在亚类(1B)的化合物中，在取代的C_3-6杂环烃基中，一个或多个杂原子可以是氧，并且一个或多个取代基可以独立地选自C_1-3烃基和＝O。

在亚类(1B)的化合物中，每个R¹可以是甲基，或者每个R¹与它们键合的碳原子一起形成环己基环或环戊基环。

在亚类(1B)的化合物中，R⁴可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正己基、正庚基、-CH₂-CH₂-O-CH₃、苄基、3-氧杂环丁烷基和甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。

在亚类(1B)的化合物中，

R⁵和R⁶中的每一个可以是氢；

每个R¹可以是甲基，或者每个R¹与它们键合的碳原子一起形成环己基环或环戊基环；

R²可以是单键；以及

R³可以是-C(O)-O-R⁴，其中R⁴可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正己基、正庚基、-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-苯基(苄基)、3-氧杂环丁烷基和甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。

式(1)的化合物可以是亚类(1C)的化合物或其药物可接受的盐，其中

R⁵和R⁶中的每一个可以是氢；

R²可以是-(CH₂)₂-；以及

在亚类(1C)的化合物中，R⁵、R⁶和R⁷中的每一个可以是氢。

在亚类(1C)的化合物中，R⁵和R⁶中的每一个可以是氢；并且R⁷可以选自C_1-6烃基和C_1-6杂烃基。

在亚类(1C)的化合物中，每个R¹可以独立地选自C_1-3烃基。

在亚类(1C)的化合物中，每个R¹与它们键合的碳原子一起形成C_3-6环烃基环。

在亚类(1C)的化合物中，R⁴可以选自C_1-7烃基、C_1-10杂烃基(其中一个或多个杂原子可以是氧)、-CH₂-C_4-6环烃基、-(CH₂)₂-C_4-6环烃基、C_3-6杂环烃基(其中一个或多个杂原子可以是氧)、-CH₂-C_3-6取代的杂环烃基和-(CH₂)₂-C_3-6取代的杂环烃基。

在亚类(1C)的化合物中，在取代的C_3-6杂环烃基中，一个或多个杂原子可以是氧，并且一个或多个取代基可以独立地选自C_1-3烃基和＝O。

在亚类(1C)的化合物中，R⁴可以是C_1-10烃基。

在亚类(1C)的化合物中，

R⁵和R⁶中的每一个可以是氢；

每个R¹可以是甲基；

R²可以是-(CH₂)₂-；以及

R³可以是-C(O)-O-R⁴，其中R⁴可以选自正己基和正庚基。

式(1)的化合物可以是亚类(1D)的化合物或其药物可接受的盐，其中

R⁵和R⁶中的每一个可以是氢；

R²可以是-CH₂-；以及

在亚类(1D)的化合物中，R⁵、R⁶和R⁷中的每一个可以是氢。

在亚类(1D)的化合物中，R⁵和R⁶中的每一个可以是氢；并且R⁷可以选自C_1-6烃基和C_1-6杂烃基。

在亚类(1D)的化合物中，每个R¹可以独立地选自C_1-3烃基。

在亚类(1D)的化合物中，每个R¹与它们键合的碳原子一起形成C_3-6环烃基环。

在亚类(1D)的化合物中，R⁴可以选自C_1-7烃基、C_1-10杂烃基(其中一个或多个杂原子可以是氧)、-CH₂-C_4-6环烃基、-(CH₂)₂-C_4-6环烃基、C_3-6杂环烃基(其中一个或多个杂原子可以是氧)、-CH₂-C_3-6取代的杂环烃基、-(CH₂)₂-C_3-6取代的杂环烃基。

在亚类(1D)的化合物中，在取代的C_3-6杂环烃基中，一个或多个杂原子可以是氧，并且一个或多个取代基可以独立地选自C_1-3烃基和＝O。

在亚类(1D)的化合物中，R⁴可以是C_1-10烃基。

在亚类(1D)的化合物中，

R⁵和R⁶中的每一个可以是氢；

每个R¹可以是甲基；

R²可以是-CH₂-；以及

R³可以是-S-C(O)-R⁴，其中R⁴可以是甲基。

式(1)的化合物可以是亚类(1E)的化合物或其药物可接受的盐，其中，

R⁵、R⁶和R⁷中的每一个可以是氢；

R²可以是单键；以及

R³可以是C_1-3烃基。

在亚类(1E)的化合物中，R⁵、R⁶和R⁷中的每一个可以是氢。

在亚类(1E)的化合物中，R⁵和R⁶中的每一个可以是氢；并且R⁷可以选自C_1-6烃基和C_1-6杂烃基。

在亚类(1E)的化合物中，每个R¹与它们键合的碳原子一起形成C_3-6杂环烃基环或C_3-6杂环烃基环。

在亚类(1E)的化合物中，一个或多个杂原子可以是氧，并且一个或多个取代基可以是＝O。

在亚类(1E)的化合物中，

每个R¹与它们键合的碳原子一起形成二氢呋喃-2(3H)-酮环；

R²可以是单键；以及

R³可以是甲基。

式(1)的化合物可以是亚类(1F)的化合物或其药物可接受的盐，其中

R⁵和R⁶中的每一个可以是氢；

每个R¹可以独立地选自C_1-3烃基；

R²可以选自单键和甲烷二基；以及

在亚类(1F)的化合物中，R⁵、R⁶和R⁷中的每一个可以是氢。

在亚类(1F)的化合物中，R⁵和R⁶中的每一个可以是氢；并且R⁷可以选自C_1-6烃基和C_1-6杂烃基。

在亚类(1F)的化合物中，R²可以是单键。

在亚类(1F)的化合物中，R²可以是甲烷二基。

在亚类(1F)的化合物中，R³可以是-O-C(O)-R⁴。

在亚类(1F)的化合物中，R²可以是甲烷二基；并且R³可以是-O-C(O)-R⁴。

在亚类(1F)的化合物中，R³可以是-C(O)-O-R⁴。

在亚类(1F)的化合物中，R²可以是单键；并且R³可以是-C(O)-O-R⁴。

在亚类(1F)的化合物中，R²可以是单键；R³可以是-C(O)-O-R⁴；并且R⁴可以是C_1-3烃基。

在亚类(1F)的化合物中，R⁴可以是C_1-10烃基。

在亚类(1F)的化合物中，R⁴可以是C_1-4烃基。

在亚类(1F)的化合物中，R⁴可以是取代的苯基。

在亚类(1F)的化合物中，R²可以是甲烷二基；R³可以是-O-C(O)-R⁴；并且R⁴可以是取代的苯基。

在亚类(1F)的化合物中，所述一个或多个取代基可以独立地选自卤素、C_1-3烃基和C_1-3烃氧基。

在亚类(1F)的化合物中，所述取代的苯基可以是2,6-取代的苯基。

在亚类(1F)的化合物中，每个所述取代基可以独立地选自C_1-3烃基和C_1-3烃氧基。

在亚类(1F)的化合物中，所述取代的苯基可以是2,5,6-取代的苯基。

在亚类(1F)的化合物中，2位和6位处的每个所述取代基可以独立地选自C_1-3烃基和C_1-3烃氧基；并且5位处的所述取代基可以是卤素。

式(1)的化合物可以是亚类(1G)的化合物或其药物可接受的盐，其中

R⁵和R⁶中的每一个可以是氢；

每个R¹可以独立地选自C_1-3烃基；

R²可以是单键；以及

每个R⁸可以是C_1-4烃基。

在亚类(1G)的化合物中，R⁵、R⁶和R⁷中的每一个可以是氢。

在亚类(1G)的化合物中，R⁵和R⁶中的每一个可以是氢；并且R⁷可以选自C_1-6烃基和C_1-6杂烃基。

在亚类(1G)的化合物中，每个R⁴可以是-C(O)-O-R⁸。

在亚类(1G)的化合物中，每个R⁴可以是-C(O)-O-R⁸，或者每个R⁴与它们键合的碳原子一起形成取代的杂环己基环。

在亚类(1G)的化合物中，在所述取代的杂环己基环中，一个或多个杂原子可以是氧。

在亚类(1G)的化合物中，在所述取代的杂环己基环中，一个或多个取代基可以独立地选自C_1-3烃基和＝O。

在亚类(1G)的化合物中，所述取代的杂环烃基环可以是2,2-二甲基-5-基-1,3-二噁烷-4,6-二酮。

式(1)的化合物可以是亚类(1H)的化合物或其药物可接受的盐，其中

R⁵和R⁶中的每一个可以是氢；

R⁵、R⁶和R⁷中的每一个可以是氢；

每个R¹可以独立地选自C_1-3烃基；

R²可以选自单键和甲烷二基；以及

在亚类(1H)的化合物中，R⁵、R⁶和R⁷中的每一个可以是氢。

在亚类(1H)的化合物中，R⁵和R⁶中的每一个可以是氢；并且R⁷可以选自C_1-6烃基和C_1-6杂烃基。

在亚类(1H)的化合物中，R²可以是单键。

在亚类(1H)的化合物中，R²可以是2-取代的苯基。

在亚类(1H)的化合物中，所述一个或多个取代基可以是-CH₂-O-C(O)-R⁴。

在亚类(1H)的化合物中，所述一个或多个取代基可以是-O-C(O)-R⁴。

在亚类(1H)的化合物中，R⁴可以是C_1-10烃基。

在亚类(1H)的化合物中，R⁴可以选自甲基、乙基、异丙基、特戊酰基(pivalolyl)和苯基。

式(1)的化合物可以是亚类(1I)的化合物或其药物可接受的盐，其中

R⁵和R⁶中的每一个可以是氢；

每个R¹可以独立地选自C_1-3烃基；

R²可以选自-C(R⁸)₂-和-CH₂-C(R⁸)₂-，其中每个R⁸可以独立地选自C_1-3烃基；以及

在亚类(1I)的化合物中，R⁵、R⁶和R⁷中的每一个可以是氢。

在亚类(1I)的化合物中，R⁵和R⁶中的每一个可以是氢；并且R⁷可以选自C_1-6烃基和C_1-6杂烃基。

在亚类(1I)的化合物中，每个R¹可以是甲基。

在亚类(1I)的化合物中，R²可以是-C(R⁸)₂-。

在亚类(1I)的化合物中，R²可以是-CH₂-C(R⁸)₂-。

在亚类(1I)的化合物中，每个R⁸可以是甲基。

在亚类(1I)的化合物中，每个R¹可以是甲基；并且每个R⁸可以是甲基。

在亚类(1I)的化合物中，R³可以是-C(O)-O-R⁴。

在亚类(1I)的化合物中，R³可以是-O-C(O)-R⁴。

式(1)的化合物可以是亚类(1J)的化合物或其药物可接受的盐，其中

R⁵和R⁶中的每一个可以是氢；

每个R¹与它们键合的碳原子一起形成取代的C_5-6杂环；

R²可以是单键；以及

R³可以是C_1-3烃基。

在亚类(1J)的化合物中，在取代的C_5-6杂环中，一个或多个杂原子可以是氧，并且一个或多个取代基可以独立地选自C_1-3烃基和＝O。

在亚类(1J)的化合物中，每个R¹与它们键合的碳原子一起形成四氢-2H-吡喃-2-酮环。

在亚类(1J)的化合物中，

R⁵和R⁶中的每一个可以是氢；

每个R¹可以独立地选自C_1-3烃基；

R²可以选自C_2-4烷二基；以及

R³可以是取代的C_5-6杂环烃基，其中一个或多个杂原子可以独立地选自N和O；并且一个或多个取代基可以独立地选自C_1-3烃基和＝O。

在亚类(1J)的化合物中，R⁵、R⁶和R⁷中的每一个可以是氢。

在亚类(1J)的化合物中，R⁵和R⁶中的每一个可以是氢；并且R⁷可以选自C_1-6烃基和C_1-6杂烃基。

在亚类(1J)的化合物中，R³可以具有式(5)的结构：

其中R⁹可以选自氢、C_1-6烃基、C_4-6环烃基、C_1-6杂烃基、C_4-6杂环烃基、取代的C_1-6烃基、取代的C_4-6环烃基、取代的C_1-6杂烃基和取代的C_4-6杂环烃基。

在亚类(1J)的化合物中，R⁹可以选自氢和C_1-6烃基，例如C_1-4烃基，例如，甲基或乙基。

式(1)的化合物可以具有式(4)的结构：

其中每个R¹、R⁴、和R⁷如式(1)所定义的。

在式(4)的化合物中，

每个R¹可以选自C_1-6烃基；

R⁴可以选自C_1-6烃基、C_1-6杂烃基、C_5-6环烃基和C_5-6杂环烃基；以及

R⁷可以选自氢、C_1-6烃基、C_1-6杂烃基和4-(基-甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。

在式(4)的化合物中，每个R¹可以选自C_1-3烃基；R⁴可以选自C_1-6烃基和C_5-6环烃基；并且R⁷可以选自氢和C_1-6烃基。

在式(1)的化合物中，化合物可以选自：

2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸；

2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸；

2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((2,2-二甲基-3-氧代-3-丙氧基丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸；

3-((((2S,3S)-3-((E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯；

3-((((2S,3S)-3-((E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯；

3-((((2S,3S)-3-((E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸丙酯；

3-((((2S,3S)-3-((E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯；

3-((((2S,3S)-3-((E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯；

3-((((2S,3S)-3-((E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸丙酯；

3-((((2S,3S)-3-((E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯；

3-((((2S,3S)-3-((E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯；

3-((((2S,3S)-3-((E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸丙酯；

任何前述的药物可接受的盐；以及

任何前述的组合。

在式(1)的化合物中，化合物可以选自：

2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((3-(苯甲酰基氧基)-2,2-二甲基丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸；

2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((4-(苯甲酰基氧基)-2,2-二甲基丁氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸；

2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((2,2-二甲基-4-(丙酰氧基)丁氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸；

2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((4-((6-(苄氧基)-6-氧代己酰基)氧基)-2,2-二甲基丁氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸；

6-(4-((((2S,3S)-3-((E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁氧基)-6-氧代己酸；

2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((3-异丙氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸；

2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((3-(己氧基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸；

2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((3-(庚氧基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸；

2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((3-(叔丁氧基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸；

2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((3-(2-甲氧基乙氧基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸；

2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((2,2-二甲基-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-3-氧代丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸；

2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-(((1-(乙氧基羰基)环己基)甲氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸；

2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-(((1-(乙氧基羰基)环戊基)甲氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸；

2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-(((1-(乙氧基羰基)环丁基)甲氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸；

任何前述的药物可接受的盐；以及

任何前述的组合。

式(1)至式(4)的化合物可以是溶剂化物、药物可接受的盐或其组合。

在式(1)至式(4)的化合物中，药物可接受的盐可以是盐酸盐。

在式(1)至式(4)的化合物中，药物可接受的盐可以是二盐酸盐。

式(1)至式(4)的化合物可以是式(1)至式(4)的化合物的药物可接受的盐、其水合物或任何前述的溶剂化物。

式(1)至式(4)的化合物可以使用本领域已知的方法合成。氨曲南的合成描述于例如Singh等人，Organic Process Research&Development,2002,6,863-868。硫酸酯的形成也是本领域公知的，如描述于例如Simpson等人，J.Am.Chem.Soc.2006,128,1605。

在N-磺酸酯基团(例如氨曲南的N-硫酸酯基团)上合成前药的一般步骤提供如下。

参考图1，从Boc-O-苄基苏氨酸1开始，用三氟甲磺酸酐处理，然后与四丁基叠氮化铵反应，提供相应的叠氮化物中间体20。叠氮化物中间体20的三甲基膦还原以60％的产率产生相应的氨基酯21。氨基酯与氯磺酸酯的N-磺酰化22以30％的产率提供相应的氨基磺酸酯25。定量氢解得到氨基磺酸23，其经环化成相应的β-内酰胺24，产率54％。步骤公开于实施例20至24中。

图2示出了用于合成氨曲南的磺酸酯前药的可替代路线。从可商购的氨基N-磺酸酯开始，形成N-Cbzβ-内酰胺，然后脱硫，得到相应的氧杂氮杂环丁烷(oxazetidine)30。用甲酸水溶液处理氧杂氮杂环丁烷9，得到结晶氨基酸31。在这种情况下，磺酰化从酸31进行至相应的叔丁酯。如图1中所示，用氯磺酸酯处理，得到酸N-磺酸酯33。磺酸酯33的环化以21％的产率得到相应的β-内酰胺34。内酰胺34的胺基可以脱保护以得到相应的氧代氮杂环丁烷N-磺酸酯35。步骤提供于实施例30至34中。

图3示出了将2-((((2-氨基噻唑-4-基)(羧基)亚甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸侧链连接至N-磺化的氧杂氮杂环丁烷环的方法。步骤提供于实施例26至27中。(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酸(1a)与三苯基氯甲烷在碱的存在下反应，得到相应的三苯甲胺26。三苯甲胺26与N-磺酸酯反应，得到相应的3-((((2S,3S)-3-((E)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-(叔丁基氨基)噻唑-4-基)乙酰胺基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氧基)酯25/35，其可以去保护然后适当地酯化，得到相应的氨曲南N-磺酸酯前药。

可以将式(1)的化合物或其药物可接受的盐并入药物组合物中，所述药物组合物待通过任何合适的施用途径(包括皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、经口、舌下、脑内、阴道内、透皮、直肠、吸入或局部)被施用至患者。本公开内容提供的药物组合物可以作为口服制剂提供。口服制剂可以是口服剂型。

本公开内容提供的药物组合物可以包含治疗有效量的式(1)的化合物或其药物可接受的盐以及适量的一种或多种药物可接受的媒介物，以提供用于向患者适当施用的组合物。合适的药物媒介物和制备药物组合物的方法描述于本领域中。合适的药物媒介物的实例描述于本领域中。

包含化合物的药物组合物可以通过常规的混合、溶解、制粒、研磨、乳化、包封、包埋或冻干过程来制备。药物组合物可以使用一种或多种生理上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅料以合适的方式配制，其有助于将化合物加工成可药用的制剂。合适的制剂取决于所选的施用途径。

可以将式(1)的化合物并入待口服施用的药物组合物中。此类药物组合物的口服施用可以导致在整个胃肠道或胃肠道的一部分中摄取式(1)的化合物并且进入全身循环。此类组合物可以以制药领域已知的方式制备，并且可以包含式(1)的化合物和至少一种药物可接受的媒介物。药物组合物可以包含治疗有效量的式(1)的化合物和适量的药物可接受的媒介物，以提供用于向患者施用的适当形式。

用于口服递送的药物组合物可以是例如片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、颗粒剂、散剂、乳剂、胶囊剂、糖浆剂或酏剂的形式。口服施用的药物组合物可以含有一种或多种任选的试剂，例如甜味剂如果糖、阿斯巴甜或糖精，调味剂如薄荷、冬青油或樱桃着色剂和防腐剂，以提供药物可口的制剂。此外，在片剂或丸剂形式中，药物组合物可以被包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在延长的时间段内提供持续的作用。渗透活性驱动化合物周围的选择性可渗透膜也适用于口服施用的化合物和药物组合物。在这些后面的平台中，来自胶囊周围环境的流体被驱动化合物吸收，该驱动化合物膨胀以将药剂或药剂组合物通过孔转移。这些递送平台可以提供基本上零级的递送分布，而不是立即释放制剂的尖峰分布。还可以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服药物组合物可以包含标准的媒介物，例如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。此类媒介物可以是药物级的。

对于口服液体制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液剂，可以包括合适的载体、赋形剂或稀释剂，包括水、盐水、亚烃基二醇(例如，丙二醇)、聚亚烃基二醇(例如，聚乙二醇)油、醇、约pH4至约pH6的微酸性缓冲液(例如，约5mM至约50mM的醋酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐)等。另外，可以加入调味剂、防腐剂、着色剂、胆汁盐、酰基肉碱等。

包含式(1)的化合物和至少一种药物可接受的媒介物的组合物，所述媒介物包括赋形剂、载体、稀释剂和/或辅料。在形成组合物的过程中，式(1)的化合物可以与赋形剂混合，被稀释剂稀释或包封在载体中，其可以是胶囊、药囊、纸或其他容器的形式。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，其可以用作式(1)的化合物的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以是片剂、丸剂、散剂、锭剂、药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂和糖浆剂的形式，其含有例如高达90wt％的式(1)的化合物，使用例如软明胶胶囊和硬明胶胶囊，其中wt％是基于剂量型的总重量。

在制备组合物的过程中，在与其它成分组合之前研磨式(1)的化合物是可用的以提供合适的粒度。式(1)的化合物的研磨的粒度可以根据水溶解度调节，并且可以是例如小于200目、小于100目或小于40目。合适的赋形剂的实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。组合物可以额外地包含润滑剂(例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油)、润湿剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂(例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯)、甜味剂、pH调节剂和缓冲剂、毒性调节剂、调味剂等。组合物可以通过采用本领域已知的程序配制以在向患者口服施用后提供式(1)的化合物的快速、持续或延迟释放。

组合物可以以单位剂型配制，每个剂型包含在例如10mg至10g范围内的当量的式(1)的化合物。单位剂型是指适合作为人和其它哺乳动物的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有经计算可产生预期治疗效果的预定量的活性材料，以及合适的药物赋形剂、稀释剂、载体和/或辅料。

为了制备诸如片剂的固体组合物，可以将式(1)的化合物与药物赋形剂、稀释剂、载体和/或辅料混合以形成包含含有式(1)的化合物的均匀混合物的固体预配制组合物。当提及这些预配制组合物为均匀的时，这意指式(1)的化合物均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可以容易地细分成等效的单位剂型，例如片剂、丸剂或胶囊剂。然后可以将该固体预配制剂细分成本文所述类型的单位剂型，其包含例如约10mg至约10g的当量的氨曲南。

可以将包含式(1)的化合物的片剂或丸剂包衣或以其它方式复合以提供剂型，从而得到持续释放的优点。例如，片剂或丸剂可以包含内剂量组分和外剂量组分，后者为覆盖和/或包封前者的封皮形式。两种组分可以通过肠溶层分开。肠溶层可以用于抵抗胃中的崩解并且允许内组分完整地进入十二指肠，或延迟释放。各种材料可以用于此类肠溶层或包衣。例如，此类材料包括多种聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇或乙酸纤维素的此类材料的混合物。

可以并入式(1)的化合物用于口服施用的组合物的液体剂型可以包含水溶液、适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液、以及具有诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的食用油的调味的乳液，以及酏剂和类似的药物媒介物。

包含式(1)的化合物的口服制剂可以用多种不同的剂型实施，其可以适于在口服施用后提供式(1)的化合物的持续释放。

持续释放的口服剂型可以包含，例如，在延长的数小时的时间段内(在某些实施方案中在至少约4小时的时间段内，在一些实施方案中在至少约8小时的时间段内，在至少约12小时的时间段内，在至少约16小时的时间段内，在至少约20小时的时间段内，在至少约24小时的时间段内，以及在某些实施方案中在大于约24小时的时间段内)溶解或扩散释放前药的珠粒。前药释放珠粒可以具有包含式(1)的化合物和至少一种药物可接受的媒介物的中心组合物或核心，并且可以包含任选的润滑剂、抗氧化剂和/或缓冲剂。合适的缓释珠粒的实例是本领域已知的。

肠溶包衣制剂可以用于口服持续释放施用。包衣材料包括具有pH依赖性溶解度(即，pH控制释放)的聚合物，具有缓慢或pH依赖性溶胀、溶解或侵蚀速率(即，时间控制释放)的聚合物，可以被酶降解(即，酶控制释放)的聚合物和形成可以通过增加压力(即，压力控制释放)破坏的牢固层的聚合物。

药物释放脂质基质或前药释放蜡可以用于口服持续释放施用。

剂型可以包含涂覆在聚合物基底上的式(1)的化合物。聚合物可以是可溶蚀的或非可溶蚀的聚合物。

剂型可以包含装载至聚合物基质中的式(1)的化合物，所述聚合物基质通过经由聚合物的扩散、或通过经由孔的流出或通过聚合物基质的破裂释放前药。

渗透压递送系统用于口服持续释放施用

不论所用的持续释放口服剂型的具体形式，式(1)的化合物可以在足够的时间段内从诸如口服施用剂型的剂型中释放，以提供式(1)的化合物在患者血液中的延长的治疗浓度，使得所述剂型能够每天基本仅施用一次或两次。在口服施用后，包含式(1)的化合物的剂型可以在向患者口服施用剂型后在患者的血浆和/或血液中提供治疗或预防浓度的氨曲南，持续至少约4小时、至少约8小时、至少约12小时、至少约16小时、至少约20小时，或至少约24小时的时间段。在患者的血液和/或血浆中的氨曲南的治疗或预防有效浓度可以取决于许多因素，包括例如正在治疗的疾病、疾病的严重程度、患者的体重、患者的健康等。

本公开内容提供的药物组合物包含式(1)的化合物以及适量的一种或多种药物可接受的媒介物，以提供用于向患者适当施用的组合物。合适的药物媒介物的实例是本领域已知的。

包含式(1)的化合物的药物组合物可以通过常规的混合、溶解、制粒、制备糖衣、研磨、乳化、包封、包埋或冻干过程来制备。药物组合物可以使用一种或多种生理上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅料以常规的方式配制，其有助于将式(1)的化合物或其结晶形式以及一种或多种药物可接受的媒介物加工成可药用的制剂。合适的制剂取决于所选的施用途径。在某些实施方案中，包含式(1)的化合物或其结晶形式的药物组合物可以配制成用于口服施用，并且在某些实施方案中用于持续释放口服施用。本公开内容提供的药物组合物可以采取溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、小丸、胶囊剂、含有液体的胶囊剂、散剂、持续释放制剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、混悬剂的形式，或适于向患者施用的任何其它形式。

本公开内容提供的药物组合物可以配制成单位剂型。单位剂型是指适合作为进行治疗的患者的单位剂量的物理上离散的单位，其中每个单位含有经计算可以产生预期的治疗效果的预定量的至少一种式(1)的化合物。单位剂型可以用于单次每日剂量、每天施用2次，或多次每日剂量中的一种，例如每天3次或更多次。当使用多次每日剂量时，对于各次剂量，单位剂量可以相同或不同。一种或多种剂型可以包括可以在单个时间点或在时间间隔期间向患者施用的剂量。

在某些实施方案中，可以将式(1)的化合物并入待口服施用的药物组合物中。此类药物组合物的口服施用可以导致式(1)的化合物在整个肠中的摄取并且进入全身循环。此类口服组合物可以以制药领域已知的方式制备，并且包含至少一种式(1)的化合物和至少一种药物可接受的媒介物。口服的药物组合物可以包含治疗有效量的至少一种式(1)的化合物和适量的药物可接受的媒介物，以提供用于向患者施用的适当形式。

包含至少一种式(1)的化合物的药物组合物可以配制成立即释放，用于肠胃外施用、口服施用，或用于任何其它适当的施用途径。

可以将控制药物递送系统设计成以只要系统以特定速率持续递送药物，则药物水平保持在治疗有效窗口内，并且有效和安全的血液水平保持一段时间这种方式递送药物。与立即释放剂型观察的波动相比，控制药物递送可以在一段时间内产生基本上恒定的药物血液水平。对于一些药物，在整个治疗过程中保持恒定的血液和组织浓度是最理想的治疗方式。药物的立即释放可以引起血液水平达到高于引发所需反应所需水平的峰值，这可能浪费药物并且可能引起或加剧毒副作用。控制药物递送可以导致最佳治疗，并且不仅可以降低给药频率，还可以降低副作用的严重程度。控制释放剂型的实例包括溶出控制系统、扩散控制系统、离子交换树脂、渗透控制系统、可溶蚀基质系统、pH非依赖性制剂、胃滞留系统等。

本公开内容提供的口服剂型可以是控制释放剂型。控制递送技术可以改善药物在胃肠道的特定区域或多个区域中的吸收。

本公开内容提供的用于特定药物组合物的适当口服剂型可以至少部分地取决于式(1)的化合物的胃肠吸收性质、式(1)的化合物在胃肠道中的稳定性、式(1)的化合物的药代动力学和预期治疗方案。对于具体的式(1)的化合物，可以选择合适的控制释放口服形式。例如，胃滞留口服剂型可以适用于主要从上胃肠道吸收的化合物，并且持续释放口服剂型可以适用于主要从下胃肠道吸收的化合物。某些化合物主要从小肠吸收。通常，化合物在约3小时至5小时内穿过小肠的长度。对于不易被小肠吸收或不易溶解的化合物，小肠中活性剂吸收的窗口可能太短而不能提供所需的治疗效果。

胃滞留剂型，即设计成在胃中长期滞留的剂型，可以增加最容易被上胃肠道吸收的药物的生物利用率。例如，某些式(1)的化合物可以表现出有限的结肠吸收并且主要从上胃肠道吸收。因此，在上胃肠道释放式(1)的化合物和/或延缓剂型通过上胃肠道运输的剂型将倾向于提高式(1)的化合物的口服生物利用率。常规剂型在胃中的滞留时间为约1小时至约3小时。在经胃运输后，在剂型到达结肠之前有大约3小时至5小时的生物利用率窗口。然而，如果剂型滞留在胃中，则药物可以在其到达小肠之前被释放，并且将以更容易被吸收的状态的溶液进入肠。胃滞留剂型的另一用途是改善对肠的碱性条件不稳定的药物的生物利用率。

本公开内容提供的药物组合物可以用在口服施用后适于提供式(1)的化合物的持续释放的剂型来实践。持续释放口服剂型可以用于在延长的时间段内释放药物，并且当需要将药物或药物形式递送至下胃肠道时是可用的。持续释放口服剂型包括在生物流体(例如血浆、血液、脑脊髓液)中或组织或器官中长期维持治疗浓度的药物的任何口服剂型。持续释放口服剂型包括扩散控制系统(例如贮库装置和基质装置)、溶出控制系统、渗透系统和侵蚀控制系统。持续释放口服剂型及其制备方法是本领域熟知的。

持续释放口服剂型可以是用于口服施用的任何合适的形式，诸如，例如片剂、丸剂或颗粒剂的形式。可以将颗粒剂填充至胶囊中，压制成片剂，或包含在液体混悬剂中。持续释放口服剂型可以额外地包含外部包衣以提供例如酸保护、容易吞咽、风味、鉴别等。

持续释放口服剂型可以包含治疗有效量的式(1)的化合物和至少一种药物可接受的媒介物。在某些实施方案中，持续释放口服剂型可以包含少于治疗有效量的式(1)的化合物和药物有效的媒介物。每种剂型包含少于治疗有效量的式(1)的化合物的多种持续释放口服剂型可以以单次时间或在一段时间内施用，以提供用于治疗患者疾病的治疗有效剂量或方案。在某些实施方案中，持续释放口服剂型包含多于一种的式(1)的化合物。

本公开内容提供的持续释放口服剂型可以从剂型释放式(1)的化合物以促进式(1)的化合物从胃肠道(例如小肠或结肠中)的适当区域被吸收的能力。持续释放口服剂型可以在至少约4小时、至少约8小时、至少约12小时、至少约16小时、至少约20小时，以及在某些实施方案中，至少约24小时的时间段内从剂型中释放式(1)的化合物。在某些实施方案中，持续释放口服剂型可以以对应于在约0小时至约4小时约0wt％至约20wt％；在约0小时至约8小时约20wt％至约50wt％；在约0小时至约14小时约55wt％至约85wt％；以及在约0小时至约24小时约80wt％至约100wt％的递送模式从剂型中释放式(1)的化合物；其中wt％是指剂型中化合物的总重量的百分比。持续释放口服剂型可以以对应于在约0小时至约4小时约0wt％至约20wt％；在约0小时至约8小时约20wt％至约50wt％；在约0小时至约14小时约55wt％至约85wt％；以及在约0小时至约20小时约80wt％至约100wt％的递送模式从剂型中释放式(1)的化合物。持续释放口服剂型可以以对应于在约0小时至约2小时约0wt％至约20wt％；在约0小时至约4小时约20wt％至约50wt％；在约0小时至约7小时约55wt％至约85wt％；以及在约0小时至约8小时约80wt％至约100wt％的递送模式从剂型中释放式(1)的化合物。

包含式(1)的化合物的持续释放口服剂型可以在向患者口服施用后随时间在患者的血浆、血液、脑脊液或组织中提供相应药物的浓度。药物的浓度分布可以表现出与相应的式(1)的化合物的剂量成比例的AUC。

不论所使用的控制释放口服剂型的具体类型，式(1)的化合物可以在足够的时间段内从口服施用剂型中释放，以提供式(1)的化合物在患者血浆和/或血液中的延长的治疗浓度。在口服施用后，包含式(1)的化合物的剂型可以在向患者口服施用该剂型后在患者的血浆和/或血液中在连续时间段内提供治疗有效浓度的相应药物，所述连续时间段为至少约4小时、至少约8小时、至少约12小时、至少约16小时，以及在某些实施方案中，至少约20小时。维持药物的治疗有效浓度的连续时间段可以是相同或不同的。维持药物的治疗有效血浆浓度的连续时间段可以在口服施用后不久或时间间隔后开始。

式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物的适当剂量可以根据几种公认的方案中的任一种来确定。例如，可以使用动物研究(例如使用小鼠、大鼠、狗和/或猴子的研究)来确定药物化合物的适当剂量。可以由动物研究的结果外推以确定用于其它物种例如人的剂量。

本公开内容提供的药物组合物可以施用用于治疗性或预防性治疗。治疗量是足以补救疾病状态或症状，或以其它方式预防、阻止、延缓或逆转疾病的进展或以无论任何方式的任何其它不希望的症状的量。在预防性应用中，可以将本公开内容的药物组合物向易感或以其它方式有风险患有特定疾病或感染的患者施用。因此，预防有效量是足以预防、阻止或延缓疾病状态或其症状的量。

药物组合物的适当剂量可以根据几种公认的方案中的任一种来确定。例如，可以使用动物研究(例如使用小鼠或大鼠的研究)来确定药物化合物的适当剂量。可以基于动物研究的结果外推以确定用于其它物种例如人的剂量。例如，式(1)的化合物及其组合物用于治疗感染性疾病的功效可以使用感染性疾病的动物和人模型和临床研究来评估。式(1)的化合物或其药物组合物可以作为持续释放系统施用，并且在某些实施方案中，作为口服施用持续释放系统施用。式(1)的化合物可以通过口服持续释放施用来递送。式(1)的化合物或其药物组合物可以口服施用，例如，每天两次、每天一次、或以大于每天一次的间隔。

将有效治疗癌症的式(1)的化合物的量将至少部分地取决于疾病的性质，并且可以通过本领域已知的标准临床技术来确定。此外，可以使用体外或体内试验来帮助确定最佳剂量范围。通过本领域技术人员已知的方法，也可以确定施用方案和施用间隔。施用的式(1)的化合物的量除其它因素外，可以取决于正在治疗的患者、患者的体重、疾病的严重程度、施用途径和处方医生的判断。

对于全身施用，可以由体外试验初步估计治疗有效剂量。初始剂量也可以使用本领域已知的技术由体内数据(例如，动物模型)估计。此类信息可以用于更精确地确定人的可使用剂量。本领域普通技术人员可以基于动物数据优化对人的施用。

可以选择式(1)的化合物的剂量和适当的施用间隔，以保持式(1)的化合物在患者血液中的持续有效治疗浓度，并且在某些实施方案中，不超过最小不良浓度。

在某些实施方案中，施用的剂量小于毒性剂量。本文所述组合物的毒性可以在细胞培养物或实验动物中通过标准的药物程序来确定，例如，通过测定LD₅₀(对群体的50％致死的剂量)或LD₁₀₀(对群体的100％致死的剂量)。毒性与疗效之间剂量比是治疗指数。在某些实施方案中，氨曲南前药可以表现出高治疗指数。由这些细胞培养试验和动物研究获得的数据可以用于配制用于人的无毒的剂量范围。本公开内容提供的氨曲南前药的剂量可以在例如血液、血浆或中枢神经系统中的循环浓度范围内，其包括有效剂量并且表现出很少或没有毒性。根据所采用的剂型和所使用的施用途径，剂量可在该范围内变化。在某些实施方案中，可以施用递增剂量。

包含式(1)的化合物的药物组合物可以每天施用一次，每天施用两次，并且在某些实施方案中以大于每天一次的间隔施用。给药可以单独提供或与其它药物组合提供，并且可以持续至有效治疗疾病所需的时间。还可以在一段时间内使用连续或半连续施用进行给药。给药包括向处于进食或禁食状态的哺乳动物(例如人)施用药物组合物。

药物组合物可以以单一剂型或以多个剂型或作为一段时间内连续或累积剂量施用。当使用多种剂型时，包含在多个剂型中的每一个内的式(1)的化合物的量可以是相同或不同的。

用于施用的合适的每日剂量范围可以是每千克体重约2μg至约20mg的式(1)的化合物。

用于施用的合适的每日剂量范围可以是每平方米(m²)体表约1μg至约50mg的式(1)的化合物。

式(1)的化合物可以以每天约1mg至约2,000mg、每天约100μg至约1,500mg、每天约20μg至约1,000mg的量或以任何其它适当的每日剂量施用以治疗患者的感染性疾病。

可以施用包含式(1)的化合物的药物组合物以治疗患者的感染性疾病并且在患者的血液或血浆中提供治疗有效浓度的式(1)的化合物。在患者的血液或血浆中的式(1)的化合物的治疗有效浓度可以是，例如约1μg/mL至约60μg/mL、约2μg/mL至约50μg/mL、约5μg/mL至约40μg/mL、约5μg/mL至约20μg/mL或约5μg/mL至约10μg/mL。在患者的血液或血浆中的式(1)的化合物的治疗有效浓度可以是，例如至少约2μg/mL、至少约5μg/mL、至少约10μg/mL、至少约15μg/mL、至少约25μg/mL或至少约30μg/mL。在患者的血液或血浆中的式(1)的化合物的治疗有效浓度可以小于引起不可接受的副作用(包括对体内平衡的副作用)的量。在患者的血液或血浆中的式(1)的化合物的治疗有效浓度可以是足以恢复和/或维持患者的体内平衡的量。例如，在施用治疗有效剂量的式(1)的化合物之后，可以将氨曲南的治疗有效量维持大于1小时、大于2小时、大于3小时、大于4小时、大于5小时、大于6小时、大于7小时或大于8小时。例如，在施用治疗有效剂量的式(1)的化合物后，可以将氨曲南的治疗有效量维持例如，1小时至10小时、2小时至8小时、2小时至6小时或2小时至4小时。

可以施用包含式(1)的化合物的药物组合物以治疗患者的感染性疾病，从而在延长的时间段内，例如至少约4小时、至少约6小时、至少约8小时、至少约10小时，以及在某些实施方案中，至少约12小时内，在患者的血液或血浆中提供治疗有效浓度的式(1)的化合物。

施用的式(1)的化合物的量可以在治疗方案期间变化。

本公开内容提供的药物组合物除了式(1)的化合物之外还可以包含一种或多种药物活性化合物。可以提供此类化合物以治疗用式(1)的化合物治疗的感染性疾病或治疗除了用式(1)的化合物治疗的感染性疾病以外的疾病、病症或病况。

式(1)的化合物可以与至少一种其它治疗剂联用。式(1)的化合物可以与另一种化合物一起施用至患者用于治疗患者的感染性疾病。所述至少一种其它治疗剂可以是式(1)的化合物涵盖的第二化合物。式(1)的化合物和所述至少一种其它治疗剂可以叠加作用，或在某些实施方案中，协同作用。所述至少一种额外的治疗剂可以包含在包含式(1)的化合物的同一药物组合物或媒介物中，或者可以在单独的药物组合物或媒介物中。因此，除了施用式(1)的化合物之外，本公开内容提供的方法还包括施用有效治疗感染性疾病或与感染性疾病不同的疾病、病症或病况的一种或多种治疗剂。本公开内容提供的方法包括施用式(1)的化合物和一种或多种其它治疗剂，条件是联合施用不抑制式(1)的化合物的治疗功效和/或不产生不利的联合效果。

包含式(1)的化合物的药物组合物可以与另一治疗剂的施用同时施用，所述另一治疗剂可以是与包含式(1)的化合物的药物组合物相同的药物组合物的一部分，或者在与包含式(1)的化合物的药物组合物不同的药物组合物中。式(1)的化合物可以在施用另一治疗剂之前或之后施用。在联合疗法的某些实施方案中，联合疗法可以包括施用式(1)的化合物和包含另一治疗剂的组合物之间的交替，例如以最小化与特定药物相关的不利药物效果和/或增强治疗功效。当式(1)的化合物与可能产生包括诸如毒性的不利药物效果的另一治疗剂同时施用时，另一治疗剂可以以低于引起不利药物反应的阈值的剂量施用。

包含式(1)的化合物的药物组合物可以与一种或多种物质一起施用以增强、调节和/或控制式(1)的化合物的释放、生物利用率、治疗功效、治疗效力、稳定性等。例如，为了增强式(1)的化合物的治疗功效，式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物可以与一种或多种活性剂共同施用，以增加式(1)的化合物从胃肠道至全身循环的吸收或扩散，或者抑制患者血液中式(1)的化合物的降解。包含式(1)的化合物的药物组合物可以与具有增强式(1)的化合物的治疗功效的药理作用的活性剂共同施用。

式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物可以与已知的或被认为在治疗患者的感染性疾病中有效的药剂共同施用。

活性成分可以一次施用，或可以分成若干更小的剂量以一定的时间间隔施用。应理解，治疗的精确剂量和持续时间随所治疗的疾病而变，并且可以使用已知的试验方案或通过从体内或体外试验数据或随后的临床试验推断凭经验确定。应注意，浓度和剂量值也可以随需要减缓的病况的严重程度而变。还应理解，对于任何特定患者，具体剂量方案应根据个人需要和施用或监督施用组合物的人员的专业判断而随时调整，并且本文列出的浓度范围仅是示例性的并不旨在限制所要求的组合物的范围或实践。

在某些情况下，如本领域普通技术人员所显而易见的，可能需要使用在本文公开的范围之外的剂量的活性成分。此外，应注意，结合患者的反应，临床医生或治疗医生应知道如何以及何时中断、调整或终止治疗。

对于全身施用，可以由体外试验初步估计治疗有效剂量。例如，可以在动物模型中配制剂量，以达到循环浓度范围，包括细胞培养中测定的IC₅₀(即，对50％的细胞培养物致死的试验化合物的浓度)、细胞培养物中测定的MIC(即，最小生长抑制浓度)，或细胞培养物中测定的IC₁₀₀(即，对100％的细胞培养物致死的抗微生物磺胺衍生物的浓度)。此类信息可以用于更精确地确定人的使用剂量。

初始剂量也可以使用本领域熟知的技术由体内数据(例如，动物模型)估计。本领域普通技术人员可以容易地基于动物数据优化对人的施用。

或者，可以通过将本文公开的具体化合物的IC₅₀、MIC和/或I₁₀₀与已知的抗微生物剂的IC₅₀、MIC和/或I₁₀₀进行比较，并且相应地调整初始剂量，由已知的抗微生物剂的施用剂量来确定初始剂量。通过常规优化，可以由这些初始值获得最佳剂量。

理想地，本文所述化合物的治疗有效剂量可以提供治疗益处，而不会引起实质性毒性。化合物的毒性可以在细胞培养物或实验动物中使用标准的药物程序来确定，例如，通过测定LD₅₀(对群体的50％致死的剂量)或LD₁₀₀(对群体的100％致死的剂量)。毒性与疗效之间剂量比是治疗指数。优选表现出高治疗指数的化合物。由这些细胞培养试验和动物研究获得的数据可以用于配制用于患者的无毒的剂量范围。本文所述化合物的剂量优选地在包括毒性小或无毒性的有效剂量的循环浓度范围内。根据所采用的剂型和所使用的施用途径，剂量可在该范围内变化。可以根据病人情况由各医生选择确切的制剂、施用途径和剂量(参见，例如，Fingl等人，1975,In:The Pharmacological Basis of Therapeutics,Ch.1,p.1)。

当可检测到感染时，或者甚至当无法检测到感染时，可以间歇性地重复治疗。本文提供的相同配制剂的施用可以重复并且可以间隔至少为1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月施用。

通常以有效达到预期目的量使用式(1)的化合物和/或其药物组合物。为了用于治疗诸如细菌感染的疾病，可以以治疗有效量施用或应用式(1)的化合物和/或其药物组合物。

治疗有效剂量的式(1)的化合物和/或其药物组合物能够提供治疗益处，而不会引起实质性毒性。式(1)的化合物和/或其药物组合物的毒性可以使用标准药物程序测定，并且可以由熟练技术人员容易地确定。毒性与疗效之间剂量比是治疗指数。式(1)的化合物和/或其药物组合物在治疗疾病和病症中显示出特别高的治疗指数。式(1)的化合物和/或其药物组合物的剂量应在包括毒性最小的有效剂量在内的循环浓度范围内。

可以将式(1)的化合物、其药物可接受的盐或上述任何药物组合物包括在可以用于向患者施用所述化合物的试剂盒中，用于治疗目的。试剂盒可以包括药物组合物，其包含适于向患者施用的式(1)的化合物，以及用于向患者施用药物组合物的说明书。用于治疗患者的细菌感染的试剂盒包含式(1)的化合物或其药物可接受的盐、用于施用化合物的药物可接受的媒介物和用于向患者施用化合物的说明书。与试剂盒一起提供的说明书可以打印和/或作为例如，电子可读介质、盒式录像带、录音带、闪存设备提供，或者可以在因特网网站上发布，或者作为电子通信分发给患者和/或医疗服务人员。

将有效治疗细菌感染的式(1)的化合物的量至少部分地取决于疾病的性质，并且可以通过本领域已知的标准临床技术来确定。此外，可以使用体外或体内试验来帮助确定最佳剂量范围。通过本领域技术人员已知的方法，也可以确定给药方案和给药间隔。施用的式(1)的化合物的量除其它因素外，可以取决于所治疗的患者、患者的体重、疾病的严重程度、施用途径和处方医生的判断。

对于全身施用，可以由体外试验初步估计治疗有效剂量。初始剂量也可以使用本领域已知的技术由体内数据(例如，动物模型)估计。此类信息可以用于更精确地确定人的使用剂量。本领域普通技术人员可以基于动物数据优化对人的施用。

可以选择式(1)的化合物的剂量和适当的给药间隔，以保持式(1)的化合物在患者血液中的持续有效治疗浓度，并且在某些实施方案中，不超过最小不利浓度。

本文所述的化合物和组合物可以宽泛地用于治疗患者的感染性疾病。方法通常涉及向患者施用治疗有效量的式(1)的化合物或其药物组合物，或向患者施用治疗有效量的式(1)的化合物和额外的抗生素，或其药物组合物。额外的抗生素可以口服或通过任何其它合适的途径施用。

本公开内容提供的化合物是氨曲南的前药。本公开内容提供的化合物和组合物可以用于治疗其中疾病的病因与由革兰氏阴性菌引起的感染相关的疾病。

本公开内容提供的化合物和组合物可以用于治疗患者中的细菌感染或由细菌感染引起的疾病，例如由革兰氏阴性菌引起的感染或疾病。例如，本公开内容提供的化合物和组合物可以用于治疗与诸如专性好氧细菌、专性厌氧细菌、兼性厌氧细菌和微需氧细菌的细菌相关的细菌感染。

专性需氧细菌的实例包括：革兰氏阴性球菌，例如，粘膜炎莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)、淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)和脑膜炎奈瑟菌(N.meningitidi)；革兰氏阳性杆菌，例如，空肠棒状杆菌(Corynebacterium jeikeium)；抗酸杆菌，例如，鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)复合物、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、麻风衣原体(M.leprae)、结核分枝杆菌(M.tuberculosis)和诺卡氏菌(Nocardia sp)；非发酵性、非肠杆菌科，例如，醋酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、伊丽莎白菌脑膜败血症(Elizabethkingia meningoseptica)(以前为黄杆菌脑膜败血症(Flavobacteriummeningosepticum))、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、产碱杆菌(P.alcaligenes)、其它假单胞菌(Pseudomonas sp)和嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)；苛求革兰氏阴性球菌和杆菌，例如，布鲁氏菌(Brucella)、博德特氏菌(Bordetella)、弗朗西斯氏菌属(Francisella)和军团菌属(Legionella spp)；和螺旋体科(螺旋菌)，例如，钩端螺旋体属(Leptospira sp)。

专性厌氧细菌的实例包括：革兰氏阴性芽胞杆菌属，例如，脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、其它类杆菌(Bacteroides sp)、梭杆菌(Fusobacterium sp)、普雷沃菌(Prevotella sp)；革兰阴性球菌，例如，细脉菌属(Veillonella sp.)；革兰阳性球菌，例如，黑消化球菌(Peptococcus niger)和消化链球菌(Peptostreptococcus sp.)；非芽孢型格兰氏阳性杆菌，例如，肉毒杆菌(Clostridium botulinum)、产气荚膜梭菌(C.perfringens)、破伤风杆菌(C.tetani)、其它梭菌属(Clostridium sp)；和内生芽孢的革兰氏阳性杆菌，例如，肉毒杆菌(Clostridium botulinum)、产气荚膜梭菌(C.perfringens)、破伤风杆菌(C.tetani)及其它梭菌属(Clostridium sp)。

兼性厌氧菌的实例包括：格兰氏阳性球菌，催化酶阳性，例如，金黄葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(凝固酶阳性)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)(凝固酶阴性)及其它凝固酶阴性葡萄球菌；格兰氏阳性球菌，催化酶阴性，例如，粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、肠球菌(E.faecium)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)(B组链球菌)、牛链球菌(S.bovis)、肺炎链球菌(S.pneumoniae)、化脓性链球菌(S.pyogenes)(A组链球菌)、病毒性链球菌(viridans group streptococci)((变形链球菌(S.mutans)、链球菌(S.mitis)、唾液链球菌(S.salivarius)、血球链球菌(S.sanguis))、血管炎性链球菌(S.anginosus)((血管炎性链球菌(S.anginosus)、米氏链球菌(S.milleri)、群集链球菌(S.constellatus))和麻疹孪生球菌(Gemella morbillorum)；格兰氏阳性杆菌，例如，炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、红斑丹毒丝菌(Erysipelothrix rhusiopathiae)和阴道加德菌(Gardnerella vaginalis)(革兰氏染色不定)；革兰氏阴性杆菌，例如，肠杆菌科((柠檬细菌(Citrobacter sp)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、克雷伯氏杆菌(Klebsiella sp)、摩根(氏)菌(Morganella morganii)、变形杆菌(Proteus sp)、志贺样邻单胞菌(Plesiomonas shigelloides)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、伤寒杆菌(Salmonella typhi)、其它沙门氏菌(Salmonellasp)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)和志贺氏菌属(Shigella sp)、小肠结肠子尔赞氏菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫菌(Y.pestis))；发酵性非肠杆菌科，例如，嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)、紫色菌(Chromobacterium violaceum)和多杀性巴氏杆菌(Pasteurella multocida)；苛求革兰氏阴性球菌和杆菌，例如，放线共生放线杆菌(Actinobacillus actinomycetemcomitans)、杆菌状巴尔通氏体(Bartonellabacilliformis)、汉赛巴尔通体(B.henselae)、金塔纳巴尔通体(B.quintana)、保守艾肯内拉菌(Eikenella corrodens)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)及其它嗜血杆菌属(Haemophilus sp)；支原体，例如，肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)；和密螺旋体科(螺旋菌)，例如，博格多菲螺旋体(Borrelia burgdorferi)和苍白密螺旋体(Treponemapallidum)。

微需氧菌的实例包括：弯曲杆菌，例如，空肠弯杆菌(Campylobacter jejuni)、幽门螺旋菌(Helicobacter pylori)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)和创伤弧菌(V.vulnificus)；专性胞内寄生菌；衣原体科，例如，沙眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)、肺炎衣原体(Chlamydophila pneumoniae)和鹦鹉热衣原体(C.psittaci)；考克菌科，例如，伯氏考克斯氏体(Coxiella burnetii)；和立克次体，例如，普氏立克次氏体(Rickettsia prowazekii)、立克次氏体(R.rickettsii)、伤寒立克次体(R.typhi)、恙虫病立克次体(R.tsutsugamushi)、查菲埃立克体(Ehrlichia chaffeensis)和嗜吞噬细胞无形体(Anaplasma phagocytophilum)。

本公开内容提供的化合物和组合物可以用于治疗与革兰氏阴性菌相关的细菌性疾病。

本公开内容提供的化合物和组合物可以用于治疗细菌性疾病，其中氨曲南有效治疗诸如细菌感染的细菌性疾病。

感染性疾病可以是细菌感染。细菌感染可以是革兰氏阳性菌的感染。革兰氏阴性菌的实例包括：不动杆菌(Acinetobacter)、气单胞菌(Aeromonas)、类杆菌(Bacteroides)、伯克霍德菌(Burkholderia)、柠檬细菌(Citrobacter)、肠杆菌(Enterobacter)、埃希氏杆菌(Escherichia)、梭杆菌(Fusobacterium)、嗜血杆菌(Haemophilus)、克雷伯菌(Klebsiella)、莫拉氏菌(Moraxella)、摩根菌(Morganella)、支原体(Mycoplasma)、奈瑟菌(Neisseria)、泛球菌(Pantoea)、巴氏杆菌(Pasteurella)、邻单胞菌(Plesiomonas)、卟啉单胞菌(Porphyromonas)、普雷沃菌(Prevotella)、变形杆菌(Proteus)、普罗维登氏菌(Providencia)、假单胞菌(Pseudomonas)、沙门氏菌(Salmonella)、沙雷氏菌(Serratia)、志贺氏菌(Shigella)、螺菌(Spirillum)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas)、链球菌(Streptobacillus)、螺旋体(Treponema)和耶尔森菌(Yersinia)。革兰氏阴性菌的其他实例包括：鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、嗜水气单胞菌(Aeromonashydrophila)、亚利桑那辛沙威菌(Arizona hinshawii)、脆弱类杆菌(Bacteroidesfragilis)、卡他布拉罕杆菌(Branhamella catarrhalis)、伯克霍尔德氏菌(Burkholderiacepacia)、发菜柠檬酸杆菌(Citrobacter diversus)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacterfreundii)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、催产克雷伯杆菌(Klebsiella oxytoca)、肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumoniae)、粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、摩根氏菌(Morganella morganii)、淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis)、成团泛菌(Pantoeaagglomerans)、多杀性巴氏杆菌(Pasteurella multocida)、志贺样邻单胞菌(Plesiomonasshigelloides)、黑素原性普雷沃菌(Prevotella melaninogenica)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、雷特格氏变形杆菌(Proteus rettgeri)、普通变形杆菌(Proteusvulgaris)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、缺陷假单胞菌(Pseudomonasdiminuta)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、施氏假单胞菌(Pseudomonasstutzeri)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enterica)、格特内杆菌(Salmonellaenteritidis)、伤寒杆菌(Salmonella typhi)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、螺旋菌(Spirillum minus)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、念珠状链杆菌(Streptobacillus moniliformis)、苍白密螺旋体(Treponema pallidum)和小肠结肠子尔赞氏菌(Yersinia enterocolitica)。

式(1)的化合物或其药物组合物可以用于治疗由下述引起的感染性疾病：柠檬酸杆菌属、肠杆菌属、大肠杆菌、流感嗜血杆菌、克雷白氏杆菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌、沙雷氏菌属、嗜水气单胞菌、摩根氏菌、淋病奈瑟菌、多杀性巴氏杆菌、普通变形杆菌、司徒氏普罗威登斯菌、雷氏普罗威登斯菌或小肠结肠子尔赞氏菌。

本文描述的化合物和组合物可以用于治疗或预防由上述细菌引起的各种疾病。

本公开内容提供的化合物和组合物可以口服施用。

本公开内容提供的化合物当被口服施用时提供了与口服施用的氨曲南的口服生物利用率相比提高的氨曲南的口服生物利用率。例如，式(1)的化合物可以表现出至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或至少60％的口服生物利用率(％F)。式(1)的化合物可以提供例如5％至90％、10％至80％、15％至70％或20％至60％的氨曲南的口服利用率。氨曲南的口服生物利用率小于1％。

本公开内容提供的药物组合物除了式(1)的化合物之外还可以包含一种或多种药物活性化合物。可以提供此类化合物以治疗用式(1)的化合物治疗的细菌感染或治疗除了用式(1)的化合物治疗的细菌感染以外的疾病、病症或病况。

式(1)的化合物可以与至少一种其它治疗剂联用。式(1)的化合物可以与另一种化合物一起施用至患者用于治疗患者的细菌感染。所述至少一种其它治疗剂可以是式(1)涵盖的不同化合物。式(1)的化合物和所述至少一种其它治疗剂可以叠加作用或协同作用。所述至少一种额外的治疗剂可以包含在包含式(1)的化合物的同一药物组合物或媒介物中，或者可以在单独的药物组合物或媒介物中。因此，除了施用式(1)的化合物之外，本公开内容提供的方法还包括施用有效治疗细菌感染或与细菌感染不同的疾病、病症或病况的一种或多种治疗剂。本公开内容提供的方法包括施用式(1)的化合物和一种或多种其它治疗剂，条件是联合施用不抑制式(1)的化合物的治疗功效和/或不产生不利的联合效果。

包含式(1)的化合物的药物组合物可以与另一治疗剂同时施用，所述另一治疗剂可以是与包含式(1)的化合物的药物组合物相同的药物组合物的一部分，或者在与包含式(1)的化合物的药物组合物不同的药物组合物中。式(1)的化合物可以在施用另一治疗剂之前或之后施用。在联合疗法的某些实施方案中，联合疗法可以包括式(1)的化合物与包含另一治疗剂的组合物之间的交替，例如以最小化与特定药物相关的不良药物效果。当式(1)的化合物与可能产生包括诸如毒性的不良药物效果的另一治疗剂同时施用时，另一治疗剂可以以低于引起不良药物反应的阈值的剂量施用。

式(1)的化合物可以与另一种治疗化合物一起施用，其中另一种治疗化合物增强式(1)的化合物的功效。例如，另一种治疗化合物可以是β-内酰胺抑制剂，其可以通过抑制β-内酰胺环的水解来增强氨曲南的功效。

本公开内容提供的化合物和组合物与抗生素、β-内酰胺酶抑制剂或其组合联合施用。式(1)的化合物或其组合物可以与另一种合适的抗生素一起施用，所述抗生素例如可用于治疗由革兰氏阳性菌引起的感染的抗生素、可用于治疗由革兰氏阴性菌引起的感染的抗生素、可用于治疗由厌氧细菌引起的感染的抗生素、非典型抗生素或任何前述的组合。

用于治疗由革兰氏阳性菌引起的感染的抗生素的实例包括青霉素类，例如氨苄西林、阿莫西林、双氯西林和苯唑西林、头孢菌素类、大环内酯类、例如红霉素、克拉霉素和阿奇霉素、万古霉素、磺胺类和甲氧苄啶、克林霉素、氯胺苯醇和其它例如利奈唑胺(linezolid)和达福普丁(synercid)。

用于治疗由革兰氏阴性菌引起的感染的抗生素的实例包括广谱青霉素类(例如替卡西林-克拉维酸和哌拉西林-他唑巴坦)、头孢菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类(例如阿奇霉素)、喹诺酮类(例如环丙沙星)、单巴坦类(例如氨曲南)、磺胺/甲氧苄啶、碳青霉烯类(例如亚胺培南)和氯霉素。

用于治疗由厌氧细菌引起的感染的抗生素的实例包括甲硝哒唑、克林霉素、广谱青霉素类、喹诺酮类如加替沙星和莫西沙星，碳青霉烯类和氯霉素。

非典型抗生素的实例包括大磺内酯类、四环素类、喹诺酮类、氯霉素和氨苄西林。

抗生素包括，例如，氨基糖苷类，例如，阿米卡星、庆大霉素、新霉素、链霉素和妥布霉素；β-内酰胺类(头孢菌素类，第一代)，例如，头孢羟氨苄、头孢唑林、头孢氨苄；β-内酰胺类(头孢菌素类，第二代)，例如，头孢克洛、头孢替坦，头孢西丁、头孢丙烯和头孢呋辛；β-内酰胺类(头孢菌素类，第三代)，例如，头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯和头孢曲松；β-内酰胺类(头孢菌素类，第六代)，例如，头孢吡肟；β-内酰胺类(头孢菌素类，第五代)，例如，头孢洛林；β-内酰胺类(青霉素类)，例如，阿莫西林、氨苄西林、双氯西林、萘夫西林和苯唑西林、青霉素G、青霉素G苯乍生、青霉素G普鲁卡因、哌拉西林和替卡西林(ticarcillin)；β-内酰胺单巴坦类，例如，氨曲南；β-内酰胺类碳青霉烯类，例如，厄他培南(ertapenem)、亚胺培南(imipenem)、美罗培南(meropenem)和多立培南(doripenem)；氟喹诺酮类，例如，环丙沙星、双子沙星(gemifloxacin)、左氧氟沙星、莫西沙星(moxifloxacin)、诺氟沙星和氧氟沙星；大环内酯类，例如，阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、氢曲霉素(fidaxomicin)、乳酸菌酯、葡萄糖酸和泰利霉素(telithromycin)；磺胺类，例如，磺胺异噁唑、磺胺甲噻二唑、磺胺甲噁唑和甲氧苄啶；四环素类，例如，多西环素、二甲胺四环素、四环素和替加环素(tigecycline)；及其它抗生素，例如，克林霉素、氯霉素、肠杆菌素(poloymyxin E)、达巴万辛(dalbavancin)、达托霉素、磷霉素、利奈唑胺、甲硝哒唑、呋喃妥因、奥瑞他万辛(oritavancin)、奎奴普丁(quinupristin)、达福普林(dalfoprisin)、利福平、利福喷丁(rifapentine)、泰地唑利(tedizolid)、替拉文辛(telavancin)和万古霉素。

抗生素的其它实例包括：青霉素类，例如，氨基青霉素，包括阿莫西林和氨苄西林，抗假性青霉素，包括羧苄西林、哌拉西林和替卡西林，β-内酰胺酶抑制剂，包括阿莫西林、氨苄西林、哌拉西林和克拉维酸，天然青霉素类，包括青霉素G苯乍生、青霉素v钾和普鲁卡因青霉素，耐青霉素酶的青霉素类，包括苯唑西林、双氯西林和萘夫西林；四环素类；头孢菌素类，头孢羟氨苄、头孢羟氨苄、头孢氨苄和头孢唑林；喹诺酮类，例如，洛美沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、加替沙星、环丙沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、格美沙星(gemifloxacin)、德拉沙星(delafoxacin)、西诺沙星、萘啶酸、曲伐沙星(trovafloxacin)和司帕沙星；林可霉素类，例如，林可霉素和克林霉素；大环内酯类，例如，脱醇类(detolides)，包括泰利红霉素和大环内酯类，例如，红霉素、阿奇霉素、克拉霉素和非达霉素(fidaxomicin)；磺胺类，例如，磺胺甲噁唑/甲氧苄啶、磺胺异噁唑；糖肽；氨基糖苷类，例如，巴龙霉素、妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星，卡那霉素和新霉素；碳青霉烯类，例如，多立培南(doripenem)、美罗培南(meropenem)、厄他培南(ertapenem)和西司他丁/亚胺培南(imipenem)。

式(1)的化合物及其药物组合物可以与已知与氨曲南具有协同作用的氨基糖苷类，阿瑞卡星或妥布霉素共同施用。

合适的β-内酰胺抗生素的实例包括：β-内酰胺酶敏感的青霉烷类，例如，苯苄青霉素、苄青霉素、苯氧甲基青霉素和普鲁卡因青霉素；β-内酰胺酶抗性的青霉烷类，例如，氯唑西林、双氯唑西林、氟氯唑西林、甲氧西林，萘夫西林、苯唑西林和替莫西林；广谱青霉烷类，例如，阿莫西林和氨苄西林；广谱青霉烷类，例如，美凯拉南(mecillanam)；羧青霉素(carboxypenicillins)，例如，卡宾西林和替卡西林(ticarcillin)；脲类青霉素，例如，阿洛西林、美洛西林和哌拉西林。

合适的β-内酰胺类抗生素的实例包括：头孢烷类，例如，第一代头孢烷类，包括头孢唑林、头孢氨苄、头孢菌素C、头孢噻吩；第二代头孢烷类，例如，头孢克洛、头孢孟多(cefamoandole)、头孢呋辛、头孢替坦和头孢西丁；第三代头孢烷类，例如，头孢克肟、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶(ceflazidime)和头孢曲松；第四代头孢烷类，例如，头孢吡肟(cefipime)和头孢吡罗；第五代头孢烷类，例如，头孢洛林(ceftaroline)

合适的β-内酰胺抗生素的实例包括：碳青霉烯类和青霉烯类，例如，比阿培南、多立培南(doripenem)、厄他培南(ertapenem)、法罗培南、亚胺培南(imipenem)、美罗培南(meropenem)、帕尼培南(panipernem)、拉祖培南(razupenem)、替比培南(tebipenem)和硫霉素。

合适的β-内酰胺抗生素的实例包括：单巴坦类，例如，氨曲南、替吉莫南(tigemonam)、诺卡霉素A和塔布西宁(tabtoxinine)β-内酰胺。

本公开内容提供的化合物和药物组合物可以与β-内酰胺酶抑制剂和/或碳青霉烯酶抑制剂或其药物组合物一起施用。β-内酰胺酶抑制剂和/或碳青霉烯酶抑制剂的合适的实例包括：克拉维酸、舒巴坦(sulbactam)、阿维巴坦、他唑巴坦(tazobactam)、瑞莱巴坦(relebactam)、那可巴坦(nacubactam)、法硼巴坦(vaborbactam)、ETX 2514、RG6068(即，OP0565)(Livermore等人，J AntiMicrob Chemother 2015,70:3032)和RPX7009(Hecker等人，J Med Chem 2015 58:3682-3692)。β-内酰胺酶抑制剂和β-内酰胺酶抑制剂的衍生物的实例提供在于2018年3月23日提交的第15/934,497号美国申请中，并且作为第10,085,999号美国专利公布，所述申请通过引用整体并入本文。例如，式(1)的氨曲南衍生物可以与β-内酰胺酶抑制剂(例如，克拉维酸、舒巴坦、阿维巴坦、他唑巴坦、瑞莱巴坦、那可巴坦、法硼巴坦、ETX 2514、RG6068、RPX7009或任何前述的组合)共同施用。

式(1)的化合物可以与表现出相应的β-内酰胺酶抑制剂的口服生物利用率的β-内酰胺酶抑制剂衍生物共同施用。提供相应的β-内酰胺酶抑制剂的口服生物利用率的β-内酰胺酶抑制剂的合适的衍生物的实例包括阿维巴坦的衍生物、瑞莱巴坦的衍生物和那可巴坦的衍生物，如描述于例如于2018年3月23日提交的第15/934,497号美国申请并且作为第10,085,999号美国专利公布。于2018年10月1日提交的Gordon等人的名称为“Derivatives ofRelebactam and Uses Thereof”以及Gordon等人的名称为“Derivatives of Nacubactamand Uses Thereof”的美国申请公开了瑞莱巴坦和那可巴坦的口服生物可利用的衍生物，上述申请中的每一个均通过引用整体并入本文。

口服生物可利用的阿维巴坦衍生物可以具有式(20)的结构：

或其药物可接受的盐，其中，

每个R¹独立地选自C_1-6烃基，或者每个R¹与它们键合的偕碳原子形成C_3-6环烃基环、C_3-6杂环烃基环、取代的C_3-6环烃基环或取代的C_3-6杂环烃基环；

R³选自C_1-6烃基、-O-C(O)-R⁴、-S-C(O)-R⁴、-NH-C(O)-R⁴、-O-C(O)-O-R⁴、-S-C(O)-O-R⁴、-NH-C(O)-O-R⁴、-C(O)-O-R⁴、-C(O)-S-R⁴、-C(O)-NH-R⁴、-O-C(O)-O-R⁴、-O-C(O)-S-R⁴、-O-C(O)-NH-R⁴、-S-S-R⁴、-S-R⁴、-NH-R⁴、-CH(-NH₂)(-R⁴)、C_5-6杂环烃基、C_5-6杂芳基、取代的C_5-6环烃基、取代的C_5-6杂环烃基、取代的C_5-6芳基、取代的C_5-6杂芳基和-CH＝C(R⁴)₂，其中，

A是单键(-)并且R⁷是氢，或A是双键(＝)并且R⁷是C_1-3烃基。

口服生物可利用的瑞莱巴坦衍生物可以具有式(21)的结构：

其中R¹、R²和R³如式(20)所定义。

口服生物可利用的那可巴坦衍生物可以具有式(22)的结构：

其中R¹、R²和R³如式(20)所定义。

口服生物可利用的那可巴坦衍生物可以具有式(23)的结构：

或其药物可接受的盐，其中，

R⁴选自氢、C_1-8烃基、C_1-8杂烃基、C_5-8环烃基、C_5-8杂环烃基、C_5-10环烃基烃基、C_5-10杂环烃基烃基、C_6-8芳基、C_5-8杂芳基、C_7-10芳基烃基、C_5-10杂芳基烃基、取代的C_1-8烃基、取代的C_1-8杂烃基、取代的C_5-8环烃基、取代的C_5-8杂环烃基、取代的C_5-10环烃基烃基、取代的C_5-10杂环烃基烃基、取代的C_6-8芳基、取代的C_5-8杂芳基、取代的C_7-10芳基烃基和取代的C_5-10杂芳基烃基；以及

R⁶选自式(10)的部分、式(11)的部分、式(12)的部分和式(13)的部分：

其中，

每个R⁷独立地选自氢、C_1-8烃基，或者每个R⁷与它们键合的偕碳原子形成C_3-6环烃基环、C_3-6杂环烃基环、取代的C_3-6环烃基环或取代的C_3-6杂环烃基环；

n是1至4的整数；

X选自O和NH；

R⁸选自氢、C_1-8烃基、C_1-8杂烃基、C_5-8环烃基、C_5-8杂环烃基、C_5-10环烃基烃基、C_5-10杂环烃基烃基、C_6-8芳基、C_5-8杂芳基、C_7-10芳基烃基、C_5-10杂芳基烃基、取代的C_1-8烃基、取代的C_1-8杂烃基、取代的C_5-8环烃基、取代的C_5-8杂环烃基、取代的C_5-10环烃基烃基、取代的C_5-10杂环烃基烃基、取代的C_6-8芳基、取代的C_5-8杂芳基、取代的C_7-10芳基烃基和取代的C_5-10杂芳基烃基；

R⁹选自氢和C_1-6烃基；

R¹⁰选自C_1-8烃基、C_1-8杂烃基、C_5-8环烃基、C_5-8杂环烃基、C_5-10环烃基烃基、C_5-10杂环烃基烃基、C_6-8芳基、C_5-8杂芳基、C_7-10芳基烃基、C_5-10杂芳基烃基、取代的C_1-8烃基、取代的C_1-8杂烃基、取代的C_5-8环烃基、取代的C_5-8杂环烃基、取代的C_5-10环烃基烃基、取代的C_5-10杂环烃基烃基、取代的C_6-8芳基、取代的C_5-8杂芳基、取代的C_7-10芳基烃基和取代的C_5-10杂芳基烃基；C_1-6烃基；

R¹¹选自氢和C_1-6烃基；以及

R¹²选自氢、C_1-8烃基、C_1-8杂烃基、C_5-8环烃基、C_5-8杂环烃基、C_5-10环烃基烃基、C_5-10杂环烃基烃基、C_6-8芳基、C_5-8杂芳基、C_7-10芳基烃基、C_5-10杂芳基烃基、取代的C_1-8烃基、取代的C_1-8杂烃基、取代的C_5-8环烃基、取代的C_5-8杂环烃基、取代的C_5-10环烃基烃基、取代的C_5-10杂环烃基烃基、取代的C_6-8芳基、取代的C_5-8杂芳基、取代的C_7-10芳基烃基和取代的C_5-10杂芳基烃基。

口服生物可利用的那可巴坦衍生物可以具有式(24)的结构：

或其药物可接受的盐，其中，

R³选自C_1-6烃基、-O-C(O)-R⁴、-S-C(O)-R⁴、-NH-C(O)-R⁴、-O-C(O)-O-R⁴、-S-C(O)-O-R⁴、-NH-C(O)-O-R⁴、-C(O)-O-R⁴、-C(O)-S-R⁴、-C(O)-NH-R⁴、-O-C(O)-O-R⁴、-O-C(O)-S-R⁴、-O-C(O)-NH-R⁴、-S-S-R⁴、-S-R⁴、-NH-R⁴、-CH(-NH₂)(-R⁴)、C_5-6杂环烃基、C_5-6杂芳基、取代的C_5-6环烃基、取代的C_5-6杂环烃基、取代的C_5-6芳基、取代的C_5-6杂芳基和-CH＝C(R⁴)₂，其中，R⁴选自氢、C_1-8烃基、C_1-8杂烃基、C_5-8环烃基、C_5-8杂环烃基、C_5-10环烃基烃基、C_5-10杂环烃基烃基、C_6-8芳基、C_5-8杂芳基、C_7-10芳基烃基、C_5-10杂芳基烃基、取代的C_1-8烃基、取代的C_1-8杂烃基、取代的C_5-8环烃基、取代的C_5-8杂环烃基、取代的C_5-10环烃基烃基、取代的C_5-10杂环烃基烃基、取代的C_6-8芳基、取代的C_5-8杂芳基、取代的C_7-10芳基烃基和取代的C_5-10杂芳基烃基；以及

其中，

n是1至4的整数；

X选自O和NH；

R⁹选自氢和C_1-6烃基；

R¹¹选自氢和C_1-6烃基；以及

因此，本公开内容提供的组合物包括向患者联合施用式(1)的氨曲南衍生物与式(20)的阿维巴坦衍生物、式(21)的瑞莱巴坦衍生物、式(22)的那可巴坦衍生物、式(23)的瑞莱巴坦衍生物、式(24)的那可巴坦衍生物或任何前述的组合以治疗细菌感染。本公开内容提供的方法可以包括通过向有需要的患者联合施用治疗有效量的式(1)的氨曲南衍生物与治疗有效量的式(20)的阿维巴坦衍生物、式(21)的瑞莱巴坦衍生物、式(22)的那可巴坦衍生物、式(23)的瑞莱巴坦衍生物、式(24)的那可巴坦衍生物或任何前述的组合来治疗患者中的细菌感染。

式(1)的氨曲南衍生物与阿维巴坦、瑞莱巴坦、那可巴坦的口服生物可利用的衍生物或任何前述的组合可以包含于单一剂型或不同剂型中。式(1)的氨曲南衍生物与阿维巴坦、瑞莱巴坦、那可巴坦或任何前述的组合的口服生物可利用的衍生物可以同时施用或以各种间隔施用。

本公开内容提供的化合物和组合物与一种或多种其它活性成分联用。化合物可以与另一治疗剂联合施用或依次施用。此类其它治疗剂包括已知用于治疗、预防或改善感染性疾病的那些治疗剂。

应理解，本文提供的化合物和药物组合物与一种或多种上述治疗剂以及任选的一种或多种其它药理学活性物质的任何合适的组合均被认为在本公开内容的范围内。在一些实施方案中，在一种或多种额外的活性成分之前或之后，施用本公开内容提供的化合物和药物组合物。

本发明的方面

方面1.式(1)的化合物：

其中，

R³选自C_1-6烃基、-O-C(O)-R⁴、-S-C(O)-R⁴、-NH-C(O)-R⁴、-O-C(O)-O-R⁴、-S-C(O)-O-R⁴、-NH-C(O)-O-R⁴、-C(O)-O-R⁴、-C(O)-S-R⁴、-C(O)-NH-R⁴、-O-C(O)-O-R⁴、-O-C(O)-S-R⁴、-O-C(O)-NH-R⁴、-S-S-R⁴、-S-R⁴、-NH-R⁴、-CH(-NH₂)(-R⁴)、C_5-6杂环烃基、C_5-6杂芳基、取代的C_5-6环烃基、取代的C_5-6杂环烃基、取代的C_5-6芳基和取代的C_5-6杂芳基，其中

方面2.方面1的化合物，其中每个取代基独立地选自-OH、-CN、-CF₃、-OCF₃、＝O、-NO₂、C_1-6烃氧基、C_1-6烃基、-COOR、-NR₂和-CONR₂；其中每个R独立地选自氢和C_1-6烃基。

方面3.方面1至2中任一项的化合物，其中每个取代基独立地选自-OH、-CF₃、-O-CF₃、-NO₂、-O-C(O)-R⁴、-S-C(O)-R⁴、-NH-C(O)-R⁴、-O-C(O)-O-R⁴、-S-C(O)-O-R⁴、-NH-C(O)-O-R⁴、-C(O)-O-R⁴、-C(O)-S-R⁴、-C(O)-NH-R⁴、-O-C(O)-O-R⁴、-O-C(O)-S-R⁴、-O-C(O)-NH-R⁴、-S-S-R⁴、-S-R⁴、-NH-R⁴、-CH(-NH₂)(-R⁴)，其中每个R⁴选自氢、C_1-8烃基和C_1-8杂烃基。

方面4.方面1至3中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(2)的结构：

方面5.方面1至4中任一项的化合物，其中，R⁵是氢；并且R⁶是氢。

方面6.方面1至5中任一项的化合物，其中，R⁷是氢。

方面7.方面1至6中任一项的化合物，其中，每个R¹独立地是C_1-6烃基。

方面8.方面1至7中任一项的化合物，其中，每个R¹是甲基。

方面9.方面1至8中任一项的化合物，其中，R⁵、R⁶和R⁷中的每一个是氢。

方面10.方面1至6和9中任一项的化合物，其中每个R¹与每个R¹键合的偕碳原子一起形成C_3-6环烃基环或取代的C_3-6环烃基环。

方面11.方面1至6、9和10中任一项的化合物，其中每个R¹与每个R¹键合的偕碳原子一起形成C_3-6环烃基环。

方面12.方面1至6和9至11中任一项的化合物，其中每个R¹与每个R¹键合的偕碳原子一起形成环丙基环、环丁基环、环戊基环或环己基环。

方面13.方面1至6和9中任一项的化合物，其中每个R¹与每个R¹键合的偕碳原子一起形成C_3-6杂环烃基环或取代的C_3-6杂环烃基环。

方面14.方面1至13中任一项的化合物，其中，R²是单键。

方面15.方面1至13中任一项的化合物，其中，R²是单键；并且R³是C_1-6烃基。

方面16.方面1至13中任一项的化合物，其中，R²选自C_1-2烷二基和取代的C_1-2烷二基。

方面17.方面16的化合物，其中所述取代基基团选自-OH、-CN、-CF₃、-OCF₃、＝O、-NO₂、C_1-6烃氧基、C_1-6烃基、-COOR、-NR₂和-CONR₂；其中每个R独立地选自氢和C_1-6烃基。

方面18.如权利要求16所述的化合物，其中所述取代基基团选自-OH、-O-C(O)-R⁴、-S-C(O)-R⁴、-NH-C(O)-R⁴、-C(O)-O-R⁴、-C(O)-S-R⁴、-C(O)-NH-R⁴、-S-S-R⁴、-S-R⁴、-NH-R⁴、-CH(-NH₂)(-R⁴)和-CH(-NH₂)(-R⁴)；并且R⁴选自氢和C_1-6烃基。

方面19.方面1至18中任一项的化合物，其中，R²是取代的C_1-2烷二基；并且所述取代基基团键合的碳原子的立体构型是(S)构型。

方面20.方面1至18中任一项的化合物，其中，R²是取代的C_1-2烷二基；并且所述取代基基团键合的碳原子的立体构型是(R)构型。

方面21.方面1至20中任一项的化合物，其中，R²选自C_5-6环烷二基、C_5-6杂环烷二基、C₆芳烃二基和C_5-6杂环烷二基。

方面22.方面1至21中任一项的化合物，其中，R³选自-O-C(O)-R⁴、-C(O)-O-R⁴、-S-C(O)-R⁴、-C(O)-S-R⁴、-S-S-R⁴、-NH-R⁴和-CH(-NH₂)(-R⁴)。

方面23.方面1至22中任一项的化合物，其中，R³是-C(O)-O-R⁴。

方面24.方面1至23中任一项的化合物，其中，R⁴选自C_1-8烃基、C_1-8杂烃基、C_5-7环烃基、C_5-7杂环烃基、C₆芳基、C_7-9芳基烃基、取代的C_1-8烃基、取代的C_1-8杂烃基、取代的C_5-6环烃基、取代的C_5-6杂环烃基、取代的C₆芳基和C_7-9芳基烃基。

方面25.方面1至24中任一项的化合物，其中，R⁴选自C_1-8烃基、C_1-8杂烃基、C_7-9芳基烃基、C_5-7杂环烃基、取代的C_1-8烃基、取代的C_1-8杂烃基、取代的C_7-9芳基烃基和取代的C_5-7杂环烃基。

方面26.方面1至25中任一项的化合物，其中，R⁴选自C_1-8烃基、C_1-8杂烃基、C_7-9芳基烃基和C_5-7杂环烃基。

方面27.方面1至26中任一项的化合物，其中，R⁴选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2-甲氧基乙基、甲苯、氧杂环丁烷-3-氧基-基、环戊基、环己基和2-吡咯烷基。

方面28.方面1至27中任一项的化合物，其中，R³是-C(O)-O-R⁴；并且R⁴选自C_1-8烃基、C_1-8杂烃基、C_5-7环烃基、C_5-7杂环烃基、C₆芳基、C_7-9芳基烃基、取代的C_1-8烃基、取代的C_1-8杂烃基、取代的C_5-6环烃基、取代的C_5-6杂环烃基、取代的C₆芳基和C_7-9芳基烃基。

方面29.方面1至28中任一项的化合物，其中，R³是-C(O)-O-R⁴；并且R⁴选自C_1-8烃基、C_1-8杂烃基、C_7-9芳基烃基、C_5-7杂环烃基、取代的C_1-8烃基、取代的C_1-8杂烃基、取代的C_7-9芳基烃基和取代的C_5-7杂环烃基。

方面30.方面1至29中任一项的化合物，其中，R³是-C(O)-O-R⁴；并且R⁴选自C_1-8烃基、C_1-8杂烃基、C_7-9芳基烃基和C_5-7杂环烃基。

方面31.方面1至30中任一项的化合物，其中，每个R¹与每个R¹键合的碳原子一起形成包含两个相邻的S原子的C_4-6杂环烃基环，或包含至少一个选自O和S的杂原子以及键合至与所述至少一个杂原子相邻的碳原子的＝O取代基基团的取代的C_4-6杂环烃基环。

方面32.方面1至31中任一项的化合物，其中，R²是单键；R³是C_1-3烃基；并且每个R¹与每个R¹键合的碳原子一起形成C_4-6杂环烃基环或取代的C_4-6杂环烃基环。

方面33.方面1至32中任一项的化合物，其中，R²是单键；R³是C_1-3烃基；并且每个R¹与每个R¹键合的碳原子一起形成包含两个相邻的S原子的C_4-6杂环烃基环，或包含至少一个选自O和S的杂原子以及键合至与所述杂原子相邻的碳原子的＝O取代基基团的取代的C_4-6杂环烃基环。

方面34.方面1至33中任一项的化合物，其中，R²是单键；R³是C_1-3烃基；并且每个R¹与每个R¹键合的碳原子一起形成1,2-二硫杂环戊烷环、1,2-二硫杂环己烷环、硫杂环丁烷-2-酮环、二氢噻吩-2(3H)-酮环、四氢-2H-噻喃-2-酮环、氧杂环丁烷-2-酮环、二氢呋喃-2(3H)-酮环或四氢-2H-吡喃-2-酮环。

方面35.方面1至34中任一项的化合物，其中，每个R¹是甲基；R²选自单键、甲烷二基、乙烷二基、-CH(-OH)-、-CH(-O-C(O)-CH₂CH₃)-和1,2-苯-二基；并且R³选自-O-C(O)-R⁴、-C(O)-O-R⁴、-S-C(O)-R⁴、-C(O)-S-R⁴、-S-S-R⁴、-NHR⁴和-CH(-NH₂)(-R⁴)；其中R⁴选自C_1-8烃基、C_1-8杂烃基、C_7-9芳基烃基和C_5-7杂环烃基。

方面36.方面1至35中任一项的化合物，其中，每个R¹是甲基；R²选自单键、甲烷二基、乙烷二基、-CH(-OH)-、-CH(-O-C(O)-CH₂CH₃)-和1,2-苯-二基；并且R³选自-C(O)-O-R⁴；其中R⁴选自C_1-8烃基、C_1-8杂烃基、C_7-9芳基烃基和C_5-7杂环烃基。

方面37.方面1至36中任一项的化合物，其中，每个R¹是甲基；R²选自单键、甲烷二基、乙烷二基、-CH(-OH)-、-CH(-O-C(O)-CH₂CH₃)-和1,2-苯-二基；并且R³选自-O-C(O)-R⁴、-C(O)-O-R⁴、-S-C(O)-R⁴、-C(O)-S-R⁴、-S-S-R⁴、-NHR⁴和-CH(-NH₂)(-R⁴)；其中R⁴选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2-甲氧基乙基、甲苯、氧杂环丁烷-3-氧基-基、环戊基、环己基和2-吡咯烷基。

方面38.方面1至37中任一项的化合物，其中，每个R¹是甲基；R²选自单键、甲烷二基、乙烷二基、-CH(-OH)-、-CH(-O-C(O)-CH₂CH₃)-和1,2-苯-二基；并且R³选自-C(O)-O-R⁴；其中R⁴选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2-甲氧基乙基、甲苯、氧杂环丁烷-3-氧基-基、环戊基、环己基和2-吡咯烷基。

方面39.方面1至38中任一项的化合物，其中，R⁵、R⁶和R⁷中的每一个是氢。

方面40.方面1至39中任一项的化合物，其中，每个R¹独立地是C_1-3烃基；每个R²是单键；并且R⁵、R⁶和R⁷中的每一个是氢。

方面41.方面1至40中任一项的化合物，其中，每个R¹是甲基；R²是单键；并且R³是-C(O)-O-R⁴，其中R⁴选自C1-10烃基、C_1-10杂烃基、C_7-10烃基芳烃和C_5-10杂烃基环烃基。

方面42.方面1至41中任一项的化合物，其中，每个R¹是甲基；R²是单键；R³是-C(O)-O-R⁴，其中R⁴选自C_1-10烃基、C_1-10杂烃基、C_7-10烃基芳烃和C_5-10杂烃基环烃基；并且R⁵、R⁶和R⁷中的每一个是氢。

方面43.方面1至42中任一项的化合物，其中所述化合物选自：

2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((3-(苄氧基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸；

任何前述的药物可接受的盐；以及

任何前述的组合。

方面44.包含方面1至43中任一项的化合物和药物可接受的媒介物的药物组合物。

方面45.方面44的药物组合物，还包含抗生素。

方面46.方面44至45中任一项的药物组合物，其中所述抗生素包括β-内酰胺抗生素。

方面47.方面44至46中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包括口服剂量制剂。

方面48.方面44至47中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包括口服剂型。

方面49.方面44至48中任一项的药物组合物，包含有效用于治疗患者中的细菌感染的量的权利要求1至43中任一项所述的化合物。

方面50.方面44至49中任一项的药物组合物，还包含β-内酰胺酶抑制剂。

方面51.治疗患者中的细菌感染的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1至43中任一项所述的化合物。

方面52.方面51的方法，其中施用包括口服施用。

方面53.方面50至52中任一项的方法，其中施用包括施用口服剂型。

方面54.方面50至53中任一项的方法，还包括向所述患者施用抗生素。

方面55.方面54的方法，其中所述抗生素包括β-内酰胺抗生素。

方面56.方面50至55中任一项的方法，还包括向所述患者施用β-内酰胺酶抑制剂。

方面57.治疗患者中的细菌感染的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的权利要求44至50中任一项所述的药物组合物。

方面58.方面57的方法，其中施用包括口服施用。

方面59.方面50至58中任一项的方法，其中施用包括施用口服剂型。

方面60.方面50至59中任一项的方法，还包括向所述患者施用抗生素。

方面61.方面60的方法，其中所述抗生素包括β-内酰胺抗生素。

方面62.方面50至61中任一项的方法，其中所述细菌感染包括革兰氏阴性菌感染。

方面63.方面50至62中任一项的方法，其中用治疗有效量的氨曲南能够治疗所述细菌感染。

方面64.方面50至63中任一项的方法，其中用当与治疗有效量的β-内酰胺酶抑制剂共同施用时的治疗有效量的氨曲南能够治疗所述细菌感染。

方面65.式(1)的化合物或其药物可接受的盐，其中，

R⁵、R⁶和R⁷中的每一个是氢；

每个R¹独立地选自C_1-3烃基，或者每个R¹与它们键合的碳原子一起形成C_3-6环烃基环；

R²选自单键、甲烷-二基和乙烷-二基；以及

R³选自-C(O)-O-R⁴和-S-C(O)-R⁴，其中R⁴选自C_1-10烃基、C_1-10杂烃基、C_5-10芳基烃基、C_3-6杂环烃基和取代的C_4-10杂环烃基烃基。

方面66.方面65的化合物，其中每个R¹独立地选自C_1-3烃基。

方面67.方面65的化合物，其中每个R¹与它们键合的碳原子一起形成C_3-6环烃基环。

方面68.方面65的化合物，其中R²是单键。

方面69.方面65至68中任一项的化合物，其中，R²是甲烷二基。

方面70.方面65至68中任一项的化合物，其中，R²是乙烷二基。

方面71.方面65至71中任一项的化合物，其中，R³是-C(O)-O-R⁴。

方面72.方面65至72中任一项的化合物，其中，R³是-S-C(O)-R⁴。

方面73.方面65至72中任一项的化合物，其中，R⁴是C_1-10烃基。

方面74.方面65至72中任一项的化合物，其中，R⁴是C_1-10杂烃基。

方面75.方面65至72中任一项的化合物，其中，R⁴是C_5-10芳基烃基。

方面76.方面65至72中任一项的化合物，其中，R⁴是C_3-6杂环烃基。

方面77.方面65至72中任一项的化合物，其中，R⁴是取代的C_4-10杂环烃基烃基。

方面78.方面1的化合物或其药物可接受的盐，其中，

R⁵、R⁶和R⁷中的每一个是氢；

R²是单键；以及

R³是-C(O)-O-R⁴；其中R⁴选自C_1-10烃基、C_1-10杂烃基、C_5-10芳基烃基、C_3-6杂环烃基和取代的C_4-10杂环烃基烃基。

方面79.方面78的化合物，其中每个R¹独立地选自C_1-3烃基。

方面80.方面78的化合物，其中每个R¹与它们键合的碳原子一起形成C_3-6环烃基环。

方面81.方面78至80中任一项的化合物，其中R⁴选自C_1-7烃基、C_1-10杂烃基(其中一个或多个杂原子是氧)、-CH₂-C_4-6环烃基、-(CH₂)₂-C_4-6环烃基、C_3-6杂环烃基(其中一个或多个杂原子是氧)和-CH₂-C_3-6取代的杂环烃基以及-(CH₂)₂-C_3-6取代的杂环烃基。

方面82.方面81的化合物，其中在取代的C_3-6杂环烃基中，一个或多个杂原子是氧，并且一个或多个取代基独立地选自C_1-3烃基和＝O。

方面83.方面78至83中任一项的化合物，其中每个R¹是甲基，或者每个R¹与它们键合的碳原子一起形成环己基环或环戊基环。

方面84.方面78至83中任一项的化合物，其中R⁴选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正己基、正庚基、-CH₂-CH₂-O-CH₃、苄基、3-氧杂环丁烷基和甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。

方面85.方面78的化合物，其中

R⁵、R⁶和R⁷中的每一个是氢；

每个R¹是甲基，或者每个R¹与它们键合的碳原子一起形成环己基环或环戊基环；

R²是单键；以及

R³是-C(O)-O-R⁴，其中R⁴选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正己基、正庚基、-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-苯基(苄基)、3-氧杂环丁烷基和甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。

方面86.方面1的化合物或其药物可接受的盐，其中，

R⁵、R⁶和R⁷中的每一个是氢；

R²是-(CH₂)₂-；以及

方面87.方面86的化合物，其中每个R¹独立地选自C_1-3烃基。

方面88.方面86的化合物，其中每个R¹与它们键合的碳原子一起形成C_3-6环烃基环。

方面89.方面86至88中任一项的化合物，其中R⁴选自C_1-7烃基、C_1-10杂烃基(其中一个或多个杂原子是氧)、-CH₂-C_4-6环烃基、-(CH₂)₂-C_4-6环烃基、C_3-6杂环烃基(其中一个或多个杂原子是氧)、-CH₂-C_3-6取代的杂环烃基以及-(CH₂)₂-C_3-6取代的杂环烃基。

方面90.方面89的化合物，其中在取代的C_3-6杂环烃基中，一个或多个杂原子是氧，并且一个或多个取代基独立地选自C_1-3烃基和＝O。

方面91.方面86至88中任一项的化合物，其中R⁴是C_1-10烃基。

方面92.方面86的化合物，其中

R⁵、R⁶和R⁷中的每一个是氢；

每个R¹是甲基；

R²是-(CH₂)₂-；以及

R³是-C(O)-O-R⁴，其中R⁴选自正己基和正庚基。

方面93.方面1的化合物或其药物可接受的盐，其中，

R⁵、R⁶和R⁷中的每一个是氢；

每个R¹选自C_1-3烃基，或者每个R¹与它们键合的碳原子一起形成C_3-6环烃基环；

R²是-CH₂-；以及

R³是-S-C(O)-R⁴；其中R⁴选自C_1-10烃基、C_1-10杂烃基、C_5-10芳基烃基、C_3-6杂环烃基、取代的C_4-10杂环烃基烃基。

方面94.方面93的化合物，其中每个R¹独立地选自C_1-3烃基。

方面95.方面93的化合物，其中每个R¹与它们键合的碳原子一起形成C_3-6环烃基环。

方面96.方面93至95中任一项的化合物，其中R⁴选自C_1-7烃基、C_1-10杂烃基(其中一个或多个杂原子是氧)、-CH₂-C_4-6环烃基、-(CH₂)₂-C_4-6环烃基、C_3-6杂环烃基(其中一个或多个杂原子是氧)、-CH₂-C_3-6取代的杂环烃基、-(CH₂)₂-C_3-6取代的杂环烃基。

方面97.方面96的化合物，其中在取代的C_3-6杂环烃基中，一个或多个杂原子是氧，并且一个或多个取代基独立地选自C_1-3烃基和＝O。

方面98.方面93至95中任一项的化合物，其中R⁴是C_1-10烃基。

方面99.方面93的化合物，其中

R⁵、R⁶和R⁷中的每一个是氢；

每个R¹是甲基；

R²是-CH₂-；以及

R³是-S-C(O)-R⁴，其中R⁴是甲基。

方面100.方面1的化合物或其药物可接受的盐，其中，

R⁵、R⁶和R⁷中的每一个是氢；

R²是单键；以及

R³是C_1-3烃基。

方面101.方面100的化合物，其中每个R¹与它们键合的碳原子一起形成C_3-6杂环烃基环或C_3-6杂环烃基环。

方面102.方面101的化合物，其中所述一个或多个杂原子是氧，并且所述一个或多个取代基是＝O。

方面103.方面100的化合物，其中

每个R¹与它们键合的碳原子一起形成二氢呋喃-2(3H)-酮环；

R²是单键；以及

R³是甲基。

方面104.方面1的化合物或其药物可接受的盐，其中，

R⁵、R⁶和R⁷中的每一个是氢；

每个R¹独立地选自C_1-3烃基；

R²选自单键和甲烷二基；以及

R³选自-O-C(O)-R⁴和-C(O)-O-R⁴，其中R⁴选自C_1-10烃基和取代的苯基。

方面105.方面104的化合物，其中R²是单键。

方面106.方面104的化合物，其中R²是甲烷二基。

方面107.方面104至106中任一项的化合物，其中R³是-O-C(O)-R⁴。

方面108.方面104至106中任一项的化合物，其中R²是甲烷二基；并且R³是-O-C(O)-R⁴。

方面109.方面104至106中任一项的化合物，其中R³是-C(O)-O-R⁴。

方面110.方面104至106中任一项的化合物，其中R²是单键；并且R³是-C(O)-O-R⁴。

方面111.方面104的化合物，其中R²是单键；R³是-C(O)-O-R⁴；并且R⁴是C_1-3烃基。

方面112.方面104至111中任一项的化合物，其中R⁴是C_1-10烃基。

方面113.方面104至111中任一项的化合物，其中R⁴是C_1-4烃基。

方面114.方面104至111中任一项的化合物，其中R⁴是取代的苯基。

方面115.方面104的化合物，其中R²是甲烷二基；R³是-O-C(O)-R⁴；并且R⁴是取代的苯基。

方面116.方面115的化合物，其中所述一个或多个取代基独立地选自卤素、C_1-3烃基和C_1-3烃氧基。

方面117.方面115的化合物，其中所述取代的苯基是2,6-取代的苯基。

方面118.方面117的化合物，其中所述取代基中的每一个独立地选自C_1-3烃基和C_1-3烃氧基。

方面119.方面115的化合物，其中所述取代的苯基是2,5,6-取代的苯基。

方面120.方面119的化合物，其中2位和6位处的取代基中的每一个独立地选自C_1-3烃基和C_1-3烃氧基；并且5位处的取代基是卤素。

方面121.方面1的化合物或其药物可接受的盐，其中，

R⁵、R⁶和R⁷中的每一个是氢；

每个R¹独立地选自C_1-3烃基；

R²是单键；以及

R³是-CH＝C(R⁴)₂，其中每个R⁴是-C(O)-O-R⁸，或者每个R⁴与它们键合的碳原子一起形成取代的杂环己基环；以及

每个R⁸是C_1-4烃基。

方面122.方面121的化合物，每个R⁴是-C(O)-O-R⁸。

方面123.方面121的化合物，每个R⁴是-C(O)-O-R⁸，或者每个R⁴与它们键合的碳原子一起形成取代的杂环己基环。

方面124.方面122的化合物，其中在所述取代的杂环己基环中，所述一个或多个杂原子是氧。

方面125.方面123至124中任一项的化合物，其中在所述取代的杂环己基环中，所述一个或多个取代基独立地选自C_1-3烃基和＝O。

方面126.方面123的化合物，其中所述取代的杂环烃基环是2,2-二甲基-5-基-1,3-二噁烷-4,6-二酮。

方面127.方面1的化合物或其药物可接受的盐，其中，

R⁵、R⁶和R⁷中的每一个是氢；

每个R¹独立地选自C_1-3烃基；

R²选自单键和甲烷二基；以及

R³是取代的苯基，其中所述一个或多个取代基独立地选自-CH₂-O-C(O)-R⁴和-O-C(O)-R⁴，其中R⁴选自C_1-10烃基和苯基。

方面128.方面127的化合物，其中R²是单键。

方面129.方面127的化合物，其中R²是甲烷二基。

方面130.方面127的化合物，其中R²是2-取代的苯基。

方面131.方面127至130中任一项的化合物，其中所述一个或多个取代基是-CH₂-O-C(O)-R⁴。

方面132.方面127至130中任一项的化合物，其中所述一个或多个取代基是-O-C(O)-R⁴。

方面133.方面127至132中任一项的化合物，其中R⁴是C_1-10烃基。

方面134.方面127至132中任一项的化合物，其中R⁴选自甲基、乙基、异丙基、特戊酰基和苯基。

方面135.方面1的化合物或其药物可接受的盐，其中，

R⁵、R⁶和R⁷中的每一个是氢；

每个R¹独立地选自C_1-3烃基；

R²选自-C(R⁸)₂-和-CH₂-C(R⁸)₂-，其中每个R⁸独立地选自C_1-3烃基；以及

R³选自-C(O)-O-R⁴和-O-C(O)-R⁴；其中R⁴选自C_1-10烃基、C_1-10杂烃基、取代的C_1-10烃基、取代的C_1-10杂烃基和4(基-甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。

方面136.方面135的化合物，其中每个R¹是甲基。

方面137.方面135至136中任一项的化合物，其中R²是-C(R⁸)₂-。

方面138.方面135至136中任一项的化合物，其中R²是-CH₂-C(R⁸)₂-。

方面139.方面135至138中任一项的化合物，其中每个R⁸是甲基。

方面140.方面135至138中任一项的化合物，其中每个R¹是甲基；并且每个R⁸是甲基。

方面141.方面135至140中任一项的化合物，其中R³是-C(O)-O-R⁴。

方面142.方面135至140中任一项的化合物，其中R³是-O-C(O)-R⁴。

方面143.方面1的化合物或其药物可接受的盐，其中，

R⁵、R⁶和R⁷中的每一个是氢；

每个R¹与它们键合的碳原子一起形成取代的C_5-6杂环；

R²是单键；以及

R³是C_1-3烃基。

方面144.方面143的化合物，其中在所述取代的C_5-6杂环中，所述一个或多个杂原子是氧；并且所述一个或多个取代基独立地选自C_1-3烃基和＝O。

方面145.方面143的化合物，其中每个R¹与它们键合的碳原子一起形成四氢-2H-吡喃-2-酮环。

方面146.方面143的化合物，其中

R⁵、R⁶和R⁷中的每一个是氢；

每个R¹独立地选自C_1-3烃基；

R²选自C_2-4烷二基；以及

R³是取代的C_5-6杂环烃基，其中所述一个或多个杂原子独立地选自N和O；并且所述一个或多个取代基独立地选自C_1-3烃基和＝O。

方面147.方面146的化合物，其中R⁴具有式(6)的结构：

其中R⁹选自氢、C_1-6烃基、C_4-6环烃基、C_1-6杂烃基、C_4-6杂环烃基、取代的C_1-6烃基、取代的C_4-6环烃基、取代的C_1-6杂烃基和取代的C_4-6杂环烃基。

方面148.方面147的化合物，其中R⁹选自氢和C_1-6烃基。

方面149.具有式(4)的结构的化合物：

其中，

每个R¹可以选自C_1-6烃基；

方面150.方面149的化合物，其中每个R¹可以选自C_1-3烃基；R⁴可以选自C_1-6烃基和C_5-6环烃基；并且R⁷可以选自氢和C_1-6烃基。

方面151.化合物选自：

任何前述的药物可接受的盐；以及

任何前述的组合。

方面152.药物组合物,包含方面65至151中任一项的化合物和药物可接受的媒介物。

方面153.方面152的药物组合物，还包含抗生素。

方面154.方面152至149中任一项的药物组合物，其中所述抗生素包括β-内酰胺抗生素。

方面155.方面152至154中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包括口服剂量制剂。

方面156.方面152至155中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包括口服剂型。

方面157.方面152至156中任一项的药物组合物，包含有效用于治疗患者中的细菌感染的量的权利要求65至151中任一项所述的化合物。

方面158.方面152至157中任一项的药物组合物，还包含β-内酰胺酶抑制剂。

方面159.方面56和158中任一项的药物组合物，其中所述β-内酰胺酶抑制剂包括口服生物可利用的β-内酰胺酶抑制剂。

方面160.方面158至159中任一项的药物组合物，其中所述β-内酰胺酶抑制剂包括β-内酰胺酶抑制剂的衍生物，所述β-内酰胺酶抑制剂的衍生物当被口服施用至患者时在所述患者的全身循环中提供所述β-内酰胺酶抑制剂。

方面161.方面160的药物组合物，其中所述β-内酰胺酶抑制剂的衍生物具有式(20)的结构：

或其药物可接受的盐，其中，

A是单键(-)并且R⁷是氢，或A是双键(＝)并且R⁷是C_1-3烃基。

方面162.方面160至161中任一项的药物组合物，其中所述β-内酰胺酶抑制剂的衍生物包括阿维巴坦的衍生物、瑞莱巴坦的衍生物、那可巴坦的衍生物或任何前述的组合。

方面163.方面160至162中任一项的药物组合物，其中所述阿维巴坦的衍生物具有式(20a)的结构，所述瑞莱巴坦的衍生物具有式(21)的结构，并且所述那可巴坦的衍生物具有式(22)的结构：

或其药物可接受的盐，其中，

R⁵选自氢、C_1-6烃基、C_5-8环烃基、C_6-12环烃基烃基、C_2-6杂烃基、C_5-8杂环烃基、C_6-12杂环烃基烃基、取代的C_1-6烃基、取代的C_5-8环烃基、取代的C_6-12环烃基烃基、取代的C_2-6杂烃基、取代的C_5-8杂环烃基和取代的C_6-12杂环烃基烃基；以及

R⁶选自氢、C_1-6烃基、C_5-8环烃基、C_6-12环烃基烃基、C_2-6杂烃基、C_5-8杂环烃基、C_6-12杂环烃基烃基、取代的C_1-6烃基、取代的C_5-8环烃基、取代的C_6-12环烃基烃基、取代的C_2-6杂烃基、取代的C_5-8杂环烃基和取代的C_6-12杂环烃基烃基。

方面164.方面160至162中任一项的药物组合物，其中所述瑞莱巴坦的衍生物具有式(23)的结构，并且所述那可巴坦的衍生物具有式(24)的结构：

或其药物可接受的盐，其中，

其中，

n是1至4的整数；

X选自O和NH；

R⁹选自氢和C_1-6烃基；

R¹¹选自氢和C_1-6烃基；以及

方面165.方面160至162中任一项的药物组合物，其中所述阿维巴坦的衍生物具有式(20a)的结构：

或其药物可接受的盐，其中，

方面166.治疗患者中的细菌感染的方法，包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的权利要求65至151中任一项所述的化合物。

方面167.方面166的方法，其中施用包括口服施用。

方面168.方面166至167中任一项的方法，其中施用包括施用口服剂型。

方面169.方面166至168中任一项的方法，还包括向所述患者施用抗生素。

方面170.方面169的方法，其中所述抗生素包括β-内酰胺抗生素。

方面171.方面166至170中任一项的方法，还包括向所述患者施用β-内酰胺酶抑制剂。

方面172.方面171的方法，其中施用β-内酰胺酶抑制剂包括口服施用β-内酰胺酶抑制剂。

方面173.方面172的方法，其中施用β-内酰胺酶抑制剂包括口服施用提供治疗有效量的β-内酰胺酶抑制剂的化合物。

方面174.方面171至174中任一项的方法，其中所述β-内酰胺酶抑制剂包括β-内酰胺酶抑制剂的衍生物，所述β-内酰胺酶抑制剂的衍生物当被口服施用至患者时在所述患者的全身循环中提供所述β-内酰胺酶抑制剂。

方面175.方面174的药物组合物，其中所述β-内酰胺酶抑制剂的衍生物具有式(20)的结构：

或其药物可接受的盐，其中，

A是单键(-)并且R⁷是氢，或A是双键(＝)并且R⁷是C_1-3烃基。

方面176.方面174的药物组合物，其中所述β-内酰胺酶抑制剂的衍生物包括阿维巴坦的衍生物、瑞莱巴坦的衍生物、那可巴坦的衍生物或任何前述的组合。

方面177.方面176的药物组合物，其中所述阿维巴坦的衍生物具有式(20a)的结构，所述瑞莱巴坦的衍生物具有式(21)的结构，并且所述那可巴坦的衍生物具有式(22)的结构：

或其药物可接受的盐，其中，

方面178.方面176中任一项的药物组合物，其中所述瑞莱巴坦的衍生物具有式(23)的结构，并且所述那可巴坦的衍生物具有式(24)的结构：

或其药物可接受的盐，其中，

其中，

n是1至4的整数；

X选自O和NH；

R⁹选自氢和C_1-6烃基；

R¹¹选自氢和C_1-6烃基；以及

方面179.方面166至178中任一项的方法，其中施用包括口服施用。

方面180.方面166至179中任一项的方法，其中施用包括施用口服剂型。

方面181.方面166至180中任一项的方法，所述细菌感染包括革兰氏阴性菌感染。

方面182.方面166至181中任一项的方法，用治疗有效量的氨曲南能够治疗所述细菌感染。

方面183.方面166至182中任一项的方法，其中用当与治疗有效量的β-内酰胺酶抑制剂共同施用时的治疗有效量的氨曲南能够治疗所述细菌感染。

方面184.合成氨曲南的衍生物的方法，包括：

在碱的存在下使3-氨基-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸苄酯和氯磺酰氧基酯反应以提供相应的((2R,3R)-4-(苄氧基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代丁烷-2-基)磺酰氧基酯；

氢化所述((2R,3R)-4-(苄氧基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代丁烷-2-基)磺酰氧基酯以提供相应的(2R,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((磺酰氧基)氨基)丁酸酯；以及

在环化剂的存在下环化所述(2R,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((磺酰氧基)氨基)丁酸酯以提供相应的β-内酰胺。

方面185.合成氨曲南的衍生物的方法，包括：

在碱的存在下使(2S,3R)-3-氨基-2-(((苄氧基)羰基)-氨基)丁酸叔丁酯和氯磺酰氧基酯反应以提供相应的(2S,3R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((磺酰氧基)氨基)丁酸叔丁酯；以及

除去叔丁酯之后，在环化剂的存在下环化所述(2S,3R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((磺酰氧基)氨基)丁酸叔丁酯以提供相应的β-内酰胺。

实施例

以下实施例详细地描述式(1)的化合物的合成、式(1)的化合物的表征以及式(1)的化合物的用途。在不脱离本公开内容的范围的情况下，可以对材料和方法二者进行许多修改，这对本领域技术人员是显而易见的。

一般程序

所有试剂均购自商业供应商且不经进一步纯化即使用。所有溶剂均为试剂级或HPLC级。在硅胶60F254板上进行分析性TLC，并且通过UV、通过用KMnO₄浸渍染色或通过EtOH中的磷钼酸浸渍显色。使用具有预填充二氧化硅柱的自动化系统进行快速色谱。产率是指纯化合物的分离产率。¹H-NMR和¹³C-NMR谱在25℃下300MHz光谱仪上记录。化学位移以相对于氘代溶剂或TMS内标的百万分率(ppm)报告。多重峰报道如下：s＝单峰；d＝双峰，t＝三重峰；m＝多重峰；br＝宽峰。使用飞行时间质谱仪记录高分辨率质谱。

实施例1

2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3- 基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(1)

步骤1：合成(E)-2-((((2-氨基噻唑-4-基)(羧基)亚甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(1a)。

根据Singh等人在Organic Process Research&Development,2002,8,863-868中描述的方法合成(E)-2-((((2-氨基噻唑-4-基)(羧基)亚甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(1a)。

步骤2：合成N-((2S,3S)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)-l1-硼烷甲酰胺(1b)。

根据Miller等人Journal American Chemical Society,1980,102,7026合成((2S,3S)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1b)。

步骤3：合成2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(1)。

在诸如TFA的强碱和偶联剂的存在下，合并(E)-2-((((2-氨基噻唑-4-基)(羧基)亚甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(1a)和((2S,3S)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1b)以得到题述化合物(1)。

实施例2

合成2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((3-(苯甲酰基氧基)-2, 2-二甲基丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基) 氧基)-2-甲基丙酸(2)

步骤1：合成3-羟基-2,2-二甲基丙基苯甲酸酯(2a)。

在约0℃下，将苯甲酰氯(4.0mL，34.5mmol)逐滴加入到2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇(10.8g，103.4mmol)、吡啶(5.8mL，71.6mmol)和N,N-4-二甲基氨基吡啶(840mg，6.9mmol)在二氯甲烷(207mL)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌过夜，逐渐升温至室温，在0℃下，通过加入1N HCl(100mL)淬灭，并且用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩溶剂，留下粗品残余物。将残余物分为两批并且通过硅胶柱色谱法使用EtOAc/己烷(0:1至1:4)作为洗脱液进行纯化，得到无色油形式的产物(2a)(5.95g，99％)的(注：将油真空干燥2天)。LC-MS:m/z＝209.0[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):8.05(m,2H),7.58(m,1H),7.45(m,2H),4.19(s,2H),3.38(d,J＝6.3Hz,2H),2.29(t,J＝6.3Hz,1H),1.02(s,6H)。

步骤2：合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基苯甲酸酯(2b)。

参考J.Am.Chem.Soc.2006,128,1605-1610。在氩气气氛下，将蒸馏的磺酰氯(1.2mL，15.8mmol)的Et₂O(15mL)溶液冷却至-78℃。然后通过注射器，逐滴加入3-羟基-2,2-二甲基丙基苯甲酸酯(2a)(3.0g，14.4mmol)和吡啶(1.2mL，14.4mmol)的Et₂O(3.0mL)溶液历时1小时。用Et₂O(3×1mL)冲洗注射器，将每次的冲洗液加入到反应混合物中。除去丙酮/CO₂浴，并且将混合物升温至室温，然后在室温下搅拌4小时。TLC分析(EtOAc/己烷；3:7)表明反应没有完成，所以再冷却至-78℃，并且加入更多的SO₂Cl₂(0.1mL)，然后升温至室温，并且再搅拌2小时。过滤混合物，并且真空浓缩滤液，得到油形式的产物(2b)(3.97g，89％)。¹HNMR(300MHz,CDCl₃):8.03(m,2H),7.61-7.57(m,1H),7.49-7.44(m,2H),4.41(s,2H),4.18(s,2H),1.16(s,6H)。

步骤3：合成2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((3-(苯甲酰基氧基)-2,2-二甲基丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(2)。

在碱的存在下，使2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(1)与3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基苯甲酸酯(2b)反应，得到题述化合物。

实施例3

2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)- 2-甲基丙酸(3)

步骤1：合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(3a)。

在氩气气氛下，将蒸馏的磺酰氯(0.55mL，7.5mmol)的Et₂O(10mL)溶液冷却至-78℃。然后通过注射器，逐滴加入3-羟基-2,2-二甲基丙酸乙酯(2a)(1.0g，6.8mmol)和吡啶(0.55mL，6.8mmol)的Et₂O(1.0mL)溶液历时1小时。用Et₂O(3×1mL)冲洗注射器，将每次的冲洗液加入到反应混合物中。除去丙酮/CO₂浴，并且将混合物升温至室温，然后在室温下搅拌4小时。TLC分析(EtOAc/己烷；3:7)表明反应没有完成，所以再冷却至-78℃，并且加入更多的SO₂Cl₂(0.11mL)，然后升温至室温，并且再搅拌2小时。过滤混合物，并且真空浓缩滤液，得到产物(3a)(被认为是定量的产率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.50(s,2H),4.19(q,J＝6.9Hz,2H),1.31(s,6H),1.28(t,J＝6.9Hz,3H)。

步骤2：合成2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(3)。

在碱的存在下，使2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(1)与3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(3a)反应，得到题述化合物(3)。

实施例4

合成2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((3-(苄氧基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基) 氧基)-2-甲基丙酸(4)

步骤1：合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸苄酯(4a)。

在氩气气氛下，将蒸馏的磺酰氯(0.77mL，10.6mmol)的Et₂O(10mL)溶液冷却至-78℃。然后通过注射器，逐滴加入3-羟基-2,2-二甲基丙酸乙酯(Sigma-Aldrich；2.0g，9.6mmol)和吡啶(0.85mL，10.6mmol)的Et₂O(2.0mL)溶液历时1小时。用Et₂O冲洗注射器，将每次的冲洗液加入到反应混合物中。除去丙酮/CO₂浴，并且将混合物升温至室温，然后在室温下搅拌30分钟。TLC分析(EtOAc/己烷；3:7)表明反应没有完成，所以再冷却至-78℃，并且加入更多的SO₂Cl₂(0.07mL)，然后升温至室温，并且再搅拌1小时。加入Et₂O(5mL)，并且将混合物搅拌几分钟，然后过滤并且真空浓缩滤液，得到产物(4a)(2.19g，75％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.41-7.32(m,4H),5.18(s,2H),4.52(s,2H),1.34(s,6H)。

步骤2：合成2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((3-(苄基氧基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(4)

在碱的存在下，使2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(1)与3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸苄酯(4a)反应，得到题述化合物(4)。

实施例5

合成2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((4-(苯甲酰基氧基)-2, 2-二甲基丁氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基) 氧基)-2-甲基丙酸(5)

步骤1：合成2,2-二甲基丁烷-1,4-二醇(5a)。

在0℃(冰浴)下，将2,2-二甲基丁二酸(10.0g，68.4mmol)的THF(150mL)溶液逐滴加入到氢化锂铝(8.3g，219.0mmol)的THF(80mL)悬浮液中。将混合物升温至室温历时20分钟，然后回流加热1.5小时。当反应完成时(通过TLC监测反应，使用MeOH/CH₂Cl₂ 5:95作为洗脱液)，通过逐滴加入水(10mL)、3M NaOH(15mL)和水(20mL)，非常小心地淬灭反应。将混合物在室温下搅拌20分钟，并且用

的垫过滤固体。用THF充分地冲洗滤饼。真空浓缩滤液，得到题述化合物(5a)与未鉴定的副产物的粗品油形式的混合物。通过硅胶柱色谱法纯化所述油，使用MeOH/CH₂Cl₂(0:1至1:9)作为洗脱液，得到油形式的产物(4.649g，57％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.11(s,2H),3.66(t,J＝5.9Hz,2H),3.30(s,2H),1.52(t,J＝5.6Hz,2H),0.89(s,6H)。

步骤2：合成4-羟基-3,3-二甲基丁基苯甲酸酯(5b)。

在0℃(冰浴)下，向2,2-二甲基丁烷-1,4-二醇(5a)(0.30g，2.5mmol)的无水二氯甲烷(9mL)搅拌溶液中加入苯甲酰氯(0.30mL，2.5mmol)、Et₃N(0.71mL，5.1mmol)和催化数量的N,N-4-二甲基氨基吡啶。将混合物逐渐升温至室温，并且搅拌过夜。起始原料完全消耗之后(通过TLC监测反应，使用EtOAc/己烷2:8作为洗脱液)，在0℃(冰浴)下，通过加入1NHCl(20mL)淬灭反应，并且将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩溶剂，得到澄清且无色的油的形式的至少两种产物的混合物。通过硅胶柱色谱法使用EtOAc/己烷(0:1至4:6)作为洗脱液纯化所述油，得到油形式的产物(5b)(0.29g，51％)(在高真空下干燥2天)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.04-8.01(m,2H),7.58-7.53(m,1H),7.46-7.41(m,2H),4.41(t,J＝7.4Hz,2H),3.41(s,2H),1.78(t,J＝7.4Hz,2H),1.70(s,1H),0.99(s,6H)。

步骤3：合成4-((氯磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基苯甲酸酯(5c)。

在Ar气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(0.11mL，1.5mmol)的Et₂O(3mL)溶液冷却至-78℃。将4-羟基-3,3-二甲基丁基苯甲酸酯(5b)(0.28g，1.3mmol)和吡啶(0.10ml,1.3mmol)的Et₂O(2mL)溶液逐滴加入到冷却的溶液中(历时1小时)。将混合物升温至室温并且搅拌30分钟(通过TLC监测反应，使用EtOAc/己烷2:8作为洗脱液)。将混合物再冷却至-78℃，并且加入磺酰氯(0.02ml)。将混合物升温至室温，并且搅拌30分钟。加入Et₂O(5mL)并且将混合物搅拌几分钟。过滤混合物并且真空浓缩滤液，得到产物(5c)(0.305g，75％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.03(d,J＝8.1Hz,2H),7.60-7.54(m,1H),7.47-7.42(m,2H),4.44-4.38(m,2H),4.29(s,2H),1.89-1.85(m,2H),1.13(s,6H)。

步骤4：合成2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((4-(苯甲酰基氧基)-2,2-二甲基丁氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(5)。

在碱的存在下，使2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(1)与4-((氯磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基苯甲酸酯(5c)反应，得到题述化合物(5)。

实施例6

合成2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((2,2-二甲基-4-(丙酰氧基)丁氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)- 2-甲基丙酸(6)

步骤1：合成4-羟基-3,3-二甲基丁基丙酸酯(6a)。

在-78℃下，在氩气气氛下，将丙酰氯(0.74mL，8.5mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液加入到2,2-二甲基丁烷-1,4-二醇(5a)(1.00g，8.5mmol)、Et₃N(2.4mL，16.9mmol)和4-N,N-二甲基氨基吡啶(52mg)的无水二氯甲烷(20mL)搅拌溶液中。将混合物搅拌10分钟，然后升温至室温，在室温下搅拌1小时，然后再冷却至-78℃，并且通过将混合物保持在冷浴中并让干冰升华，缓慢地升温至室温(建议在加入所有试剂后从-78℃升温至室温)。起始材料完全消耗之后(TLC 50％EtOAc/己烷)，在0℃下通过加入0.5N HCl(10mL)淬灭反应。有机层和水层分层，并且用二氯甲烷(2×20mL)萃取水层。将合并的有机层用饱和NaHCO₃水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩溶剂，留下粗品油。通过硅胶柱色谱法纯化油，使用EtOAc/己烷(0:1至4:1)作为洗脱液，得到油形式的产物(6a)(463mg，22％)，被大量EtOAc溶剂残余物污染。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.14(t,J＝7.4Hz,2H),3.32(s,2H),2.30(q,J＝7.6Hz,2H),1.88(s,1H),1.61(t,J＝7.7Hz,2H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H),0.91(fd,J＝1.2Hz,6H)。

步骤2：合成4-((氯磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基丙酸酯(6b)。

在氩气气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(0.15mL，2.0mmol)的Et₂O(3.5mL)溶液冷却至-78℃。将4-羟基-3,3-二甲基丁基丙酸酯(6a)(纯度73％，其余是EtOAc；441mg，1.8mmol)和吡啶(0.15ml,1.8mmol)的Et₂O(2.5mL)溶液逐滴加入到冷却的溶液中历时1小时。将混合物升温至室温，并且搅拌30分钟(通过TLC监测，30％EtOAc/己烷)，再冷却至-78℃，并且加入磺酰氯(0.03mL)和吡啶(0.03mL)，升温至室温，并且搅拌30分钟。再一次，将混合物再冷却至-78℃并且加入另一部分的磺酰氯(0.15mL)。将混合物升温至室温，并且搅拌30分钟。加入Et₂O(5mL)并且将混合物搅拌几分钟。过滤混合物并且真空浓缩滤液，得到产物(6b)(401mg，79％)。¹H-NMR:(300MHz,CDCl₃):4.22(s,2H),4.14(t,J＝6.8Hz,2H),2.30(q,J＝7.6Hz,2H),1.70(t,J＝6.8Hz,2H),1.11(t,J＝7.7Hz,3H),1.05(s,6H)。

步骤3：合成2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((2,2-二甲基-4-(丙酰氧基)丁氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(6)。

在碱的存在下，使2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(1)与4-((氯磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基丙酸酯(6b)反应，得到题述化合物(6)。

实施例7

合成2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((4-((6-(苄氧基)-6-氧代己酰基)氧基)-2,2-二甲基丁氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2- 氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(7)

步骤1：合成苄基(全氟苯基)乙二酸酯(7a)。

在0℃下，向己二酸单苄酯(1.03g，4.3mmol)和五氟苯酚(0.87g，4.7mmol)的EtOAc(18.7mL)搅拌溶液中加入N,N'-二环己基碳二亚胺(0.97g，4.7mmol)。将混合物升温至室温，然后搅拌过夜。通过

垫真空过滤，除去所得到的固体。用EtOAc洗涤滤饼。将滤液干燥加载到硅胶上，通过硅胶柱色谱法使用EtOAc/己烷(0:1至4:6)作为洗脱液进行纯化，得到固体形式的产物(7a)(1.59g，93％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.37-7.35(m,5H),5.13(s,2H),2.68(t,J＝6.8Hz,2H),2.44(t,J＝6.5Hz,2H),1.82-1.78(m,4H)。

步骤2：合成苄基(4-羟基-3,3-二甲基丁基)己二酸酯(7b)。

在氩气气氛下，在约0℃(冰浴)下，向2,2-二甲基丁烷-1,4-二醇(5a)(0.22g，1.8mmol)的无水二氯甲烷(4mL)搅拌溶液中加入苄基(全氟苯基)己二酸酯(7a)(0.36g，0.9mmol)、Et₃N(0.25mL，1.8mmol)和催化数量的4-N,N-二甲基氨基吡啶(少量未称量)。将混合物逐渐升温至室温，然后在室温下过夜。将混合物干燥加载到硅胶上，通过硅胶柱色谱法使用EtOAc/己烷(0:1至3:7)作为洗脱液进行纯化，得到被区域异构产物污染的产物。通过硅胶柱色谱法再次纯化该混合物，使用EtOAc/己烷(0:1至3:7)作为洗脱液，得到纯的产物(7b)(113mg，38％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):7.36-7.34(m,5H),5.11(s,2H),4.14(t,J＝7.2Hz,2H),3.34(d,J＝5.7Hz,2H),2.38-2.31(m,4H),1.68-1.59(m,6H),0.92(s,6H)。可以重复该反应以得到更多量的物质。

步骤3：合成(4-((氯磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基)己二酸酯(7c)。

在氩气气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(0.12ml,1.6mmol)的Et₂O(5mL)溶液冷却至-78℃。将苄基(4-羟基-3,3-二甲基丁基)己二酸酯(7b)(446mg，1.3mmol)和吡啶(0.11ml,1.3mmol)的Et₂O(3.5mL)溶液逐滴加入到冷却的溶液中历时1小时。将混合物升温至室温，并且搅拌30分钟(通过TLC检测，30％EA/己烷)。反应没有完成，所以将混合物再冷却至-78℃，然后加入磺酰氯(0.05mL)和吡啶(0.05mL)。将混合物升温至室温，并且搅拌30分钟。加入Et₂O(5mL)并且将混合物搅拌几分钟。过滤混合物并且真空浓缩滤液，得到产物(7c)(446mg，77％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.39-7.29(m,5H),5.11(s,2H),4.22(s,2H),4.15(t,J＝6.8Hz,2H),2.40-2.29(m,4H),1.73-1.59(m,6H),1.06(s,6H)。

步骤4：合成2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((4-((6-(苄氧基)-6-氧代己酰基)氧基)-2,2-二甲基丁氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(7)

在碱的存在下，使2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(1)与(4-((氯磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基)己二酸酯(7c)反应，得到题述化合物(7)。

实施例8

合成6-(4-((((2S,3S)-3-((E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基) 氧基)亚氨基)乙酰胺基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁氧基)-6-氧代己酸(8)

将碳上的钯(10重量％；13mg)加入到装有2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((4-((6-(苄氧基)-6-氧代己酰基)氧基)-2,2-二甲基丁氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(7)(纯度：93％；50mg，0.1mmol)/MeOH(14mL)的Parr烧瓶中。在1atm H₂(球囊)下，在室温下，将混合物氢化30分钟。将混合物通过

垫过滤，并且用MeOH(约20mL)冲洗滤饼。真空浓缩滤液，然后通过硅胶柱色谱法使用MeOH/CH₂Cl₂(0:1至4:96)作为洗脱液进行纯化，得到产物(8)。

实施例9

合成2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((3-甲氧基-2,2-二甲基- 3-氧代丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(9)

步骤1：合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(9a)。

在Ar气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(3.3mL，45.4mmol)的Et₂O(45mL)溶液冷却至-78℃。将2,2-二甲基-3-羟基丙酸(3.0g，22.7mmol)和吡啶(2.2mL，27.2mmol)的Et₂O(20mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时30分钟。用Et₂O(3×5mL)冲洗烧瓶，并且将冲洗液加入到反应混合物中。将混合物在-78℃下搅拌直到反应完成(通过TLC监测，30％EA/己烷，30分钟)。过滤沉淀，并且真空浓缩滤液，得到3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(9a)(5.6g，产率70％)。将混合物储存在-78℃下，并且不经进一步纯化立即用于下一步。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ4.50(s,2H),3.74(s,3H),1.31(s,6H)。

步骤2：合成2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(9)。

在碱的存在下，使2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(1)与3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(9a)反应，得到题述化合物(9)。

实施例10

合成2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((3-异丙氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基) 氧基)-2-甲基丙酸(10)

步骤1：合成3-羟基-2,2-二甲基丙酸异丙酯(10a)。

参考第DE3045373号德国申请。将3-羟基-2,2-二甲基丙酸(4.7g,40mmol)、异丙醇(70mL)和浓硫酸(或发烟硫酸；1mL)的混合物加热回流并且搅拌过夜。冷却后，真空浓缩混合物并且使残余物在EtOAc(100mL)与饱和NaHCO₃水溶液(100mL)之间分层。将混合物水溶液用H₂O(50mL)、饱和NaHCO₃(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩，留下油形式的产物(10a)。产物不经进一步纯化直接用于下一步。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ5.08-4.95(m,1H),3.53(fd,J＝1.8Hz,2H),2.49(s,1H),1.25(fd,J＝2.4Hz,3H),1.22(fd,J＝2.4Hz,3H),1.17(s,3H),1.16(s,3H)。

步骤2：合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸异丙酯(10b)。

在Ar气氛下，将磺酰氯(2.7mL，37.5mmol)的Et₂O(45mL)溶液冷却至-78℃。将3-羟基-2,2-二甲基丙酸异丙酯(10a)(3.0g，18.7mmol)和吡啶(1.82mL，22.5mmol)的Et₂O(20mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时30分钟的过程。用Et₂O(3×5mL)冲洗烧瓶，并且将冲洗液加入到反应混合物中。将混合物在-78℃下搅拌直到通过TLC监测反应完成(30分钟；30％EA/己烷)。过滤沉淀，并且真空浓缩滤液，得到3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸异丙酯(10b)(4.1g，产率85％)。将混合物储存在-78℃下，并且不经进一步纯化立即用于下一步。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ5.10-4.98(m,1H),4.49(s,2H),1.29(s,6H),1.26(s,3H),1.24(s,3H)。

步骤3：合成2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((3-异丙氧基-2, 2-二甲基-3-氧代丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(10)

在碱的存在下，使2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(1)与3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸异丙酯(10b)反应，得到题述化合物(10)。

实施例11

合成2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((3-(己氧基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基) 氧基)-2-甲基丙酸(11)

步骤1：合成3-羟基-2,2-二甲基丙酸己酯(11a)。

参考第DE3045373号德国申请。将3-羟基-2,2-二甲基丙酸(4.7g,40mmol)、1-己醇(70mL)和浓硫酸(或发烟硫酸；1mL)的混合物加热至80℃并且搅拌过夜。冷却后，真空浓缩混合物(需要高真空泵)并且使残余物在EtOAc(100mL)与饱和NaHCO₃水溶液(100mL)之间分层。将混合物水溶液用H₂O(50mL)、饱和NaHCO₃(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩，得到油形式的产物(11a)。产物不经进一步纯化直接用于下一步。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.04-3.98(m,2H),3.47-3.45(m,2H),2.26(s,1H),1.58-1.32(m,2H),1.32-1.23(m,6H),1.12(s,3H),1.11(s,3H)。

步骤2：合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸己酯(11b)。

在氩气气氛下，将磺酰氯(2.1mL，29.7mmol)的Et₂O(40mL)溶液冷却至-78℃。将3-羟基-2,2-二甲基丙酸己酯(11a)(3.0g，14.8mmol)和吡啶(1.4mL，17.8mmol)的Et₂O(15mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时30分钟的过程。用Et₂O(3×5mL)冲洗烧瓶，并且将冲洗液加入到反应混合物中。将混合物在-78℃下搅拌直到通过TLC监测反应完成(30分钟；30％EA/己烷)。过滤沉淀并且真空浓缩滤液，得到产物(11b)(3.7g，产率83％)。将混合物储存在-78℃下，并且不经进一步纯化立即用于下一步。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):4.50(s,2H),4.13(t,J＝6.8Hz,2H),1.69-1.60(m,2H),1.40-1.27(m,12H),0.91-0.87(m,3H)。

步骤3：合成2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((3-(己氧基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(11)。

在碱的存在下，使2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(1)与3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸己酯(11b)反应，得到题述化合物(11)。

实施例12

合成2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((3-(庚氧基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基) 氧基)-2-甲基丙酸(12)

步骤1：合成3-羟基-2,2-二甲基丙酸庚酯(12a)。

参考第DE3045373号德国申请。将3-羟基-2,2-二甲基丙酸(4.7g,40mmol)、1-庚醇(70mL)和浓硫酸(或发烟硫酸；1mL)的混合物加热至80℃并且搅拌过夜。冷却混合物后，真空浓缩混合物(需要高真空泵)并且使残余物在EtOAc(100mL)与饱和NaHCO₃水溶液(100mL)之间分层。将水溶液用H₂O(50mL)、饱和NaHCO₃(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩，得到油形式的产物(12a)。产物不经进一步纯化直接用于下一步。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.31(t,J＝6.5Hz,2H),3.77(s,2H),1.87-1.81(m,2H),1.53-1.50(m,8H),1.41(s,6H),1.12-1.08(m,3H)。

步骤2：合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸庚酯(12b)。

在氩气气氛下，将磺酰氯(2.0mL，27.7mmol)的Et₂O(40mL)溶液冷却至-78℃。将3-羟基-2,2-二甲基丙酸庚酯(12a)(3.0g，13.9mmol)和吡啶(1.4mL，16.6mmol)的Et₂O(15mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时30分钟的过程。用Et₂O(3×5mL)冲洗烧瓶，并且将冲洗液加入到反应混合物中。将混合物在-78℃下搅拌直到通过TLC监测反应完成(30分钟；30％EA/己烷)。过滤沉淀，并且真空浓缩滤液，得到3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸庚酯(12b)(3.3g，75％)。将混合物储存在-78℃下，并且不经进一步纯化立即用于下一步。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.46(s,2H),4.11-4.00(m,2H),1.64-1.55(m,2H),1.26-1.24(m,8H),0.85-0.81(m,3H)。

步骤3：合成2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((3-(庚氧基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(12)。

在碱的存在下，使2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(1)与3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸庚酯(12b)反应，得到题述化合物(12)。

实施例13

合成2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((3-(叔丁氧基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(13)

步骤1和步骤2：合成3-羟基-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(13a)。

按照PCT国际申请公开第WO 2007116922号合成化合物。在0℃下，在Ar气氛下，将氢化钠(60％在矿物油中；2.0g)加入到冷却的叔丁基甲基丙二酸酯(4g)的THF(100mL)溶液中。将混合物在0℃下搅拌10分钟。将MeI(3.2mL)加入到混合物中，并且继续搅拌3小时(此时，混合物处于室温下)。将盐水和EtOAc加入到混合物中，并且分离有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩，得到产物(约4.5g)，其直接用于下一步。

在Ar气氛下，将固体三叔丁氧基氢化锂铝(7.1g，28mmol)逐份加入到叔丁基甲基2,2-二甲基-丙二酸酯(2.2g)的THF(100mL)溶液中历时15分钟。然后，将混合物加热回流并且搅拌过夜。冷却至室温后，加入NH₄Cl的饱和溶液和EtOAc，并且分离水层和有机层。将有机层用H₂O和盐水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩，提供粗品残余物。通过硅胶柱色谱法使用EtOAc/己烷(0:1至3:7)作为洗脱液纯化残余物，得到油形式的产物(13a)(900mg)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ3.50(d,J＝5.1Hz,2H),2.53(t,J＝6.5Hz,1H),1.45(s,9H),1.14(s,6H)。

步骤3：合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(13b)。

在Ar气氛下，将磺酰氯(0.31mL，4.2mmol)的Et₂O(6mL)溶液冷却至-78℃。将3-羟基-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(13a)(0.49g，2.8mmol)和吡啶(0.25mL，3.1mmol)的Et₂O(6mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时10分钟的过程。将混合物在-78℃下搅拌90分钟，并且在TLC表明反应没有完成之后(10％EtOAc/己烷)，升温至23℃。将混合物再冷却至-78℃，并且加入额外的1当量的磺酰氯，搅拌10分钟，并且将混合物升温至23℃(注：加入之后以及在升温期间，搅拌混合物总共1小时)。过滤沉淀，并且将滤液真空浓缩，得到澄清油形式的3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(13b)(961mg，被认为是定量的产率)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.46(fd,J＝1.5Hz,2H),1.47(fd,J＝1.2Hz,9H),1.27(s,6H)。

步骤4：合成2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((3-(叔丁氧基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(13)。

在碱的存在下，使2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(1)与3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(13b)反应，得到题述化合物(13)。

实施例14

合成2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((3-(2-甲氧基乙氧基)- 2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(14)

步骤1：合成3-羟基-2,2-二甲基丙酸2-甲氧基乙酯(14a)。

在23℃下，将3-羟基-2,2-二甲基丙酸(1.2g，10.3mmol)和Cs₂CO₃(3.4g，10.4mmol)悬浮在DMF(25mL)中，然后加入2-溴乙基甲醚(1.0mL，10.4mmol)。将得到的混合物在70℃下搅拌过夜。冷却后，通过

垫过滤混合物。用EtOAc(150mL)稀释滤液，并且将混合物用水(3×100mL)和盐水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩，留下粗品残余物。通过硅胶柱色谱法使用EtOAc/己烷(1:4至4:1)作为洗脱液纯化残余物，得到油形式的产物(14a)(1.3g，粗品重量)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.28(t,J＝4.8Hz,2H),3.62-3.55(m,4H),3.38(s,3H),2.65(t,J＝6.0Hz,1H),1.21(s,6H)。

步骤2：合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸2-甲氧基乙基酯(14b)。

在Ar气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(0.2mL，2.8mmol)的Et₂O(7.0mL)溶液冷却至-78℃。将3-羟基-2,2-二甲基丙酸2-甲氧基乙基酯(14a)(0.48g，2.7mmol)和吡啶(0.24mL，3.0mmol)的Et₂O(1mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时11分钟的过程。用Et₂O(3×1mL)冲洗烧瓶，也将其加入到反应混合物中。将混合物在-78℃下搅拌直到反应完成(通过TLC监测，30％EtOAc/己烷，30分钟)。过滤沉淀，并且真空浓缩滤液，得到油形式的产物(14b)(0.5g，67％)，其不经进一步纯化直接用于下一步。注：¹HNMR显示了所需产物带有吡啶的残余物以及起始材料。

步骤3：合成2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((3-(2-甲氧基乙氧基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(14)。

在碱的存在下，使2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(1)与3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸2-甲氧基乙基酯(14b)反应，得到题述化合物(14)。

实施例15

合成2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((2,2-二甲基-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-3-氧代丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(15)

步骤1：合成3-羟基-2,2-二甲基丙酸氧杂环丁烷-3-基酯(15a)。

在23℃下，将3-羟基-2,2-二甲基丙酸(4.7g，40mmol)和Cs₂CO₃(13.0g，40mmol)悬浮在DMF(100mL)中，然后加入3-碘代氧杂环丁烷(7.4g，40mmol)。将得到的混合物在70℃下搅拌过夜。冷却后，用EtOAc(150mL)稀释滤液，并且将混合物用水(3×100mL)和盐水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩，得到粗品残余物。通过硅胶柱色谱法使用EtOAc/己烷作为洗脱液纯化残余物，得到油形式的产物(15a)(3.6g，51％)。

步骤2：合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸氧杂环丁烷-3-基酯(15b)。

在Ar气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(0.2mL，2.7mmol)的Et₂O(3mL)溶液冷却至-78℃。将3-羟基-2,2-二甲基丙酸氧杂环丁烷-3-基酯(15a)(0.46g，2.6mmol)和吡啶(0.2mL，2.7mmol)的Et₂O(2mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时11分钟的过程。用Et₂O(3×1mL)冲洗烧瓶，也将其加入到反应混合物中。将混合物在-78℃下搅拌直到反应完成(通过TLC监测，30％EtOAc/己烷，30分钟)。过滤沉淀，并且真空浓缩滤液，得到油形式的产物(15b)(0.5g，69％)，其不经进一步纯化直接用于下一步。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ5.50-5.46(m,1H),4.94-4.89(m,2H),4.65-4.60(m,2H),4.52(s,2H),1.72(br.s,1H),1.36(s,6H)。

步骤3：合成2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((2,2-二甲基-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-3-氧代丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(15)。

在碱的存在下，使2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(1)与3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸氧杂环丁烷-3-基酯(15b)反应，得到题述化合物(15)。

实施例16

合成2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-(((1-(乙氧基羰基)环己基)甲氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)- 2-甲基丙酸(16)

步骤1：合成1-(((氯磺酰基)氧基)甲基)环己烷甲酸乙酯(16a)。

在Ar气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(77μL，1.1mmol)的Et₂O(3mL)溶液冷却至-78℃。将1-(羟甲基)环己烷甲酸乙酯(0.2g，1.0mmol)和吡啶(85μl，1.1mmol)的Et₂O(2mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时11分钟。用Et₂O(3×1mL)冲洗烧瓶，并且将冲洗液加入到反应中。将混合物在-78℃下搅拌直到反应完成(约30分钟，通过TLC监测，30％EtOAc/己烷)。过滤沉淀，并且真空浓缩滤液，得到油形式的题述化合物，其不经纯化直接用于下一步。使用476mg的起始醇的第二批料，得到600mg的产物(16a)(通过¹H-NMR，纯度约85％)。

步骤2：合成2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-(((1-(乙氧基羰基)环己基)甲氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(16)。

在碱的存在下，使2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(1)与1-(((氯磺酰基)氧基)甲基)环己烷甲酸乙酯(16a)反应，得到题述化合物(16)。

实施例17

合成2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-(((1-(乙氧基羰基)环戊基)甲氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)- 2-甲基丙酸(17)

步骤1：合成1-(((氯磺酰基)氧基)甲基)环丙烷甲酸乙酯(17a)。

在Ar气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(200μL，2.7mmol)的Et₂O(3mL)溶液冷却至-78℃。将1-(羟甲基)环戊烷甲酸乙酯(0.48g，2.7mmol)和吡啶(222μl，2.7mmol)的Et₂O(2mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时7分钟。用Et₂O(2×1mL)冲洗烧瓶，并且将两次的冲洗液加入到反应混合物中。将混合物在-78℃下搅拌1.5小时。过滤沉淀并且用Et₂O(4mL)洗涤滤饼。真空浓缩滤液，得到油形式的题述化合物(17a)，其不经进一步纯化直接用于下一步。

步骤2：合成2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-(((1-(乙氧基羰基)环戊基)甲氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(17)。

在碱的存在下，使2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(1)与1-(((氯磺酰基)氧基)甲基)环丙烷甲酸乙酯(17a)反应，得到题述化合物(17)。

实施例18

合成2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-(((1-(乙氧基羰基)环丁基)甲氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)- 2-甲基丙酸(18)

步骤1：合成1-(((氯磺酰基)氧基)甲基)环丁烷甲酸乙酯(18a)。

在Ar气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(451μL，6.2mmol)的Et₂O(5mL)溶液冷却至-78℃。将1-(羟甲基)环丁烷甲酸乙酯(1.0g，6.1mmol)和吡啶(500μl，6.2mmol)的Et₂O(10mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时11分钟的过程。用Et₂O(3×1mL)冲洗烧瓶，也将其加入到反应混合物中。将混合物在-78℃下搅拌，使其在4小时内升温至环境温度。过滤沉淀，并且真空浓缩滤液，得到油形式的题述化合物(18a)(1.2g，76％)，其不经进一步纯化直接用于下一步。注：¹H-NMR显示所需产物以及起始材料。

步骤2：合成2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-(((1-(乙氧基羰基)环丁基)甲氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(18)。

在碱的存在下，使2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(1)与1-(((氯磺酰基)氧基)甲基)环丁烷甲酸乙酯(18a)反应，得到题述化合物(18)。

实施例19

合成(2S,3R)-苄基2-((叔丁基羰基)氨基)-3-羟基丁酸酯(19)

在0℃下，向Boc-L-苏氨酸(15.0g，68.4mmol)的DMF(465mL)溶液中加入NaHCO₃(16.0g，190.2mmol)和苄基溴(40.6mL，342.1mmol)。在25℃下搅拌过夜后，加入水并且用EtOAc萃取混合物。将有机层用水和盐水洗涤并且浓缩。用硅胶快速色谱(0-60％，EA/Hex)纯化干燥的残余物，获得无色油形式的苄酯产物(19)(18.8g，产率89％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.43-7.29(m,5H),5.35(d,J＝9.2Hz,1H),5.32-5.11(m,2H),4.29(d,J＝9.4Hz,2H),1.44(s,9H),1.31-1.19(m,3H)。LCMS(M+1)+：310,算得:310.

实施例20

合成3-叠氮基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸(2S,3S)-苄酯(20)

在-78℃下向实施例19的苄酯(16.08g，51.98mmol)的无水DCM(90mL)溶液中依次缓慢逐滴加入Tf₂O(10.94mL，62.37mmol)和2,6-二甲基吡啶(7.87mL，67.57mL)。在相同温度下搅拌1.5小时并用TLC(EtOAC/己烷2:8)监测后，缓慢加入在无水DCM(90mL)中的Bu₄NN₃(36.38g,127.87mmol)。在该温度下再搅拌1小时后，除去冷却浴，并且使反应达到25℃，保持1.5小时。加入饱和NaHCO₃水溶液，并且用EtOAc萃取水相。将残余物用硅胶快速色谱法纯化(0-20％，EtOAc/己烷)，得到无色油形式的题述化合物(20)(15.24g，产率87％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.61(s,1H),7.36(d,J＝2.6Hz,4H),5.29(s,1H),5.29-5.11(m,2H),4.46(d,J＝8.5Hz,1H),3.84(d,J＝8.1Hz,1H),1.45(d,J＝0.8Hz,9H),1.34-1.16(m,3H)。

¹³C NMR(75MHz,cdcl3)δ:169.5,155.1,134.9,128.7,128.6,128.5,80.5,67.6,58.8,57.5,28.3,28.3,15.4.LCMS(M+1)⁺:335,算得:335。

实施例21

合成3-氨基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸(2S,3S)-苄酯(21)

向实施例20的叠氮基化合物(2.11g，6.31mmol)的THF(88mL)溶液中加入Ph₃P(3.31g，12.62mmol)和水(2.0mL)，并且将反应加热至60℃过夜并用TLC监测(50％EtOAc/己烷)。当反应完成时，真空除去溶剂，并且将残余物用硅胶快速色谱法纯化(0-80％EtOAc/己烷)，得到无色油形式的题述化合物(21)(1.84g，产率94％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.36(t,J＝1.5Hz,5H),7.26(s,1H),5.30(m,1H),5.28-5.10(m,2H),4.32(s,1H),3.30(s,1H),1.47(s,9H),1.02(d,J＝6.7Hz,3H)。LCMS(M+1)+：309,算得:309.

实施例22

合成2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-乙氧基羰基-2-甲基-丙氧基磺酰基氨基)-丁酸苄酯(22)

在0℃下，向3-氨基-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸苄酯(21)(2.83g，9.18mmol，1.0当量)和三乙胺(6.40mL，45.9mmol，5.0当量)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入二甲基氨基吡啶(224mg，1.84mmol，0.20当量)。加入3-氯磺酰氧基-2,2-二甲基-丙酸乙基酯(3a)(4.49g，18.4mmol,2.0当量)的二氯甲烷(5mL)溶液。将混合物在相同温度下保持1.5小时，并且升温至室温2小时。将反应浓缩至干。将残余物用乙酸乙酯稀释并且用10％柠檬酸洗涤。分离有机相，经硫酸钠干燥，并且浓缩至干。通过制备型HPLC纯化残余物，得到固体形式的题述化合物(22)(1.44g，30％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.37-7.27(m,5H),6.03-5.96(m,1H),5.52-5.46(m,1H),5.18(s,2H),4.57-4.52(m,1H),4.18-4.07(m,4H),4.01-3.95(m,1H),1.42(s,9H),1.33-1.22(m,9H),1.16(d,3H)。¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ174.8,169.6,134.7,128.75,128.70,128.5,81.0,75.3,67.9,61.0,57.7,53.4,52.8,42.6,28.2,22.1,16.6,14.1。LCMS(M+1)⁺:517,算得:517。

实施例23

合成2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-乙氧基羰基-2-甲基-丙氧基磺酰基氨基)-丁酸 (23)

向2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-乙氧基羰基-2-甲基-丙氧基磺酰基氨基)-丁酸苄酯(22)(1.32g,25.6mmol,1.0当量)的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入Pd/C(132mg)。将悬浮液脱气3次并且用氢气再填充。将混合物在室温下搅拌2小时。通过Celite垫过滤反应混合物。将滤液浓缩至干，得到题述化合物(23)(1.08g,100％)。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ6.23-1.18(m,1H),5.68-5.63(m,1H),4.45-4.40(m,1H),4.19-4.05(m,4H),3.97-3.89(m,1H),1.50(s,9H),1.39-1.22(m,12H)。¹³C NMR(75MHz,d₆-丙酮)δ174.3,170.8,156.1,79.1,74.8,60.5,59.8,57.8,44.2,27.7,21.5,21.4,21.4,16.1,13.6,13.6。LCMS(M+1)⁺:427,算得:427。

实施例24

合成3-((((2S,3S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基) 磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(24)

在0℃下，向2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-乙氧基羰基-2-甲基-丙氧基磺酰基氨基)-丁酸(23)(198mg，0.465mmol，1.0当量)的DMF(2mL)溶液中加入HATU(212mg，0.558mmol，1.2当量)和二异丙基乙胺(162μL，0.930mmol，2.0当量)。将反应在0℃下搅拌10分钟并且用10％柠檬酸淬灭。通过制备型HPLC纯化混合物，得到题述化合物(24)(104mg，55％)。¹H-NMR(300MHz,d₆-丙酮)δ7.05-6.97(m,1H),4.56-4.51(m,1H),4.49-4.40(m,3H),4.17(q,2H),1.55(d,3H),1.42(s,9H),1.33-1.22(m,9H)。¹³C NMR(75MHz,d₆-丙酮)δ174.1,164.1,156.1,79.9,76.9,64.6,60.6,59.1,42.4,27.5,21.3,21.1,16.7,13.5。LCMS(M+1)⁺:409,算得:409；(M-1)-407。

实施例25

合成3-(3-氨基-2-甲基-4-氧代-氮杂环丁烷-1-磺酰氧基)-2,2-二甲基-丙酸乙酯(25)

在25℃下，用TFA/DCM(1:10,1mL)处理3-((((2S,3S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(24)(12mg)过夜。将反应混合物浓缩至干，得到题述化合物的三氟乙酸盐(25)。LCMS(2M+1)⁺:617,算得:617。

实施例26

合成3-((((2S,3S)-3-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)乙酰胺基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1- 基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(26)

在25℃下，向(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酸(叔丁基1a)(459mg，1.39mmol)在DCM(7.0mL)中的混合物中加入DIPEA(557μL，3.20mmol)和三苯甲基氯(855mg，3.07mmol)，并且混合物在25℃下搅拌3小时。真空除去溶剂，并且将残余物溶解于EtOAc(20mL)中，并且用HCl(0.01N，10mL×3)洗涤。然后将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。将残余物再溶解于Et₂O中，并且通过加入己烷沉淀出产物。通过过滤收集灰白色固体形式的产物(26)。将滤液浓缩，溶解于Et₂O中，并且用己烷沉淀以收集另外的产物(370mg)。LCMS:m/z＝571(M+H)⁺

实施例27

合成3-((((2S,3S)-3-((E)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-(叔丁基氨基)噻唑-4-基)乙酰胺基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基) 磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯

用TCFH(12.6mg，0.045mmol)和NMM(3.0μL,0.027mmol)处理(Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)乙酸(26)(17.2mg，0.030mmol)的DCM(0.5mL)溶液。在25℃下，将3-(3-氨基-2-甲基-4-氧代-氮杂环丁烷-1-磺酰氧基)-2,2-二甲基-丙酸乙酯(25)(12.2mg，0.030mmol)的DCM(0.15mL)溶液加入到反应混合物中并且搅拌2小时。用LCMS监测反应。当胺被消耗时，通过硅胶柱色谱法使用EtOAc/己烷(0∶1至4∶1)作为洗脱液(需要两个柱纯化)对反应进行纯化，得到题述化合物(27)(2.8mg，11％)。LCMS m/z＝862(M+H)⁺

实施例28

合成(2S,3S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-磺酸四丁基铵(28)

向(2S,3S)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸(55.0g，305.2mmol)在EtOH(600mL)和H₂O(300mL)的混合物中的溶液中加入Et₃N(159.5mL，915.7mmol)，然后加入苄氧基羰基N-琥珀酰亚胺(83.7g，335.8mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。真空除去乙醇，并且用H₂O(200mL)稀释残余物。用EtOAc(2×100mL)提取水层。弃去EtOAc。加入氢氧化四丁基铵(207.9g，320.5mmol)的40％w/v水溶液，并且用CHCl₃(5×150mL)萃取得到的水层。将有机提取物干燥(MgSO₄)并且浓缩，得到固体形式的题述化合物(28)(160g，94％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.38-7.31(m,5H),4.31(d,J＝7.2Hz,1H),6.01(s,2H)5.50(s,1H),5.12(s,2H),4.31(d,J＝7.2Hz,1H),3.28-3.22(m,8H),1.62-1.59(m,8H),1.46-1.39(m,11H),1.01-0.96(m,12H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃):δ162.9,155.7,136.1,135.7,128.5,128.3,128.2,128.0,67.0,62.7,59.2,58.5,23.9,19.6,18.2,13.7。

实施例29

合成((2S,3S)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸苄酯(29)

将(2S,3S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-磺酸四丁基铵(28)(131g，235.7mmol)溶解于干THF(2.8L)和H₂O(12.8mL，710.5mmol)中，并且将得到的溶液在冰浴中冷却。逐滴加入三氟乙酸(280mL)，并且将混合物在25℃下搅拌1.5小时。将反应混合物真空浓缩，用DCM(1.5L)稀释残余物，然后用冰浴冷却。缓慢加入10％NaOH水溶液直到混合物的pH＝8-9。用H₂O洗涤有机层，干燥(MgSO₄)，并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法使用EtOAc/己烷(1:9至1:0)纯化残余物，得到固体形式的题述化合物(29)(30.1g，54％)。LC-MS:m/z＝280.1[M+HCO₂H]⁺；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.38-7.31(m,5H),6.01(s,1H)5.50(s,1H),5.12(s,2H),4.31(d,J＝7.2Hz,1H),3.74-3.71(m,1H),1.42(d,J＝6Hz,3H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃):δ167.4,155.9,136.1,67.2,64.7,54.0,19.2。

实施例30

合成(2S,3R)-3-氨基-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丁酸HCl盐(30)

将((2S,3S)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸苄酯(29)(6.0g，25.6mmol)溶解于纯甲酸(50mL)中。加入H₂O(50mL)，并且将得到的混合物在25℃下搅拌18小时。将混合物真空浓缩，得到固体形式的(2S,3R)-3-氨基-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)丁酸甲酸盐。将甲酸盐溶解于MeCN(10mL)中。加入在二噁烷(15mL)中的4N HCl，并且将得到的溶液真空浓缩至干。加入另一份在二噁烷(15mL)中的4N HCl，并且将混合物在25℃下搅拌1小时，得到固体。加入Et₂O(50mL)，并且通过过滤收集固体，得到题述化合物(30)(6.8g，92％)。LC-MS:m/z＝253.3[M+H]⁺；¹H-NMR(300MHz,CD₃OD):δ7.59(d,J＝8.7Hz,1H),7.41-7.30(m,5H),5.15(q,J＝21Hz,2H),4.68-4.64(m,1H),3.88-3.84(m,1H),1.25(d,J＝7.2Hz,3H)；¹³C-NMR(75MHz,CD₃OD):δ171.4,159.1,137.8,129.5,129.1,129.0,68.3,56.9,49.9,14.1。

实施例31

合成(2S,3R)-3-氨基-2-(((苄氧基)羰基)-氨基)丁酸叔丁酯(31)

在-10℃下，向(2S,3S)-3-氨基-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丁酸盐酸盐(30)(4.5g，15.5mmol)的1,4-二噁烷(36mL)溶液中逐滴加入浓H₂SO₄(4.9mL，92.8mmol)。将反应混合物置于干冰-丙酮浴中并且加入异丁烯(36g，622.5mmol)。将反应容器加盖，并且将反应混合物在25℃下搅拌48小时。通过使氮气经过溶液除去异丁烯，并且将混合物倒入H₂O(150mL)和饱和Na₂CO₃水溶液(50mL)的混合物中。将水层用EtOAc(3×100mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上使用DCM/MeOH(1:0至9:1)纯化，得到澄清油形式的题述化合物(31)(2.83g,59％)。LC-MS:m/z＝309.6[M+H]⁺；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.37-7.31(m,5H),5.52(d,J＝6.9Hz,1H),5.11(s,2H),4.28-4.24(m,1H),3.33-3.30(m,1H),1.46(s,9H),1.05(d,J＝6.9Hz,3H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃):δ170.0,156.7,136.3,128.6,128.3,128.2,82.5,67.1,60.5,49.5,28.1,18.9。

实施例32

合成(2S,3R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(((3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)磺酰基)氨基)丁酸叔丁酯(32)

在0℃下，向(2S,3R)-3-氨基-2-(((苄氧基)羰基)-氨基)丁酸叔丁酯(29)(2.55g，8.3mmol)和N-甲基吗啉(2.73mL，24.8mmol)的DCM(30mL)溶液中逐滴加入3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(3a)(3.65g，14.5mmol)。将混合物在40℃下搅拌6小时。将溶剂真空浓缩并且将残余物通过柱色谱法在硅胶上使用Et₂O/己烷(1:9至1:0)纯化，得到澄清油形式的题述化合物(32)(2g，47％)。LC-MS:m/z＝516.9[M+H]⁺；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.37-7.33(m,5H),5.99(d,J＝7.8Hz,1H),5.73(d,J＝5.7Hz,1H),5.13(s,2H),4.49(dd,J＝7.2Hz,3.0Hz,1H),4.20-4.13(m,4H),3.99-3.95(m,1H),1.47(s,9H),1.27-1.22(m,9H),1.17(d,J＝6.6Hz,3H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃):δ174.9,168.5,135.9,128.7,128.5,128.4,84.0,75.4,67.7,61.2,58.6,53.0,42.8,28.0,22.2,16.5,14.2。

替代合成(2S,3R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(((3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)磺酰基)氨基)丁酸(32)

将(2S,3S)-3-氨基-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丁酸盐酸盐(30)(1.0g，3.5mmol)和Et₃N(2.9mL，20.8mmol)悬浮于CDCl₃(30mL)中。将混合物在冰浴中冷却，并且将纯3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(3a)(1.31g，5.2mmol)加入到冷却的混合物中。取出等分试样，并且NMR分析显示不存在任何苄基质子。反应在0℃下搅拌3小时，并且升温并搅拌16小时。将溶液用饱和NH₄Cl水溶液(3×15mL)、盐水(2×15mL)提取，然后干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩。粗品产物的NMR分析是复杂的，并且LCMS显示在负模式下存在459的所需m/z。将粗品材料溶解于MeCN/H₂O(3:1)的混合物中，通过0.45μm PTFE针筒式过滤器过滤，并且通过制备型HPLC使用MeCN/H₂O(1:9至9:1，无改性剂)作为洗脱液历时20分钟运行时间进行纯化。通过LCMS分析级分，合并纯级分并且冷冻干燥，得到油形式的题述化合物(32)(330mg，21％)。LC-MS:m/z＝459[M-H]⁺；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.27-7.34(m,5H),5.98-6.05(m,2H),5.11(s,2H),4.50-4.55(m,1H),4.08-4.17(m,4H),3.9-4.0(m,1H),1.28(d,J＝7.2Hz,3H),1.17-1.27(m,9H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃):δ175.5,172.0,157.0,135.8,128.7,128.4,128.2,75.5,67.8,61.5,58.2,52.6,42.8,22.1,17.5,14.1。

实施例33

合成(2S,3S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(((3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)磺酰基)氨基)丁酸(33)

将(2S,3R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(((3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)磺酰基)-氨基)丁酸叔丁酯(32)(115mg，0.22mmol)和纯甲酸(0.7mL)的溶液在25℃下搅拌5小时。将混合物真空浓缩，并且将残余物溶解于EtOAc(2mL)和己烷(1mL)的混合物中。用H₂O(3×1mL)洗涤有机层，干燥(MgSO₄)并且浓缩。将材料溶解于TFA中30分钟并且蒸发，得到澄清油形式的题述化合物(33)(97mg，96％)。

实施例34

合成3-((((2S,3S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基) 磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(34)

将(2S,3R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(((3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)磺酰基)氨基)丁酸(33)(197mg，0.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(447μL，2.6mmol)与DMF(4.0mL)混合。将溶液在冰浴中冷却，并且一次性加入2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(253mg，0.7mmol)。将混合物在0℃下搅拌35分钟，并且通过制备型HPLC使用MeCN/H₂O(1:9至9:1，无改性剂)历时30分钟运行时间直接纯化粗品材料。注：产物洗脱～18分钟。冷冻干燥含有产物的级分，并且得到的油通过NMR进行分析，得到符合结构的光谱，以及少量的DIPEA作为杂质。将不纯的固体溶解于DCM中并且吸附在硅胶(1.5g)上，并且通过硅胶柱色谱(4g柱)使用EtOAc/己烷(0:1至7:3)作为洗脱液进行纯化，得到油形式的题述化合物(34)(40mg，21％)。LC-MS:m/z＝487[M+HCO₂]⁺；1H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.27-7.40(m,5H),6.22(br.d,1H),5.14(s,2H),4.63(dd,J＝8.4,9.0Hz,1H),4.56(d,J＝9.9Hz,1H),4.10-4.20(m,4H),1.62(d,J＝5.7Hz,1H),1.22-1.33(m,9H)；¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):δ175.9,164.7,155.5,135.9,128.7,128.5,128.3,77.3,67.7,64.6,61.8,61.0,42.8,22.2,21.7,18.0,14.0。

实施例35

合成3-((((2S,3S)-3-氨基-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氧基)-2, 2-二甲基丙酸乙酯TFA盐(35)

在NMR管中，将3-((((2S,3S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(34)(5mg)溶解于CD₃OD(0.65mL)中，并且用氮冲洗混合物。将钯碳(1mg)加入到NMR管中并且用橡胶隔膜密封管。使用充满氢气的气球冲洗NMR管，同时交替进行涡旋混合与超声处理。30分钟后，通过NMR分析样品，发现不存在起始材料。加入1滴TFA后，将溶液通过0.2μm PTFE玻璃料过滤，用甲醇(3×0.6mL)冲洗并且浓缩，得到题述化合物(35)的膜。¹H-NMR(300Mhz,丙酮-d₆):δ4.6(d,J＝6.0Hz,1H),4.12-4.20(m,2H),4.10(s,2H),3.76-3.79(m,1H),1.33(d,J＝6.9Hz,3H),1.23-1.29(m,9H),1.22-1.33(m,9H)。

实施例36

酰胺偶联反应

下图例示了用于将(Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)乙酸(26)的溶液与3-(3-氨基-2-甲基-4-氧代-氮杂环丁烷-1-磺酰氧基)-2,2-二甲基-丙酸酯(25)偶联的反应方案。

实施例37

合成氨曲南衍生物

可以使用实施例29至33中公开的方法和实施例38至98中公开的氯磺酰基合成氨曲南的其它衍生物。

实施例38

合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸2-甲氧基乙基酯(38)

在氮气下，将蒸馏的磺酰氯(0.51mL，6.2mmol)的Et₂O(10mL)溶液冷却至-78℃。然后通过注射器，逐滴加入3-羟基-2,2-二甲基丙酸2-甲氧基乙酯(15a)(1.0g，5.68mmol)和吡啶(0.46mL，5.68mmol)的Et₂O(2.0mL)溶液历时1小时。将反应在-78℃下搅拌1小时，然后将混合物升温至室温并且搅拌2小时。过滤混合物后，真空浓缩滤液，得到无色液体形式的产物(38)(1.5g，产率96％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.40(s,2H),4.29(t,3H),3.59(t,3H),3.37(s,3H),1.32(s,6H)。

实施例39

合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸己酯(39)

步骤1：合成3-羟基-2,2-二甲基丙酸己酯(39a)。

将3-羟基-2,2-二甲基丙酸(4.7g,40mmol)、1-己醇(70mL)和浓硫酸(或发烟硫酸；1mL)的混合物加热至80℃并且搅拌过夜。冷却后，真空浓缩混合物(需要高真空泵)，然后使残余物在EtOAc(100mL)与饱和NaHCO₃水溶液(100mL)之间分层。将水相用H₂O(50mL)、饱和NaHCO₃(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且真空浓缩，得到油形式的产物。产物难以使用硅胶柱色谱法纯化；因此在47℃下高真空蒸馏产物，得到4.92g的纯酯产物(39a)(产率61％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ4.10(td,J＝6.7,1.3Hz,2H),3.55(d,J＝5.1Hz,2H),2.42(s,1H),1.64(s,1H),1.72-1.56(m,1H),1.35(s,1H),1.31(s,6H),1.27-1.11(m,6H),0.95-0.84(m,3H)。MS(ESI)C₁₁H₂₂O₃＝203(M+1)⁺。

步骤2：合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸己酯(39b)。

在N₂气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(0.60mL，7.4mmol)的Et₂O(10mL)溶液冷却至-78℃。将3-羟基-2,2-二甲基丙酸己基酯(39a)(1.0g，4.94mmol)和吡啶(0.48mL，5.93mmol)的Et₂O(5mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时20分钟的过程。用Et₂O(3×1mL)冲洗烧瓶，并且将冲洗液加入到反应混合物中。将混合物在-78℃下搅拌直到通过TLC监测反应完成(30分钟；30％EA/己烷)。过滤沉淀，并且真空浓缩滤液，得到固体泡沫形式的粗产物(39)，并且其不经进一步纯化即用于下一步。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.50(s,2H),4.13(t,J＝6.8Hz,2H),1.69-1.60(m,2H),1.40-1.27(m,12H),0.91-0.87(m,3H)。

实施例40

合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸庚酯(40)

步骤1：合成3-羟基-2,2-二甲基丙酸庚酯(40a)。

将3-羟基-2,2-二甲基丙酸(4.7g,40mmol)、1-庚醇(70mL)和浓硫酸(1mL)的混合物加热至80℃并且搅拌过夜。冷却后，真空浓缩混合物(需要高真空泵)并且使残余物在EtOAc(100mL)与饱和NaHCO₃水溶液(100mL)之间分层。将水相用H₂O(50mL)、饱和NaHCO₃(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩，得到油形式的产物。将产物在65℃下高真空蒸馏，得到油形式的题述化合物(40a)(6.7g，产率77％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ4.09(td,J＝6.7,0.9Hz,2H),3.55(d,J＝6.1Hz,2H),2.43(t,J＝6.7Hz,1H),1.60(d,J＝22.8Hz,4H),1.3-1.58(m,6H),1.27-1.14(m,6H),0.92-0.83(m,3H)。

步骤2：合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸庚酯(40)

在N₂气氛下，将磺酰氯(0.6mL，7.4mmol)的Et₂O(15mL)溶液冷却至-78℃。将3-羟基-2,2-二甲基丙酸庚酯(40a)(1.0g，4.94mmol)和吡啶(479μL，5.93mmol)的Et₂O(1mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时30分钟的过程。用Et₂O(3×1mL)冲洗烧瓶，并且将冲洗液加入到反应混合物中。将混合物在-78℃下搅拌直到通过TLC监测反应完成(30分钟；30％EA/己烷)。过滤沉淀，并且真空浓缩滤液，得到3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸庚基酯(40b)(1.37g，产率92％)。将混合物储存在-78℃下，并且不经进一步纯化即用于下一步。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ4.50(s,2H),4.20-4.02(m,2H),1.68(m,2H),1.31(d,J＝3.1Hz,13H),1.23(s,1H),0.95-0.83(m,3H)。

实施例41

合成1-(((氯磺酰基)氧基)甲基)环己烷甲酸乙酯(41)

步骤1：合成1-(((氯磺酰基)氧基)甲基)环己烷甲酸乙酯(41a)。

将环己烷-1,1-二甲酸二乙酯(2.12g，9.29mmol)溶解于THF(50mL)中，并且向其分批加入LiAl(OtBu)₃(5.9g，23.2mmol)。将反应混合物回流搅拌过夜。将反应在冰浴中冷却，并且用10％KHSO₄水溶液(30mL)小心地处理并搅拌10分钟。通过

垫过滤出形成的沉淀。将滤液用EtOAc(3×40mL)萃取，合并有机相并且用盐水(50mL)洗涤，经NaSO₄干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物用CombiFlash(SiO₂)在0至5％MeOH/DCM中纯化，得到油形式的所需产物(41a)(1.23g，产率71％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ4.19(qd,J＝7.1,0.8Hz,2H),3.62(d,J＝6.4Hz,2H),3.46(s,1H),2.00(dt,J＝11.5,6.4Hz,4H),1.57-1.22(m,9H)。

步骤2：合成1-(((氯磺酰基)氧基)甲基)环己烷甲酸乙酯(41)。

在氮气气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(294μL，3.63mmol)的Et₂O(10mL)溶液冷却至-78℃。在15分钟内将1-(羟甲基)环己烷甲酸乙酯(41a)(0.615g，3.3mmol)和吡啶(294μL，3.63mmol)的Et₂O(6mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中。用Et₂O(3×1mL)冲洗烧瓶，并且将冲洗液加入到反应中。将混合物在-78℃下搅拌直到反应完成(约30分钟；通过TLC监测，30％EtOAc/己烷)。过滤沉淀，并且真空浓缩滤液，得到油形式的题述化合物(41)，定量产率0.94g，其不经纯化直接用于下一步。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.52(s,2H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),2.04(s,2H),1.53-1.39(m,8H),1.39-1.21(m,3H)。

实施例42

合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯- 4-基)甲酯(42)

步骤1：合成3-羟基-2,2-二甲基丙酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯(42a)。

在0℃下，向3-羟基-2,2-二甲基丙酸(4.0g，33.9mmol)和碳酸钾(4.68g，33.9mmol)的DMF(45mL)搅拌溶液逐滴加入在DMF(5mL)中的4-(羟甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(5.03g，33.9mmol)历时1小时。将反应在室温下搅拌过夜。用EtOAc稀释反应混合物，并且用水和盐水洗涤。用无水Na₂SO₄干燥有机层，过滤并且真空浓缩，得到粗品残余物。通过硅胶柱色谱法使用EtOAc/己烷(1:4至2:3)作为洗脱液纯化残余物，得到黄色液体形式的产物(42a)(1.6g，产率21％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.86(s,2H),3.58(s,2H),2.18(s,3H),1.20(s,6H)。

步骤2：合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯(42)。

在氮气下，将蒸馏的磺酰氯(0.61mL，7.53mmol)的Et₂O(15mL)溶液冷却至-78℃。加入3-羟基-2,2-二甲基丙酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯(42a)的Et₂O(1mL)溶液。其后，加入吡啶(0.55mL，6.86mmol)的Et₂O(1mL)溶液历时1小时的时间段。将反应在-78℃下搅拌1小时。过滤混合物后，真空浓缩滤液，得到黄色油形式的产物(42)(1.6g，产率76％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.90(s,2H),4.49(s,2H),2.19(s,3H),1.33(s,6H)。

实施例43

合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基苯甲酸酯(43)

步骤1：合成3-羟基-2,2-二甲基丙基苯甲酸酯(43a)。

在约0℃下，将苯甲酰氯(4.0mL，34.5mmol)逐滴加入到搅拌的2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇(10.8g，103.4mmol)、吡啶(5.8mL，71.6mmol)和N,N-4-二甲基氨基吡啶(840mg，6.9mmol)的二氯甲烷(207mL)溶液中。将混合物搅拌过夜，逐渐升温至室温，在0℃下，通过加入1N HCl(100mL)淬灭，并且用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩溶剂，留下粗品残余物。将残余物分为两批并且通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(0:1至1:4)作为洗脱液进行纯化，得到无色油形式的产物(43a)(5.95g，99％)(注：将油真空干燥2天)。LC-MS:m/z＝209.0[M+H]⁺。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):8.05(m,2H),7.58(m,1H),7.45(m,2H),4.19(s,2H),3.38(d,J＝6.3Hz,2H),2.29(t,J＝6.3Hz,1H),1.02(s,6H)。

步骤2：合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基苯甲酸酯(43)。

参考J.Am.Chem.Soc.2006,128,1605-1610。在氩气气氛下，将蒸馏的磺酰氯(1.2mL，15.8mmol)的Et₂O(15mL)溶液冷却至-78℃。然后通过注射器，逐滴加入3-羟基-2,2-二甲基丙基苯甲酸酯(43a)(3.0g，14.4mmol)和吡啶(1.2mL，14.4mmol)的Et₂O(3.0mL)溶液历时1小时。用Et₂O(3×1mL)冲洗注射器，将每次的冲洗液加入到反应混合物中。除去丙酮/CO₂浴，并且将混合物升温至室温，然后在室温下搅拌4小时。TLC分析(EtOAc/己烷；3:7)表明反应没有完成，所以再冷却至-78℃，并且加入更多的SO₂Cl₂(0.1mL)，然后升温至室温，并且再搅拌2小时。过滤混合物，并且真空浓缩滤液，得到油形式的产物(43)(3.97g，89％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):8.03(m,2H),7.61-7.57(m,1H),7.49-7.44(m,2H),4.41(s,2H),4.18(s,2H),1.16(s,6H)。

实施例44

合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(44)

在氩气气氛下，将蒸馏的磺酰氯(0.55mL，7.5mmol)的Et₂O(10mL)溶液冷却至-78℃。然后通过注射器，逐滴加入3-羟基-2,2-二甲基丙酸乙酯(1.0g，6.8mmol)和吡啶(0.55mL，6.8mmol)的Et₂O(1.0mL)溶液历时1小时。用Et₂O(3×1mL)冲洗注射器，将每次的冲洗液加入到反应混合物中。除去丙酮/CO₂浴，并且将混合物升温至室温，然后在室温下搅拌4小时。TCL分析(EtOAc/己烷；3:7)表明反应没有完成。将混合物再冷却至-78℃，加入更多的SO₂Cl₂(0.11mL)，将混合物升温至室温并且再搅拌2小时。过滤混合物，并且真空浓缩滤液，得到产物(44)(被认为是定量的产率)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.50(s,2H),4.19(q,J＝6.9Hz,2H),1.31(s,6H),1.28(t,J＝6.9Hz,3H)。

实施例45

合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸苄酯(45)

在氩气气氛下，将蒸馏的磺酰氯(0.77mL，10.6mmol)的Et₂O(10mL)溶液冷却至-78℃。然后通过注射器，逐滴加入3-羟基-2,2-二甲基丙酸乙酯(Sigma-Aldrich；2.0g，9.6mmol)和吡啶(0.85mL，10.6mmol)的Et₂O(2.0mL)溶液历时1小时。用Et₂O冲洗注射器，将每次的冲洗液加入到反应混合物中。除去丙酮/CO₂浴，并且将混合物升温至室温，然后在室温下搅拌30分钟。TLC分析(EtOAc/己烷；3:7)表明反应没有完成，所以再冷却至-78℃，并且加入更多的SO₂Cl₂(0.07mL)，然后升温至室温，并且再搅拌1小时。加入Et₂O(5mL)，并且将混合物搅拌几分钟，然后过滤并且真空浓缩滤液，得到产物(45)(2.19g，75％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.41-7.32(m,4H),5.18(s,2H),4.52(s,2H),1.34(s,6H)。

实施例46

合成氯磺酸苯基酯(46)

参考J.Am.Chem.Soc.2013,135,10638-10641。在氩气气氛下，将蒸馏的磺酰氯(2.6mL，35.1mmol)的Et₂O(30mL)溶液冷却至-78℃。然后，由不同的注射器同时逐滴加入苯酚(3.0g，31.9mmol)的Et₂O(3.0mL)的溶液和吡啶(2.6mL，31.9mmol)历时1小时。注射器各自用Et₂O冲洗，并且将每次的冲洗液加入到反应混合物中。使混合物缓慢升温至室温并且在室温下搅拌过夜。过滤混合物，并且真空浓缩滤液，得到产物(4.65g)，其被其它产物和苯酚起始原料污染。氯磺酸苯基酯产物(46)未经进一步纯化而直接用于下一步。

实施例47

合成4-((氯磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基苯甲酸酯(47)

步骤1：合成2,2-二甲基丁烷-1,4-二醇(47a)。

的垫过滤固体。用THF充分地冲洗滤饼。真空浓缩滤液，得到粗品油形式的题述化合物和未鉴定的副产物的混合物。通过柱色谱法在硅胶上使用MeOH/CH₂Cl₂(0:1至1:9)作为洗脱液纯化所述油，得到油形式的产物(47a)(4.649g，57％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.11(s,2H),3.66(t,J＝5.9Hz,2H),3.30(s,2H),1.52(t,J＝5.6Hz,2H),0.89(s,6H)。

步骤2：合成4-羟基-3,3-二甲基丁基苯甲酸酯(47b)。

在0℃(冰浴)下，向2,2-二甲基丁烷-1,4-二醇(47a)(0.30g，2.5mmol)的无水二氯甲烷(9mL)搅拌溶液中加入苯甲酰氯(0.30mL，2.5mmol)、Et₃N(0.71mL，5.1mmol)和催化数量的N,N-4-二甲基氨基吡啶。将混合物逐渐升温至室温，并且搅拌过夜。起始材料完全消耗之后(通过TLC监测反应，使用EtOAc/己烷2:8作为洗脱液)，在0℃(冰浴)下，通过加入1NHCl(20mL)淬灭反应，并且将混合物用二氯甲烷提取两次。将合并的有机层用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩溶剂，得到澄清且无色的油形式的至少两种产物的混合物。通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(0:1至4:6)作为洗脱液纯化所述油，得到油形式的产物(47b)(0.29g，51％)(在高真空下干燥2天)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.04-8.01(m,2H),7.58-7.53(m,1H),7.46-7.41(m,2H),4.41(t,J＝7.4Hz,2H),3.41(s,2H),1.78(t,J＝7.4Hz,2H),1.70(s,1H),0.99(s,6H)。

步骤3：合成4-((氯磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基苯甲酸酯(47)。

在Ar气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(0.11mL，1.5mmol)的Et₂O(3mL)溶液冷却至-78℃。将4-羟基-3,3-二甲基丁基苯甲酸酯(47b)(0.28g，1.3mmol)和吡啶(0.10ml,1.3mmol)的Et₂O(2mL)溶液逐滴加入到冷却的溶液中(历时1小时)。将混合物升温至室温并且搅拌30分钟(通过TLC监测反应，使用EtOAc/己烷2:8作为洗脱液)。将混合物再冷却至-78℃，并且加入磺酰氯(0.02ml)。将混合物升温至室温，并且搅拌30分钟。加入Et₂O(5mL)并且将混合物搅拌几分钟。过滤混合物并且真空浓缩滤液，得到产物(47)(0.305g，75％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.03(d,J＝8.1Hz,2H),7.60-7.54(m,1H),7.47-7.42(m,2H),4.44-4.38(m,2H),4.29(s,2H),1.89-1.85(m,2H),1.13(s,6H)。

实施例48

合成4-((氯磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基丙酸酯(48)

在-78℃下，在氩气气氛下，将丙酰氯(0.74mL，8.5mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液加入到2,2-二甲基丁烷-1,4-二醇(47a)(1.00g，8.5mmol)、Et₃N(2.4mL，16.9mmol)和4-N,N-二甲基氨基吡啶(52mg)的无水二氯甲烷(20mL)搅拌溶液中。将混合物搅拌10分钟，然后升温至室温，在室温下搅拌1小时，然后再冷却至-78℃，并且通过将混合物保持在冷浴中并让干冰升华，缓慢地升温至室温(建议在加入所有试剂后从-78℃升温至室温)。起始材料完全消耗之后(TLC 50％EtOAc/己烷)，在0℃下通过加入0.5N HCl(10mL)淬灭反应。有机层和水层分层，并且用二氯甲烷(2×20mL)萃取水层。将合并的有机层用饱和NaHCO₃水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩溶剂，留下粗品油。通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(0:1至4:1)作为洗脱液纯化该油，得到油形式的产物(48a)(463mg，22％)，被大量EtOAc溶剂残余物污染。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.14(t,J＝7.4Hz,2H),3.32(s,2H),2.30(q,J＝7.6Hz,2H),1.88(s,1H),1.61(t,J＝7.7Hz,2H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H),0.91(fd,J＝1.2Hz,6H)。

步骤2：合成4-((氯磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基丙酸酯(48)。

在氩气气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(0.15mL，2.0mmol)的Et₂O(3.5mL)溶液冷却至-78℃。将4-羟基-3,3-二甲基丁基丙酸酯(48a)(纯度73％，其余是EtOAc；441mg，1.8mmol)和吡啶(0.15ml,1.8mmol)的Et₂O(2.5mL)溶液逐滴加入到冷却的溶液中历时1小时。将混合物升温至室温，并且搅拌30分钟(通过TLC监测，30％EtOAc/己烷)，再冷却至-78℃，并且加入磺酰氯(0.03mL)和吡啶(0.03mL)，升温至室温，并且搅拌30分钟。再一次，将混合物再冷却至-78℃并且加入另一部分的磺酰氯(0.15mL)。将混合物升温至室温，并且搅拌30分钟。加入Et₂O(5mL)并且将混合物搅拌几分钟。过滤混合物并且真空浓缩滤液，得到产物(48)(401mg，79％)。¹H-NMR:(300MHz,CDCl₃):4.22(s,2H),4.14(t,J＝6.8Hz,2H),2.30(q,J＝7.6Hz,2H),1.70(t,J＝6.8Hz,2H),1.11(t,J＝7.7Hz,3H),1.05(s,6H)。

实施例49

合成苄基(4-((氯磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基)己二酸酯(49)

步骤1：合成苄基(全氟苯基)乙二酸酯(49a)。

垫真空过滤，除去所得到的固体。用EtOAc洗涤滤饼。将滤液干燥加载到硅胶上，通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(0:1至4:6)作为洗脱液进行纯化，得到固体形式的产物(49a)(1.59g，93％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.37-7.35(m,5H),5.13(s,2H),2.68(t,J＝6.8Hz,2H),2.44(t,J＝6.5Hz,2H),1.82-1.78(m,4H)。

步骤2：合成苄基(4-羟基-3,3-二甲基丁基)己二酸酯(49b)。

在氩气气氛下，在约0℃(冰浴)下，向2,2-二甲基丁烷-1,4-二醇(47a)(0.22g，1.8mmol)的无水二氯甲烷(4mL)搅拌溶液中加入苄基(全氟苯基)己二酸酯(49a)(0.36g，0.9mmol)、Et₃N(0.25mL，1.8mmol)和催化数量的4-N,N-二甲基氨基吡啶(少量未称量)。将混合物逐渐升温至室温，然后在室温下过夜。将混合物干燥加载到硅胶上，通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(0:1至3:7)作为洗脱液进行纯化，得到被区域异构产物污染的产物。通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(0:1至3:7)作为洗脱液再次纯化该混合物，得到纯的产物(49b)(113mg，38％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):7.36-7.34(m,5H),5.11(s,2H),4.14(t,J＝7.2Hz,2H),3.34(d,J＝5.7Hz,2H),2.38-2.31(m,4H),1.68-1.59(m,6H),0.92(s,6H)。可以重复该反应以得到更多量的材料。

步骤3：合成苄基(4-((氯磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基)己二酸酯(49)。

在氩气气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(0.12ml,1.6mmol)的Et₂O(5mL)溶液冷却至-78℃。将苄基(4-羟基-3,3-二甲基丁基)己二酸酯(49b)(446mg，1.3mmol)和吡啶(0.11ml,1.3mmol)的Et₂O(3.5mL)溶液逐滴加入到冷却的溶液中历时1小时。将混合物升温至室温，并且搅拌30分钟(通过TLC检测，30％EA/己烷)。反应没有完成，所以将混合物再冷却至-78℃，然后加入磺酰氯(0.05mL)和吡啶(0.05mL)。将混合物升温至室温，并且搅拌30分钟。加入Et₂O(5mL)并且将混合物搅拌几分钟。过滤混合物并且真空浓缩滤液，得到产物(49)(446mg，77％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.39-7.29(m,5H),5.11(s,2H),4.22(s,2H),4.15(t,J＝6.8Hz,2H),2.40-2.29(m,4H),1.73-1.59(m,6H),1.06(s,6H)。

实施例50

合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(50)

在Ar气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(3.3mL，45.4mmol)的Et₂O(45mL)溶液冷却至-78℃。将2,2-二甲基-3-羟基丙酸(3.0g，22.7mmol)和吡啶(2.2mL，27.2mmol)的Et₂O(20mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时30分钟。用Et₂O(3×5mL)冲洗烧瓶，并且将冲洗液加入到反应混合物中。将混合物在-78℃下搅拌直到反应完成(通过TLC监测，30％EA/己烷，30分钟)。过滤沉淀，并且真空浓缩滤液，得到3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(50)(5.6g，产率70％)。将混合物储存在-78℃下，并且不经进一步纯化立即用于下一步。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ4.50(s,2H),3.74(s,3H),1.31(s,6H)。

实施例51

合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸异丙酯(48)

步骤1：合成3-羟基-2,2-二甲基丙酸异丙酯(51a)。

参考第DE3045373号德国申请。将3-羟基-2,2-二甲基丙酸(4.7g,40mmol)、异丙醇(70mL)和浓硫酸(或发烟硫酸；1mL)的混合物加热回流并且搅拌过夜。冷却后，真空浓缩混合物并且使残余物在EtOAc(100mL)与饱和NaHCO₃水溶液(100mL)之间分层。将混合物水溶液用H₂O(50mL)、饱和NaHCO₃(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩，留下油形式的产物。产物(51a)不经进一步纯化直接用于下一步。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ5.08-4.95(m,1H),3.53(fd,J＝1.8Hz,2H),2.49(s,1H),1.25(fd,J＝2.4Hz,3H),1.22(fd,J＝2.4Hz,3H),1.17(s,3H),1.16(s,3H)。

步骤2：合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸异丙酯(51)。

在Ar气氛下，将磺酰氯(2.7mL，37.5mmol)的Et₂O(45mL)溶液冷却至-78℃。将3-羟基-2,2-二甲基丙酸异丙基酯(51a)(3.0g，18.7mmol)和吡啶(1.82mL，22.5mmol)的Et₂O(20mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时30分钟的过程。用Et₂O(3×5mL)冲洗烧瓶，并且将冲洗液加入到反应混合物中。将混合物在-78℃下搅拌直到通过TLC监测反应完成(30分钟；30％EA/己烷)。过滤沉淀，并且真空浓缩滤液，得到3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸异丙基酯(51)(4.1g，产率85％)。将混合物储存在-78℃下，并且不经进一步纯化立即用于下一步。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ5.10-4.98(m,1H),4.49(s,2H),1.29(s,6H),1.26(s,3H),1.24(s,3H)。

实施例52

合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸己酯(52)

步骤1：合成3-羟基-2,2-二甲基丙酸己酯(52a)。

参考第DE3045373号德国申请。将3-羟基-2,2-二甲基丙酸(4.7g,40mmol)、1-己醇(70mL)和浓硫酸(或发烟硫酸；1mL)的混合物加热至80℃并且搅拌过夜。冷却后，真空浓缩混合物(需要高真空泵)并且使残余物在EtOAc(100mL)与饱和NaHCO₃水溶液(100mL)之间分层。将混合物水溶液用H₂O(50mL)、饱和NaHCO₃(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩，得到油形式的产物(52a)。产物(49a)不经进一步纯化直接用于下一步。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.04-3.98(m,2H),3.47-3.45(m,2H),2.26(s,1H),1.58-1.32(m,2H),1.32-1.23(m,6H),1.12(s,3H),1.11(s,3H)。

步骤2：合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸己酯(52)。

在氩气气氛下，将磺酰氯(2.1mL，29.7mmol)的Et₂O(40mL)溶液冷却至-78℃。将3-羟基-2,2-二甲基丙酸己基酯(52a)(3.0g，14.8mmol)和吡啶(1.4mL，17.8mmol)的Et₂O(15mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时30分钟的过程。用Et₂O(3×5mL)冲洗烧瓶，并且将冲洗液加入到反应混合物中。将混合物在-78℃下搅拌直到通过TLC监测反应完成(30分钟；30％EA/己烷)。过滤沉淀并且真空浓缩滤液，得到产物(52)(3.7g，产率83％)。将混合物储存在-78℃下，并且不经进一步纯化立即用于下一步。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):4.50(s,2H),4.13(t,J＝6.8Hz,2H),1.69-1.60(m,2H),1.40-1.27(m,12H),0.91-0.87(m,3H)。

实施例53

合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸庚酯(53)

步骤1：合成3-羟基-2,2-二甲基丙酸庚酯(53a)。

参考第DE3045373号德国申请。将3-羟基-2,2-二甲基丙酸(4.7g,40mmol)、1-庚醇(70mL)和浓硫酸(或发烟硫酸；1mL)的混合物加热至80℃并且搅拌过夜。冷却混合物后，真空浓缩混合物(需要高真空泵)并且使残余物在EtOAc(100mL)与饱和NaHCO₃水溶液(100mL)之间分层。将水溶液用H₂O(50mL)、饱和NaHCO₃(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩，得到油形式的产物(53a)。产物不经进一步纯化直接用于下一步。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.31(t,J＝6.5Hz,2H),3.77(s,2H),1.87-1.81(m,2H),1.53-1.50(m,8H),1.41(s,6H),1.12-1.08(m,3H)。

步骤2：合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸庚酯(53)。

在氩气气氛下，将磺酰氯(2.0mL，27.7mmol)的Et₂O(40mL)溶液冷却至-78℃。将3-羟基-2,2-二甲基丙酸庚酯(53a)(3.0g，13.9mmol)和吡啶(1.4mL，16.6mmol)的Et₂O(15mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时30分钟的过程。用Et₂O(3×5mL)冲洗烧瓶，并且将冲洗液加入到反应混合物中。将混合物在-78℃下搅拌直到通过TLC监测反应完成(30分钟；30％EA/己烷)。过滤沉淀，并且真空浓缩滤液，得到3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸庚基酯(53)(3.3g，75％)。将混合物储存在-78℃下，并且不经进一步纯化立即用于下一步。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.46(s,2H),4.11-4.00(m,2H),1.64-1.55(m,2H),1.26-1.24(m,8H),0.85-0.81(m,3H)。

实施例54

合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(54)

步骤1和步骤2：合成3-羟基-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(54a)。

在Ar气氛下，在15分钟内将固体三叔丁氧基氢化锂铝(7.1g，28mmol)逐份加入到叔丁基甲基2,2-二甲基-丙二酸酯(2.2g)的THF(100mL)溶液中。然后，将混合物加热回流并且搅拌过夜。冷却至室温后，加入NH₄Cl的饱和溶液和EtOAc，并且分离水层和有机层。将有机层用H₂O和盐水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩，提供粗品残余物。通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(0:1至3:7)作为洗脱液纯化残余物，得到油形式的产物(54a)(900mg)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ3.50(d,J＝5.1Hz,2H),2.53(t,J＝6.5Hz,1H),1.45(s,9H),1.14(s,6H)。

步骤3：合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(54)。

在Ar气氛下，将磺酰氯(0.31mL，4.2mmol)的Et₂O(6mL)溶液冷却至-78℃。将3-羟基-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(54a)(0.49g，2.8mmol)和吡啶(0.25mL，3.1mmol)的Et₂O(6mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时10分钟的过程。将混合物在-78℃下搅拌90分钟，并且在TLC表明反应没有完成之后(10％EtOAc/己烷)，升温至23℃。将混合物再冷却至-78℃，并且加入额外的1当量的磺酰氯，搅拌10分钟，并且将混合物升温至23℃(注：加入之后以及在升温期间，搅拌混合物总共1小时)。过滤沉淀，并且将滤液真空浓缩，得到澄清油形式的3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(54)(961mg，被认为是定量的产率)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.46(fd,J＝1.5Hz,2H),1.47(fd,J＝1.2Hz,9H),1.27(s,6H)。

实施例55

合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸2-甲氧基乙基酯(55)

步骤1：合成3-羟基-2,2-二甲基丙酸2-甲氧基乙基酯(55a)。

垫过滤混合物。用EtOAc(150mL)稀释滤液，并且将混合物用水(3×100mL)和盐水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩，留下粗品残余物。通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(1:4至4:1)作为洗脱液纯化残余物，得到油形式的产物(55a)(1.3g，粗品重量)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.28(t,J＝4.8Hz,2H),3.62-3.55(m,4H),3.38(s,3H),2.65(t,J＝6.0Hz,1H),1.21(s,6H)。

步骤2：合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸2-甲氧基乙基酯(55)。

在Ar气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(0.2mL，2.8mmol)的Et₂O(7.0mL)溶液冷却至-78℃。将3-羟基-2,2-二甲基丙酸2-甲氧基乙基酯(55a)(0.48g，2.7mmol)和吡啶(0.24mL，3.0mmol)的Et₂O(1mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时11分钟的过程。用Et₂O(3×1mL)冲洗烧瓶，也将其加入到反应混合物中。将混合物在-78℃下搅拌直到反应完成(通过TLC监测，30％EtOAc/己烷，30分钟)。过滤沉淀，并且真空浓缩滤液，得到油形式的产物(55)(0.5g，67％)，其不经进一步纯化直接用于下一步。注：¹HNMR显示了所需产物带有吡啶的残余物以及起始材料。

实施例56

合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸氧杂环丁烷-3-基酯(56)

步骤1：合成3-羟基-2,2-二甲基丙酸氧杂环丁烷-3-基酯(56a)。

在23℃下，将3-羟基-2,2-二甲基丙酸(4.7g，40mmol)和Cs₂CO₃(13.0g，40mmol)悬浮在DMF(100mL)中，然后加入3-碘代氧杂环丁烷(7.4g，40mmol)。将得到的混合物在70℃下搅拌过夜。冷却后，用EtOAc(150mL)稀释滤液，并且将混合物用水(3×100mL)和盐水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩，得到粗品残余物。通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷作为洗脱液纯化残余物，，得到油形式的产物(56a)(3.6g，51％)。

步骤2：合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸氧杂环丁烷-3-基酯(56)。

在Ar气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(0.2mL，2.7mmol)的Et₂O(3mL)溶液冷却至-78℃。将3-羟基-2,2-二甲基丙酸氧杂环丁烷-3-基酯(56a)(0.46g，2.6mmol)和吡啶(0.2mL，2.7mmol)的Et₂O(2mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时11分钟的过程。用Et₂O(3×1mL)冲洗烧瓶，也将其加入到反应混合物中。将混合物在-78℃下搅拌直到反应完成(通过TLC监测，30％EtOAc/己烷，30分钟)。过滤沉淀，并且真空浓缩滤液，得到油形式的产物(56)(0.5g，69％)，其不经进一步纯化直接用于下一步。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ5.50-5.46(m,1H),4.94-4.89(m,2H),4.65-4.60(m,2H),4.52(s,2H),1.72(br.s,1H),1.36(s,6H)。

实施例57

合成1-(((氯磺酰基)氧基)甲基)环己烷甲酸乙酯(57)

在Ar气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(77μL，1.1mmol)的Et₂O(3mL)溶液冷却至-78℃。将1-(羟甲基)环己烷甲酸乙酯(0.2g，1.0mmol)和吡啶(85μl，1.1mmol)的Et₂O(2mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时11分钟。用Et₂O(3×1mL)冲洗烧瓶，并且将冲洗液加入到反应中。将混合物在-78℃下搅拌直到反应完成(约30分钟，通过TLC监测，30％EtOAc/己烷)。过滤沉淀，并且真空浓缩滤液，得到油形式的题述化合物(57)，其不经纯化直接用于下一步。使用476mg的起始醇的第二批料，得到600mg的产物(57)(通过¹H-NMR，纯度约85％)。

实施例58

步骤1：合成1-(((氯磺酰基)氧基)甲基)环戊烷-甲酸乙酯(58)

在Ar气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(200μL，2.7mmol)的Et₂O(3mL)溶液冷却至-78℃。将1-(羟甲基)环戊烷甲酸乙酯(0.48g，2.7mmol)和吡啶(222μl，2.7mmol)的Et₂O(2mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时7分钟。用Et₂O(2×1mL)冲洗烧瓶，并且将两次的冲洗液加入到反应混合物中。将混合物在-78℃下搅拌1.5小时。过滤沉淀并且用Et₂O(4mL)洗涤滤饼。真空浓缩滤液，得到油形式的题述化合物(58)，其不经进一步纯化直接用于下一步。

实施例59

合成1-(((氯磺酰基)氧基)甲基)环丁烷甲酸乙酯(59)

在Ar气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(451μL，6.2mmol)的Et₂O(5mL)溶液冷却至-78℃。将1-(羟甲基)环丁烷甲酸乙酯(1.0g，6.1mmol)和吡啶(500μl，6.2mmol)的Et₂O(10mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时11分钟的过程。用Et₂O(3×1mL)冲洗烧瓶，也将其加入到反应混合物中。将混合物在-78℃下搅拌，使其在4小时内升温至环境温度。过滤沉淀，并且真空浓缩滤液，得到油形式的题述化合物(59)(1.2g，76％)，其不经进一步纯化直接用于下一步。注：¹H-NMR显示所需产物(19a)以及起始材料。

实施例60

合成5-((氯磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊酸乙酯(60)

步骤1：合成5-羟基-4,4-二甲基戊酸乙酯(60a)

在0℃下，向5-乙氧基-2,2-二甲基-5-氧代戊酸钠(3.77g，17.9mmol)在四氢呋喃(39mL)和DMF(13mL)混合物中的悬浮液中加入1.0M氯甲酸异丙基酯的甲苯(27.0mL，27.0mmol)溶液。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后升温至室温并且搅拌2小时。将溶液冷却至0℃并且加入硼氢化钠(1.21g，35.9mmol)。将混合物搅拌20分钟，然后向溶液中加入甲醇(6.5mL)。搅拌10分钟后，加入用几滴三乙胺改性的乙酸乙酯(25mL)和饱和NH₄Cl水溶液(25mL)。分离各层，并且用EtOAc(2×40mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且真空浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法在硅胶上使用用0.1％TEA改性的EtOAc/己烷(5:95至4:6)进行纯化，得到无色油形式的产物(60a)(2.01g，64％的粗品)。向产物中加入一滴三乙胺以抑制内酯化。

步骤2：合成5-((氯磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊酸乙酯(60)。

在氮气气氛下，将磺酰氯(0.64mL，8.7mmol)的Et₂O(10mL)溶液冷却至-78℃。将5-羟基-4,4-二甲基戊酸乙酯(60a)(0.76g，4.4mmol)和吡啶(0.39mL，4.8mmol)的Et₂O(10mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时10分钟的过程。用Et₂O(3×1mL)冲洗注射器，也将其加入到混合物中。将混合物在-78℃下搅拌1.5小时，加入额外的吡啶(0.9当量)，并且将混合物通过

垫过滤。真空浓缩滤液，得到无色油形式的产物(60)(0.897g)。其不经进一步纯化即用于下一步。

实施例61

合成5-((氯磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊酸己酯(61)

步骤1：合成5-(己氧基)-2,2-二甲基-5-氧代戊酸钠(61a)。

向2,2-二甲基戊二酸酐(5.0g，35.2mmol)的1-己醇(50mL)溶液中加入己-1-醇钠(5.4g，43.5mmol)的1-己醇溶液。搅拌20小时后，蒸发溶剂，将得到的固体悬浮于乙醚(80mL)中。过滤混合物并且用乙醚(2×40mL)洗涤固体。将固体高真空干燥，得到固体形式的产物(61a)(3.84g，41％)。¹H-NMR(300MHz,D₂O):δ4.14(t,J＝6.5Hz,2H),2.38-2.33(m,2H),1.82-1.77(m,2H),1.75-1.63(m,2H),1.43-1.28(m,6H),1.12(s,6H),0.92-0.88(m,3H)。光谱显示产物被少量未鉴定的物质污染。

步骤2：合成5-羟基-4,4-二甲基戊酸己酯(61b)。

在0℃下，向5-(己氧基)-2,2-二甲基-5-氧代戊酸钠(61a)(3.84g，14.4mmol)在THF(31mL)和DMF(10mL)混合物中的悬浮液中加入1.0M氯甲酸异丙基酯的甲苯(21.6mL，21.6mmol)溶液，并且将混合物搅拌10分钟。在室温下搅拌3.3小时后，将溶液冷却至0℃并且加入硼氢化钠(0.98g，28.8mmol)。将混合物搅拌20分钟，并且向溶液中加入MeOH(5.2mL)(通过TLC监测反应，使用2:8乙酸乙酯/己烷作为洗脱液)。15分钟后，加入几滴三乙胺。再搅拌15分钟后，加入乙酸乙酯(25mL)和饱和NH₄Cl水溶液(25mL)。分离有机层和水层，并且用EtOAc(2×40mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并且将滤液真空浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上使用用0.1％Et₃N改性的EtOAc/己烷(5:95至3:7)进行纯化，得到无色油形式的产物(61b)(2.16g，65％)。加入一滴Et₃N以抑制内酯化。

步骤3：合成5-((氯磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊酸己酯(61)。

在氮气气氛下，将磺酰氯(0.38mL,5.2mmol)的Et₂O(8.5mL)溶液冷却至-78℃。将5-羟基-4,4-二甲基戊酸己酯(61b)(0.60g，2.6mmol)和吡啶(0.42mL，5.2mmol)的Et₂O(8.5mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时10分钟的过程。用Et₂O(3×1mL)冲洗注射器，也将冲洗液加入到混合物中。将混合物搅拌4.5小时(通过TLC监测反应，使用2:8EtOAc/己烷作为洗脱液)。过滤出固体并且将溶剂真空浓缩，得到无色油形式具有定量的产率的产物(61)，。向其加入3mL的THF并且将溶液储存在-78℃下。其不经进一步纯化即用于下一步。

实施例62

合成5-((氯磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊酸庚酯(62)

步骤1：合成5-(庚氧基)-2,2-二甲基-5-氧代戊酸钠(62a)。

向2,2-二甲基戊二酸酐(5.0g，35.2mmol)的1-庚醇(40mL)溶液中加入庚-1-醇钠(6.01g，43.5mmol)的1-庚醇(30mL)溶液。搅拌过夜后，蒸发溶剂，将得到的固体悬浮于Et₂O(80mL)中。过滤混合物并且用Et₂O(2×40mL)洗涤固体。将固体高真空干燥，得到固体形式的产物(62a)(7.89g，80％)。¹H-NMR(300MHz,D₂O):δ4.14(t,J＝6.5Hz,2H),2.36-2.32(m,2H),1.82-1.77(m,2H),1.74-1.63(m,2H),1.40-1.31(m,8H),1.11(s,6H),0.92-0.87(m,3H)。光谱显示产物被少量未鉴定的物质污染。

步骤2：合成5-羟基-4,4-二甲基戊酸庚酯(62b)。

在0℃下，向5-(庚氧基)-2,2-二甲基-5-氧代戊酸钠(62a)(7.89g，28.1mmol)在THF(61mL)和DMF(20mL)混合物中的悬浮液中加入在甲苯(42.2mL，42.2mmol)中的1.0M氯甲酸异丙基酯，并且将混合物搅拌10分钟。在室温下搅拌4小时后，将悬浮液冷却至0℃并且加入硼氢化钠(1.9g，56.3mmol)。将混合物搅拌20分钟，然后向溶液中加入MeOH(10mL)(通过TLC监测反应，使用2:8乙酸乙酯/己烷)。搅拌30分钟后，加入EtOAc(50mL)、几滴Et₃N和饱和NH₄Cl水溶液(50mL)。分离水层和有机层，并且用EtOAc(2×80mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，并且将滤液真空浓缩。将残余溶液用H₂O(3×100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且浓缩。在所有萃取期间，向有机层加入几滴Et₃N以抑制内酯化。将残余物通过柱色谱法在硅胶上使用用0.1％Et₃N改性的EtOAc/己烷(0:1至3:7)作为洗脱液进行纯化，得到无色油形式的产物(62a)(3.35g，粗品49％)。

步骤3：合成5-((氯磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊酸庚酯(62)。

在氮气气氛下，将磺酰氯(0.60mL,8.2mmol)的Et₂O(13mL)溶液冷却至-78℃。将5-羟基-4,4-二甲基戊酸庚基酯(62a)(1.0g，4.1mmol)和吡啶(0.66mL，8.2mmol)的Et₂O(13mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时10分钟的过程。用二乙醚(3×1mL)冲洗注射器，也将其加入到混合物中。将混合物搅拌4.5小时(通过TLC监测反应，使用2:8乙酸乙酯/己烷作为洗脱液)。过滤出固体并且将滤液真空浓缩，得到无色油形式的产物(62)(1.13g)。向其加入3mL的THF并且将溶液储存在-78℃下。其不经进一步纯化即用于下一步。

实施例63

合成5-((氯磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊酸2-甲氧基乙基酯(63)

步骤1：合成5-(2-甲氧基乙氧基)-2,2-二甲基-5-氧代戊酸钠(63a)。

向2,2-二甲基戊二酸酐(5.0g，35.2mmol)的2-甲氧基乙醇(30mL)溶液中加入2-甲氧基乙醇钠(4.27g，43.5mmol)的2-甲氧基乙醇(30mL)溶液。搅拌20小时后，蒸发溶剂，将得到的固体悬浮于Et₂O(80mL)中。过滤混合物并且用Et₂O(2×40mL)洗涤固体。将固体高真空干燥，得到固体形式的产物(63a)(6.44g，76％)。¹H-NMR(300MHz,D₂O):δ4.30-4.27(m,2H),3.75-3.72(m,2H),3.42(s,3H),2.41-2.36(m,2H),1.83-1.78(m,2H),1.12(s,6H)。光谱显示产物被少量未鉴定的物质污染。

步骤2：合成5-羟基-4,4-二甲基戊酸2-甲氧基乙基酯(63b)。

在0℃下，向5-(2-甲氧基乙氧基)-2,2-二甲基-5-氧代戊酸钠(63a)(6.44g，26.8mmol)在THF(58mL)和DMF(19mL)混合物中的悬浮液中加入1.0M氯甲酸异丙基酯的甲苯(40.2mL，40.2mmol)溶液，并且搅拌10分钟。在室温下搅拌4小时后，将混合物储存在-78℃过夜。将悬浮液冷却至0℃并且加入硼氢化钠(1.81g，53.6mmol)。将混合物搅拌20分钟，然后向溶液中加入MeOH(9.6mL)(通过TLC监测反应，使用3:7EtOAc/己烷作为洗脱液)。搅拌30分钟后，加入具有几滴Et₃N的EtOAc(50mL)，然后加入饱和NH₄Cl水溶液(50mL)。分离各层，并且用EtOAc(2×80mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并且将滤液真空浓缩。通过柱色谱法在硅胶上纯化残余物，得到产物(63b)(2.54g，粗品46％)。

步骤3：合成5-((氯磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊酸2-甲氧基乙基酯(63)。

在氮气气氛下，将磺酰氯(0.36mL,4.9mmol)的Et₂O(8mL)溶液冷却至-78℃。将5-羟基-4,4-二甲基戊酸2-甲氧基乙基酯(63b)(0.50g，2.4mmol)和吡啶(0.40mL，4.9mmol)的Et₂O(8mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时10分钟的过程。用Et₂O(3×1mL)冲洗注射器，也将冲洗液加入到混合物中。将混合物搅拌4.5小时(通过TLC监测反应，使用2:8EtOAc/己烷作为洗脱液)。过滤出固体并且将滤液真空浓缩，得到无色油形式的产物(63)(0.60g，2.0mmol)。向其加入3mL的THF并且将溶液储存在-78℃下。其不经进一步纯化即用于下一步。

实施例64

合成5-((氯磺酰基)氧基)-2,2,4,4-四甲基戊基丙酸酯(64)

步骤1：合成5,5-二甲基四氢-2H-吡喃-2-酮(64a)。

向5-羟基-4,4-二甲基戊酸乙酯(57a)(26.5g，152.1mmol)的二氯甲烷(683mL)溶液中加入三氟乙酸(1.75mL，22.8mmol)。将混合物在室温下搅拌3天。用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)淬灭反应，快速搅拌30分钟，并且分离各层。将有机层用盐水(150mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并且真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(0:1至45:55)作为洗脱液进行纯化，得到无色油形式的产物(64a)(8.79g，45％)。产物不经进一步纯化即用于下一步，并且被少量未鉴定的副产物污染。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ3.97(s,2H),2.56(t,J＝7.4Hz,2H),1.69(t,J＝7.4Hz,2H),1.05(s,6H)。

步骤2：合成3,3,5,5-四甲基四氢-2H-吡喃-2-酮(64b)。

将5,5-二甲基四氢-2H-吡喃-2-酮(64a)(8.79g，68.6mmol)溶解于无水DMF(150mL)中，并且将得到的溶液在氩气惰性气氛下冷却至0℃。一次性加入在矿物油(8.23g，205.7mmol)中的60％氢化钠，并且将混合物搅拌20分钟。然后逐滴加入MeI(17.1mL，274.3mmol)。将得到的溶液在0℃下搅拌20分钟，然后在室温下搅拌3天。将混合物用EtOAc(350mL)稀释，然后在0℃下通过小心地逐逐滴加入入NH₄Cl的饱和水溶液(100mL)淬灭。分离水层和有机层，并且用EtOAc(350mL)萃取水层。将合并的有机层用H₂O(6×300mL)、盐水(300mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(1:9)作为洗脱液进行纯化，得到产物(64b)(3.42g，32％)。产物不经进一步纯化即用于下一步，并且被少量的各种未鉴定的副产物污染。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.01(s,2H),1.62(s,2H),1.30(s,6H),1.02(s,6H)。

步骤3：合成2,2,4,4-四甲基戊烷-1,5-二醇(64c)。

在氩气气氛下，将含有95％LiAlH₄(0.87g，21.6mmol)的Et₂O(126mL)搅拌浆料的颈状圆底烧瓶冷却至0℃。在氩气惰性气氛下，向该浆料中加入3,3,5,5-四甲基四氢-2H-吡喃-2-酮(64b)(2.94g，18.8mmol)的Et₂O(50mL)溶液。将其升温至室温并且搅拌过夜。将混合物用H₂O(80mL)，然后3M NaOH(120mL)小心淬灭并且搅拌30分钟。将混合物通过

垫过滤，并且将垫用Et₂O彻底冲洗。分离水层和有机层，并且用Et₂O(3×100mL)萃取水层。将合并的有机层真空浓缩，并且将残余物通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(2:8至6:4)作为洗脱液进行纯化，得到固体形式的产物(64c)(2.59g，86％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ3.41(s,4H),2.55(s,2H),1.34(s,2H),0.95(s,12H)。

步骤4：合成5-羟基-2,2,4,4-四甲基戊基丙酸酯(64d)。

在约0℃(冰浴)下，向2,2,4,4-四甲基戊烷-1,5-二醇(64c)(0.48g，3.0mmol)和吡啶(0.24mL，3.0mmol)的DCM(20mL)搅拌溶液中逐滴加入丙酰氯(0.26mL，3.0mmol)历时30分钟的过程。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用H₂O(20mL)稀释，并且分离各层。将水层用DCM(2×20mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上用EtOAc/己烷(5:95至6:4)作为洗脱液进行纯化，得到产物(64d)(411mg，63％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ3.85(s,2H),3.32(s,2H),2.37(q,J＝7.7Hz,2H),1.50(s,1H),1.36(s,2H),1.16(t,J＝7.5Hz,3H),1.03(s,6H),0.99(s 6H)。

步骤5：合成5-((氯磺酰基)氧基)-2,2,4,4-四甲基戊基丙酸酯(64)。

在氩气气氛下，将磺酰氯(0.136mL，1.9mmol)的Et₂O(6.4mL)溶液冷却至-78℃。将5-羟基-2,2,4,4-四甲基戊基丙酸酯(39d)(404mg，1.9mmol)和吡啶(0.15mL，1.9mmol)的Et₂O(6.4mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时10分钟的过程。将混合物升温至室温，并且搅拌70分钟。过滤固体，得到作为滤液的产物(64)的Et₂O的溶液。产率被认为是定量的，并且混合物不经进一步纯化即用于下一步。

实施例65

合成5-((氯磺酰基)氧基)-2,2,4,4-四甲基戊基苯甲酸酯(65)

步骤1：合成5-羟基-2,2,4,4-四甲基戊基苯甲酸酯(65a)。

在氩气气氛下，在约0℃(冰浴)下，向2,2,4,4-四甲基戊烷-1,5-二醇(64c)(0.48g，3.0mmol)和吡啶(0.24mL，3.0mmol)的DCM(20mL)搅拌溶液中逐滴加入苯甲酰氯(0.37mL，3.0mmol)历时30分钟的过程。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用H₂O(20mL)稀释，并且分离各层。将水层用DCM(2×20mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并且真空浓缩。通过硅色谱法在胶柱上使用EtOAc/己烷(5:95至1:1)作为洗脱液纯化残余物，得到油形式的产物(65a)(548mg，69％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.59-7.55(m,1H),7.48-7.43(m,2H),4.09(s,2H),3.35(s,2H),1.48(s,2H),1.13(s,6H),1.02(s,6H)。

步骤2：合成5-((氯磺酰基)氧基)-2,2,4,4-四甲基戊基苯甲酸酯(65)。

在氩气气氛下，将磺酰氯(0.15mL，2.0mmol)的Et₂O(8.5mL)溶液冷却至-78℃。将5-羟基-2,2,4,4-四甲基戊基苯甲酸酯(65a)(541mg，2.0mmol)和吡啶(0.17mL，2.0mmol)的Et₂O(8.5mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时10分钟的过程。将混合物在0℃下搅拌20分钟，然后在室温下搅拌90分钟。过滤混合物，并且使用滤液得到产物(65)的Et₂O(约20mL)溶液。产率被认为是定量的，并且产物不经进一步纯化即用于下一步。

实施例66

合成5-((氯磺酰基)氧基)-2,2,4,4-四甲基戊基2,6-二甲基苯甲酸酯(66)

步骤1：合成5-羟基-2,2,4,4-四甲基戊基2,6-二甲基苯甲酸酯(66a)。

在氩气气氛下，在0℃(冰浴)下，向2,2,4,4-四甲基戊烷-1,5-二醇(61c)(0.48g，3.0mmol)和吡啶(0.24mL，3.0mmol)的DCM(20mL)搅拌溶液中逐滴加入2,6-二甲基苯甲酰氯(0.45mL，3.0mmol)历时30分钟的过程。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用H₂O(20mL)稀释，并且分离各层。将水层用DCM(2×20mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并且真空浓缩。通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(5:95至1:1)作为洗脱液纯化残余物，得到油形式的产物(66a)(462mg，53％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.22-7.17(m,1H),7.04(d,J＝7.5Hz,2H),4.10(s,2H),3.32(s,2H),2.33(s,6H),1.41(s,2H),1.10(s,6H),1.00(s,6H)。

步骤2：合成5-((氯磺酰基)氧基)-2,2,4,4-四甲基戊基2,6-二甲基苯甲酸酯(66)。

在氩气气氛下，将磺酰氯(0.11mL，1.5mmol)的Et₂O(7mL)溶液冷却至-78℃。将5-羟基-2,2,4,4-四甲基戊基2,6-二甲基苯甲酸酯(66a)(453mg，1.5mmol)和吡啶(0.13mL，1.5mmol)的Et₂O(7mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时10分钟的过程。将混合物在冰浴中搅拌20分钟，然后在室温下搅拌90分钟。过滤混合物，并且储存滤液，得到产物(66)的Et₂O(约20mL)溶液。被认为是定量的产率。该混合物不经进一步纯化即用于下一步(真空浓缩少量，并且由残余物测量NMR)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.21(t,J＝7.7Hz,1H),7.05(d,J＝7.2Hz,2H),4.20(s,2H),4.07(s,2H),2.32(s,6H),1.50(s,2H),1.14(s,6H),1.12(s,6H)。

实施例67

合成(3-甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基)甲基氯磺酸酯(67)

在氩气气氛下，将吡啶(0.28mL，3.5mmol)加入到3-(羟甲基)-3-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(根据Synlett 2010,2625-2627制备)(0.30g，2.3mmol)和Et₂O(8mL)的搅拌混合物中。将溶液冷却至-78℃，并且在-78℃下缓慢加入磺酰氯(0.28mL，3.5mmol)的Et₂O(3mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后升温至室温并且搅拌1小时。过滤反应混合物以除去吡啶盐，并且真空浓缩滤液，得到油形式的产物(67)，其不经进一步纯化直接用于下一步(被认为是定量的产率)。

实施例68

合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基新戊酸酯(68)

步骤1：合成3-羟基-2,2-二甲基丙基新戊酸酯(68a)。

在氩气气氛下，在0℃下，向2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇(5.07g，48.7mmol)的DCM(50mL)搅拌溶液中加入三甲基乙酰氯(2.0mL，16.2mmol)、吡啶(2.63mL，32.5mmol)和N,N-4-二甲基氨基吡啶(0.4g，3.2mmol)。使混合物升温至室温并且在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，并且用加入1N HCl(50mL)淬灭反应，然后用DCM萃取(两次)。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(0:1至1:5)作为洗脱液进行纯化，得到油形式的产物(68a)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ3.92(s,2H),3.27(s,2H),1.22(s,9H),0.92(s,6H)。

步骤2：合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基新戊酸酯(68)。

在氩气气氛下，将吡啶(0.75mL，9.3mmol)加入到3-羟基-2,2-二甲基丙基新戊酸酯(68a)(1.17g，6.2mmol)和Et₂O(20mL)的搅拌混合物中。将溶液冷却至-78℃，并且在-78℃下缓慢加入磺酰氯(0.75mL，3.5mmol)的Et₂O(8mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后升温至室温并且搅拌1小时。过滤反应混合物以除去吡啶盐，并且真空浓缩滤液，得到油形式的产物(68)，其不经进一步纯化直接用于下一步(被认为是定量的产率)。

实施例69

合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基3-氯-2,6-二甲氧基苯甲酸酯(69)

步骤1：合成3-羟基-2,2-二甲基丙基2,6-二甲氧基苯甲酸酯(69a)。

在氩气气氛下，在0℃下，向2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇(3.89g，37.4mmol)的DCM(40mL)搅拌溶液中加入2,6-二甲氧基苯甲酰氯(纯度80％；3.13g，12.5mmol)、吡啶(2.02mL，24.9mmol)和N,N-4-二甲基氨基吡啶(0.3g，2.5mmol)。使混合物升温至室温并且在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，并且通过加入1N HCl(50mL)淬灭反应，然后用DCM萃取(两次)。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(0:1至1:5)作为洗脱液进行纯化，得到油形式的产物(69a)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.19(t,J＝5.0Hz,1H),6.48(d,J＝8.1Hz,2H),4.09(s,2H),3.71(s,6H),3.33(s,2H),0.89(s,6H)。

步骤2：合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基3-氯-2,6-二甲氧基苯甲酸酯(69)。

在氩气气氛下，将吡啶(0.16mL，2.0mmol)加入到3-羟基-2,2-二甲基丙基2,6-二甲氧基苯甲酸酯(69a)(0.35g，1.3mmol)和Et₂O(10mL)的搅拌混合物中。将溶液冷却至-78℃，并且在-78℃下缓慢加入磺酰氯(0.16mL，2.0mmol)的Et₂O(8mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后升温至室温并且搅拌1小时。过滤反应混合物以除去吡啶盐，并且真空浓缩滤液，得到油形式的产物(69)，其不经进一步纯化直接用于下一步(被认为是定量的产率)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.36(d,J＝8.7Hz,1H),6.66(d,J＝8.7Hz,1H),4.35(s,2H),4.21(s,2H),3.89(s,3H),3.81(s,3H),1.13(s,6H)。

实施例70

合成4-羟基-2,2,3,3-四甲基丁基2,6-二甲基苯甲酸酯(70)

步骤1：合成2,2,3,3-四甲基丁烷-1,4-二醇(70a)。

在氩气气氛下，在0℃下，将3,3,4,4-四甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(根据第3,658,849号美国专利制备)(1.0g，7.0mmol)的Et₂O(28mL)溶液加入到LiAlH₄(95％；0.32g，8.1mmol)的Et₂O(28mL)搅拌浆料中。将混合物升温至室温并且搅拌过夜。缓慢加入十水硫酸钠直到烧瓶中停止起泡。将固体通过

垫过滤，并且将垫用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液，并且将残余物通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(0:1至7:3)作为洗脱液进行纯化，得到固体形式的产物(70a)(0.7g)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ3.41(s,4H),0.88(s,12H)。

步骤2：合成4-羟基-2,2,3,3-四甲基丁基2,6-二甲基苯甲酸酯(70b)。

在氩气气氛下，在0℃下，向2,2,3,3-四甲基丁烷-1,4-二醇(70a)(0.71g，4.9mmol)的DCM(15mL)搅拌溶液中加入2,6-二甲基苯甲酰氯(0.2mL，1.6mmol)、吡啶(0.26mL，3.2mmol)和N,N-4-二甲基氨基吡啶(0.04g，0.3mmol)。使混合物升温至室温并且在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，并且通过加入1N HCl(15mL)淬灭反应，然后用DCM萃取(两次)。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(0:1至3:2)作为洗脱液进行纯化，得到油形式的产物(70b)(266mg)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.18(t,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝6.9Hz,2H),4.25(s,2H),3.51(s,2H),2.31(s,6H),0.98(s,6H),0.93(s,6H)。

步骤3：合成4-((氯磺酰基)氧基)-2,2,3,3-四甲基丁基2,6-二甲基苯甲酸酯(70)。

在氩气气氛下，将吡啶(0.11mL，1.3mmol)加入到4-羟基-2,2,3,3-四甲基丁基2,6-二甲氧基苯甲酸酯(70b)(0.26g，0.9mmol)和Et₂O(10mL)的搅拌混合物中。将溶液冷却至-78℃，并且在-78℃下缓慢加入磺酰氯(0.11mL，1.3mmol)的Et₂O(3mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后升温至室温并且搅拌1小时。过滤反应混合物以除去吡啶盐，并且真空浓缩滤液，得到油形式的产物(70)，其不经进一步纯化直接用于下一步(被认为是定量的产率)。

实施例71

合成4-((氯磺酰基)氧基)-2,2,3,3-四甲基丁基苯甲酸酯(71)

步骤1：合成4-羟基-2,2,3,3-四甲基丁基苯甲酸酯(71a)。

在氩气气氛下，在0℃下，向2,2,3,3-四甲基丁烷-1,4-二醇(67a)(0.74g，5.0mmol)的DCM(15mL)搅拌溶液中加入苯甲酰氯(0.25mL，2.0mmol)、吡啶(0.33mL，4.0mmol)和N,N-4-二甲基氨基吡啶(0.05g，0.4mmol)。使混合物升温至室温并且在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，并且通过加入1N HCl(15mL)淬灭反应，然后用DCM萃取(两次)。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(0:1至3:2)作为洗脱液进行纯化，得到油形式的产物(71a)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.05(d,J＝7.2Hz,2H),7.58(t,J＝7.4Hz,1H),7.46(t,J＝7.4Hz,2H),4.27(s,2H),3.59(s,2H),1.05(s,6H),0.99(s,6H)。

步骤2：合成4-((氯磺酰基)氧基)-2,2,3,3-四甲基丁基苯甲酸酯(71)。

在氩气气氛下，将吡啶(0.29mL，3.6mmol)加入到4-羟基-2,2,3,3-四甲基丁基苯甲酸酯(71a)(0.70g，2.8mmol)和Et₂O(10mL)的搅拌混合物中。将溶液冷却至-78℃，并且在-78℃下缓慢加入磺酰氯(0.29mL，3.6mmol)的Et₂O(3mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后升温至室温并且搅拌1小时。过滤反应混合物以除去吡啶盐，并且真空浓缩滤液，得到油形式的产物(71)，其不经进一步纯化直接用于下一步(被认为是定量的产率)。

实施例72

合成4-((氯磺酰基)氧基)-2,2,3,3-四甲基丁基丙酸酯(72)

步骤1：合成4-羟基-2,2,3,3-四甲基丁基丙酸酯(72a)。

在氩气气氛下，在0℃下，向2,2,3,3-四甲基丁烷-1,4-二醇(70a)(0.59g，4.0mmol)的DCM(15mL)搅拌溶液中加入丙酰氯(0.25mL，3.1mmol)、吡啶(0.33mL，4.0mmol)和N,N-4-二甲基氨基吡啶(0.05g，0.4mmol)。使混合物升温至室温并且在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，并且通过加入1N HCl(15mL)淬灭反应，然后用DCM萃取(两次)。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，并且真空浓缩。通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(0:1至3:2)作为洗脱液纯化残余物，得到二酰基化的材料，然后得到油形式的产物(72a)(300mg)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ3.99(s,2H),3.49(s,2H),2.38-2.31(q,2H),1.15(t,J＝7.8Hz,3H),0.91(d,J＝4.8Hz,12H)。

步骤2：合成4-((氯磺酰基)氧基)-2,2,3,3-四甲基丁基丙酸酯(72)。

在氩气气氛下，将吡啶(0.16mL，1.9mmol)加入到4-羟基-2,2,3,3-四甲基丁基丙酸酯(72a)(0.30g，1.5mmol)和Et₂O(10mL)的搅拌混合物中。将溶液冷却至-78℃，并且在-78℃下缓慢加入磺酰氯(0.16mL，1.9mmol)的Et₂O(3mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后升温至室温并且搅拌1小时。过滤反应混合物以除去吡啶盐，并且真空浓缩滤液，得到油形式的产物(72)，其不经进一步纯化直接用于下一步(被认为是定量的产率)。

实施例73

合成(3-甲基-2-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)甲基氯磺酸酯(73)

步骤1：合成3-((苄氧基)甲基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-酮(73a)。

在氩气气氛下，将δ-戊内酯(5.23g，52.2mmol)溶解于THF(120mL)和HMPA(9.2mL)的混合物中。将反应混合物冷却至-78℃并且搅拌10分钟。逐滴加入2.0M二异丙基氨基锂的THF溶液(28.7mL，57.5mmol)历时5分钟。将反应在-78℃下搅拌30分钟，然后在5分钟内将纯MeI(3.3mL，52.8mmol)加入到反应中。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后从冷却浴中移出，升温至0℃并且搅拌30分钟(注：在此期间混合物逐渐变成黄色)。将混合物再冷却至-78℃并且搅拌10分钟，然后在5分钟内加入额外量的2.0M二异丙基氨基锂的THF溶液(28.7mL，57.5mmol)。将反应在-78℃下搅拌30分钟，然后在5分钟内加入纯苄基氯甲醚(70％；10.5mL，52.8mmol)。将混合物升温至室温并且搅拌16小时。然后真空除去溶剂，并且将残余物在饱和氯化铵(200mL)与EtOAc(200mL)之间分层。水层用EtOAc(2×100mL)萃取，并且合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，真空浓缩(19g)。将残余物干燥加载到硅胶上并且通过柱色谱法在硅胶(120g柱)上使用EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化，得到被杂质污染的产物(6.9g)。通过柱色谱在硅胶使用DCM/己烷(0:1至4:1)作为洗脱液将残余物再纯化，得到液体形式的产物(73a)(1.76g)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.29-7.37(m,5H),4.61(dd,J＝21.0,12.3Hz,2H),4.32-4.38(m,2H),3.26-3.81(dd,J＝15.8,8.1Hz,2H),2.21-2.30(m,1H),1.87-1.94(m,2H),1.59-1.66(m,1H),1.23(s,3H)。

步骤2：合成3-(羟甲基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-酮(73b)。

将3-((苄氧基)甲基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-酮(73a)(0.52g，2.2mmol)溶解于2-丙醇(25mL)中，并且将溶液脱气并且用氩气反冲。(注：不要使用MeOH作为溶剂，因为它可能在氢化期间使内酯开环)。向混合物中加入在碳(0.26g，0.2mmol)上的10％钯，并且将系统密封。将反应物脱气并且用氢气反冲(3次)，并且在氢气气氛下搅拌2小时。将悬浮液通过

垫过滤，并且将滤饼用新2-丙醇(2×50mL)洗涤。真空浓缩滤液，并且产物(73b)不经进一步纯化即使用。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.27-4.45(m,2H),3.67(d,J＝11.4Hz,1H),3.52(d,J＝11.1Hz,1H),1.84-2.03(m,2H),1.58-1.64(m,1H),1.29(s,3H)。

步骤3：合成(3-甲基-2-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)甲基氯磺酸酯(73)。

在氩气气氛下，将3-(羟甲基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-酮(73b)(0.32g，2.2mmol)和吡啶(0.21mL，2.6mmol)的Et₂O(10mL)溶液冷却至-78℃。通过注射器将纯磺酰氯(0.21mL，2.6mmol)逐滴加入到上述溶液中。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后将烧瓶升温至室温并且搅拌1小时(通过TLC监测，EtOAc/己烷3:7)。形成沉淀，得到浓稠悬浮液。将悬浮液通过0.45μM

过滤器过滤，并且用新Et₂O(2×5mL)冲洗滤饼。取等分试样(0.5mL)并且浓缩，获得混合物的NMR。含有产物(73)的剩余溶液直接用于下一步。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.87(d,J＝9.3Hz,1H),4.25-4.50(m,2H),4.32(d,J＝8.7Hz,1H),2.00-2.20(m,2H),1.75-2.00(m,2H),1.39(s,3H)。

实施例74

合成2-(3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基)苯基乙酸酯(74)

步骤1：合成乙基3-(2-甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯(74a)。

将2.0M二异丙基氨基锂的THF(26.6mL，53.2mmol)搅拌溶液用THF(100mL)稀释，在氩气气氛下冷却至-78℃，并且搅拌5分钟。逐滴加入纯异丁酸乙酯(6.68mL，49.7mmol)，并且使混合物在-78℃下搅拌1小时历时15分钟。逐滴加入1-(溴甲基)-2-甲氧基苯(根据J.Am.Chem.Soc.2013,135,11951制备)(12.0g，59.7mmol)的THF(100mL)溶液历时30分钟。将混合物升温至室温并且搅拌20小时。将反应用盐水(100mL)淬灭并且用Et₂O(4×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤，并且真空浓缩。通过柱色谱法在硅胶(120g柱)上使用EtOAc/己烷(0:1至5:95)作为洗脱液纯化粗品残余物，得到液体形式的产物(74a)(8.06g，68％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.18(dt,J＝1.8,8.1Hz,1H),7.06(dd,J＝1.5,8.1Hz,1H),6.82-6.87(m,2H),4.12(q,J＝6.9Hz,2H),3.77(s,3H),2.92(s,2H),1.26(t,J＝6.9Hz,3H),1.15(s,6H)。

步骤2：合成3,3-二甲基色满-2-酮(74b)。

将乙基3-(2-甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙酸酯(74a)(8.1g，34.2mmol)溶解于无水DMF(200mL)中，并且在氩气气氛下冷却至0℃。将BBr₃(3.6mL，37.7mmol)的DCM(100mL)溶液逐滴加入到冷溶液中。将混合物升温至室温并且搅拌过夜(在反应期间形成固体)。将有色悬浮液在冰水浴中冷却并且向混合物中加入水(150mL)。分离有机层和水层，并且用DCM(3×75mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO₄；注：溶液变深)，过滤，并且真空浓缩，得到油形式的产物(74b)(4.85g，80％)。该材料不经进一步纯化即使用。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.01-7.25(m,3H),2.85(s,2H),1.29(s,6H)。

步骤3：合成2-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)苯酚(74c)。

在氩气气氛下，将LiAlH₄(1.94g，51.1mmol)悬浮于Et₂O(52.5mL)中，并且将混合物在冰水浴中冷却至0℃。将3,3-二甲基色满-2-酮(74b)(4.85g，27.5mmol)的Et₂O(50mL)溶液逐滴加入到悬浮液中历时30分钟。将混合物升温至室温并且搅拌20小时。将混合物在冰水浴中冷却，通过缓慢添加依次加入水(2mL)、15％氢氧化钠水溶液(2mL)和水(6mL)。将混合物升温至室温并且搅拌15分钟。向悬浮液中加入无水MgSO₄，并且将混合物搅拌15分钟。过滤混合物，并且将滤饼用Et₂O(3×50mL)洗涤。真空浓缩滤液，得到产物(74c)(4.34g，88％)的固体。该材料不经进一步纯化即使用。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.15(dt,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.04(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),6.82-7.01(m,2H),3.22(s,2H),2.61(s,2H),0.98(s,6H)。

步骤4：合成2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)苯酚(74d)。

将2-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)苯酚(74c)(4.0g，22.2mmol)和咪唑(3.8g，56.0mmol)的溶液溶解于DMF(50mL)中，向溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.0g，26.6mmol)并且搅拌2小时。在高真空下除去溶剂并且通过柱色谱法在硅胶(40g柱)上用己烷(5:95至2:3)作为洗脱液纯化残余物，得到油形式的产物(74d)(7.34g，>100％)。化合物的纯度为约90％，并且不经进一步纯化直接用于下一步。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.11(dt,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.10(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),6.90(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),6.79(dt,J＝6.9,0.9Hz,1H),3.17(s,2H),2.57(s,2H),0.97(s,9H),0.92(s,6H),0.13(s,6H)。

步骤5：合成2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)苯基乙酸酯(74e)。

在氩气气氛下，将2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)苯酚(74d)(纯度约90％；2.5g，7.6mmol)和Et₃N(2.3g，22.9mmol)的THF(90mL)溶液在冰浴中冷却至0℃。将乙酰氯(0.65mL，9.2mmol)逐滴加入到混合物中，并且加入完成后移除冰浴。将反应升温至室温并且搅拌2小时。过滤悬浮液并且用新THF(2×20mL)洗涤固体。真空浓缩滤液，并且将残余物干燥加载到硅胶上，通过柱色谱法在硅胶(40g柱)上使用0至8％EtOAc/己烷(0:1至8:92)作为洗脱液进行纯化，得到油形式的产物(74e)(2.16g，84％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.11-7.27(m,3H),7.04(d,J＝7.5Hz,1H),3.25(s,2H),2.51(s,2H),2.30(s,3H),0.93(s,9H),0.81(s,6H),0.06(s,6H)。

步骤6：合成2-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)苯基乙酸酯和3-(2-羟基苯基)-2,2-二甲基丙基乙酸酯(74f)。

在氩气气氛下，在室温下，将氢氟化吡啶(70％，1.3mL，10.4mmol)加入到2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)苯基乙酸酯(74e)(0.70g，2.1mmol)和吡啶(2.5mL，31.2mmol)的THF(25mL)搅拌溶液中，并且将混合物搅拌24小时。真空除去溶剂(浴温设定为25℃)，将残余物溶解于EtOAc(100mL)，用盐水(3×75mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩，得到65：35的所需醇和3-(2-羟基苯基)-2,2-二甲基丙基乙酸酯的混合物。NMR分析表明存在产物的两种酯(74f)。该材料不经进一步纯化直接用于下一步。所需产物的¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ6.8-7.26(m,4H),3.79(s,2H),3.27(s,2H),2.62(s,2H),2.53(s,2H),2.33(s,3H),2.13(s,3H),0.974(s,6H),0.90(s,6H)。

步骤7：合成2-(3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基)苯基乙酸酯(74)。

在氩气气氛下，将磺酰氯(172μL，2.1mmol)的Et₂O(6.8mL)溶液冷却至-78℃。通过套管将2-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)苯基乙酸酯(74f)(0.43g，1.9mmol)和吡啶(172μL，2.1mmol)的Et₂O(2.0mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后将烧瓶升温至室温并且搅拌1.5小时(通过TLC监测，30％EtOAc/己烷)。将悬浮液通过0.45μM PTFE注射器式过滤器过滤，并且用新Et₂O(10mL)冲洗注射器式过滤器，得到产物(74)。滤液不经进一步纯化立即用于下一步。产率被认为是定量的。

实施例75

合成2-(3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基)苯基新戊酸酯(75)

步骤1：合成2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)苯基新戊酸酯(75a)。

在氩气气氛下，将2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)苯酚(0.9g，3.1mmol)和N,N-4-二甲基氨基吡啶(0.93g，7.6mmol)溶解于THF(50mL)中。在室温下将三甲基乙酰氯(0.45mL，3.7mmol)逐滴加入到混合物中以立即形成白色固体，并且继续加入直到形成悬浮液。将反应在室温下搅拌2小时，然后过滤并且用THF(10mL)洗涤滤饼。将滤液干燥加载到硅胶(15g)上，并且通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(0:1至6:94)作为洗脱液进行纯化，得到通过NMR分析被约3％的起始材料污染的产物(75a)。该材料不经进一步纯化即使用。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.27(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),7.21(dt,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.15(dt,J＝7.8,1.8Hz,1H),6.97(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),3.25(s,2H),2.49(s,2H),1.38(s,9H),0.92(s,9H),0.82(s,6H),0.05(s 6H)。

步骤2：合成2-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)苯基新戊酸酯(75b)。

在氩气气氛下，在室温下，将氢氟化吡啶(70％，1.3mL，10.4mmol)加入到2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)苯基新戊酸酯(75a)(0.70g，1.8mmol)和吡啶(2.5mL，31.2mmol)的THF(25mL)搅拌溶液中，并且将混合物搅拌24小时。真空除去溶剂(浴温设定为25℃)，将残余物溶解于EtOAc(100mL)，用盐水(3×75mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩，得到油形式的所需产物(75b)。该材料不经进一步纯化直接用于下一步。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.12-7.26(m,3H),6.98(m,1H),3.31(s,2H),2.51(s,2H),1.39(s,9H),0.89(s,9H)。

步骤3：合成2-(3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基)苯基新戊酸酯(75)。

在氩气气氛下，将磺酰氯(173μL，2.1mmol)的Et₂O(7.5mL)溶液冷却至-78℃。通过套管将2-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)苯基新戊酸酯(75b)(0.47g，1.8mmol)和吡啶(173μL，2.1mmol)的Et₂O(2.2mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后将烧瓶升温至室温并且搅拌1.5小时(通过TLC监测，30％EtOAc/己烷)。将悬浮液通过0.45μM PTFE注射器式过滤器过滤，并且用新Et₂O冲洗注射器式过滤器，得到产物(75)。滤液不经进一步纯化立即用于下一步。产率被认为是定量的。

实施例76

合成S-(4-((氯磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基)硫代乙酸酯(73)

在氩气气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(271mL，3.7mmol)的Et₂O(5mL)溶液冷却至-78℃。将S-(4-羟基-3,3-二甲基丁基)硫代乙酸酯(根据Chem.Commun.2011,47,2038制备)(500mg，2.8mmol)和吡啶(267μL，3.3mmol)的Et₂O(3mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时5分钟的过程。用二乙醚(2×5mL)冲洗烧瓶，并且将冲洗液加入到反应混合物中。将混合物在-78℃下搅拌1小时，升温至室温并且在室温下再搅拌20分钟。过滤沉淀(快速)并且用Et₂O(12mL)冲洗滤饼。在室温下真空浓缩滤液，得到油形式的题述化合物(76)，其不经进一步纯化立即用于下一步。

实施例77

合成S-(5-((氯磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊基)硫代乙酸酯(77)

步骤1：合成5-溴-2,2-二甲基戊-1-醇(74a)。

将DCM(18mL)加入到LiBH₄(0.66g，30.4mmol)中，然后在氩气气氛下，逐滴加入无水MeOH(1.2ml，30.4mmol)历时20分钟。在H₂冒泡停止后，逐滴加入5-溴-2,2-二甲基戊酸乙酯(根据PCT申请公开号2011046771制备)(4.5g，19.0mmol)的DCM(10mL)溶液历时20分钟。将反应混合物加热回流16小时，冷却至室温，并且用饱和NH₄Cl溶液(30mL)小心地水解。用DCM(3×50mL)萃取悬浮液。将合并的有机层用1N HCl(26mL)和盐水(40mL)洗涤，干燥，并且真空浓缩，得到油形式的产物(77a)(3.61g，97％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ3.39(t,J＝6.9Hz,2H),3.24(s,2H),1.90-1.76(m,2H),1.48(br.s,1H),1.41-1.36(m,2H),0.88(s,6H)。

步骤2：合成S-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)硫代乙酸酯(77b)。

在惰性气氛下，将5-溴-2,2-二甲基戊-1-醇(77a)(2.0g，10.3mmol)和硫代乙酸钾(2.34g，20.5mmol)的丙酮(22mL)溶液在室温下搅拌23小时。将合并的溶剂在室温下真空浓缩后，将残余物通过柱色谱法在硅胶柱上使用EtOAc/己烷(0:1至2:3)作为洗脱液进行纯化，得到油形式的产物(77b)(1.2g，61％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ3.31(s,2H),2.85(t,J＝7.8Hz,2H),2.32(s,3H),1.62-1.48(m,2H),1.32-1.21(m,2H),0.86(s,6H)。

步骤3：合成S-(5-((氯磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊基)硫代乙酸酯(77)。

在氩气气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(379μL，5.2mmol)的Et₂O(8mL)溶液冷却至-78℃。将S-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)硫代乙酸酯(77b)(700mg，3.6mmol)和吡啶(374μL，4.6mmol)的Et₂O(4mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时5分钟的过程。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后升温至室温。过滤沉淀(快速)并且用Et₂O(10mL)冲洗滤饼。在室温下真空浓缩滤液，得到油形式的题述化合物(77)，其不经进一步纯化立即用于下一步。

实施例78

合成S-(3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基)硫代乙酸酯(78)

步骤1：合成S-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)硫代乙酸酯(78a)。

在氩气气氛下，将硫代乙酸钾(4.1g，35.8mmol)溶解于DMF(20mL)中。加入3-羟基-2,2-二甲基丙基4-甲基苯磺酸酯(根据PCT申请公开号2012165648制备)(4.2g，16.3mmol)，并且将混合物在80℃下搅拌2.5小时。冷却后，加入盐水(100mL)，并且用Et₂O(3×100mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(5×50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并且真空浓缩(通过高真空除去残留的DMF)。通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(0:1至15:85)作为洗脱液纯化残余物，得到油形式的产物(78a)(1.06g，40％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ3.23(br.s,2H),2.89(s,2H),2.62(br.s,1H),2.37(s,3H),0.94(s,6H)。

步骤2：合成S-(3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基)硫代乙酸酯(78)。

在氩气气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(283μL，3.9mmol)的Et₂O(4mL)溶液冷却至-78℃。将S-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)硫代乙酸酯(78a)(520mg，3.1mmol)和吡啶(327μL，4.0mmol)的Et₂O(6mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时5分钟的过程。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后升温至室温。过滤沉淀(快速)并且用Et₂O(10mL)冲洗滤饼。在室温下真空浓缩滤液，得到油形式的题述化合物(78)，其不经进一步纯化立即用于下一步。

实施例79

合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基2,6-二甲基苯甲酸酯(79)

步骤1：合成3-羟基-2,2-二甲基丙基2,6-二甲基苯甲酸酯(79a)。

在氩气气氛下，在约0℃(冰浴)下，向2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇(2.5g，24.3mmol)的DCM(60mL)搅拌溶液中加入2,6-二甲基苯甲酰氯(1.2mL，8.1mmol)、吡啶(1.1mL，13.7mmol)和N,N-4-二甲基氨基吡啶(99mg，0.8mmol)。将混合物逐渐升温至室温，并且将混合物搅拌过夜。通过加入1N HCl淬灭反应，并且用DCM萃取混合物(两次)。将合并的有机萃取物用NaHCO₃的饱和水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且真空浓缩。通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(1:9至2:3)作为洗脱液纯化残余物，得到油形式的产物(79a)(1.5g，78％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.21(m,1H),7.04(m,2H),4.18(s,2H),3.41(s,2H),2.32(s,6H),2.20(br.s,1H),0.99(s,6H)。

步骤2：合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基2,6-二甲基苯甲酸酯(79)。

在氩气气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(0.25μL，3.9mmol)的Et₂O(6mL)溶液冷却至-78℃。将3-羟基-2,2-二甲基丙基2,6-二甲基苯甲酸酯(79a)(500mg，2.1mmol)和吡啶(0.26mL，3.3mmol)的Et₂O(6mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时5分钟的过程。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后升温至室温。过滤沉淀(快速)并且用Et₂O(12mL)冲洗滤饼。在室温下真空浓缩滤液，得到油形式的题述化合物(79)，其不经进一步纯化立即用于下一步。

实施例80

合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基(3r,5r,7r)-金刚烷-1-甲酸酯(80)

步骤1：合成3-羟基-2,2-二甲基丙基(3r,5r,7r)-金刚烷-1-甲酸酯(80a)。

在氩气气氛下，在约0℃(冰浴)下，向2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇(2.5g，24.3mmol)的DCM(60mL)搅拌溶液中加入1-金刚烷-甲酰氯(1.36g，6.9mmol)、吡啶(1.1mL，13.7mmol)和N,N-4-二甲基氨基吡啶(99mg，0.8mmol)。将混合物逐渐升温至室温，并且将混合物搅拌过夜。通过加入1N HCl淬灭反应，并且用DCM萃取混合物(两次)。将合并的有机萃取物用NaHCO₃的饱和水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且真空浓缩，得到油形式的产物(80a)(1.82g，100％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ3.91(s,2H),3.25(s,2H),2.01(br.s,3H),1.89(br.s,6H),1.71(br.s,7H),0.91(s,6H)。

步骤2：合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基(3r,5r,7r)-金刚烷-1-甲酸酯(80)。

在氩气气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(266μL，3.3mmol)的Et₂O(4mL)溶液冷却至-78℃。将3-羟基-2,2-二甲基丙基(3r,5r,7r)-金刚烷-1-甲酸酯(80a)(600mg，2.2mmol)和吡啶(0.28mL，3.5mmol)的Et₂O(4mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时5分钟的过程。用Et₂O(5mL)冲洗烧瓶，并且将冲洗液加入到反应混合物中。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后升温至室温。过滤沉淀(快速)并且用Et₂O(12mL)冲洗滤饼。在室温下真空浓缩滤液，得到油形式的题述化合物(80)，其不经进一步纯化立即用于下一步。

实施例81

合成2-(((氯磺酰基)氧基)甲基)-2-甲基丙二酸二乙酯(81)

步骤1：合成2-(羟甲基)-2-甲基丙二酸二乙酯(81a)。

向多聚甲醛(1.3g，43.3mmol)和K₂CO₃(11g，79mmol)的EtOH(150mL)悬浮液中加入2-甲基丙二酸二乙酯(4.5mL，26.3mmol)。将混合物在室温下搅拌17小时，然后通过

垫过滤并且用EtOH(2×30mL)洗涤滤饼。真空浓缩滤液，并且将残余物通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(0:1至3:2)作为洗脱液进行纯化，得到油形式的产物(81a)(4.0g，74％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.22(q,J＝6.9Hz,4H),3.83(d,J＝6.9Hz,2H),2.90(t,J＝7.8Hz,1H),1.42(s,3H),1.26(t,J＝6.9Hz,6H)。

步骤2：合成2-(((氯磺酰基)氧基)甲基)-2-甲基丙二酸二乙酯(81)。

在氩气气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(248μL，3.0mmol)的Et₂O(8mL)溶液冷却至-78℃。将2-(羟甲基)-2-甲基丙二酸二乙酯(81a)(500mg，2.4mmol)和吡啶(0.26mL，3.2mmol)的Et₂O(4mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时5分钟的过程。用Et₂O(5mL)冲洗烧瓶，并且将冲洗液加入到反应混合物中。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后升温至室温。过滤沉淀(快速)并且用Et₂O(12mL)冲洗滤饼。在室温下真空浓缩滤液，得到油形式的题述化合物(81)，其不经进一步纯化立即用于下一步。

实施例82

合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸丙基酯(82)

步骤1：合成3-羟基-2,2-二甲基丙酸丙基酯(82a)。

将装有3-羟基-2,2-二甲基丙酸(1.15g，9.7mmol)、1-丙醇(15mL)和浓H₂SO₄(70μL,1.3mmol)的混合物的20mL微波小瓶在室温下搅拌，然后在微波中在80℃下加热2小时并且在室温下搅拌过夜。当通过TLC(EtOAc/己烷；3:7)鉴定出所需产物时，将混合物真空(40℃)浓缩并且用EtOAc(80mL)和H₂O(30mL)稀释。将有机层用H₂O(两次)和盐水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩，得到油形式的产物(82a)(1.18g，76％)。材料不经纯化直接用于下一步。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.07(t,J＝6.6Hz,2H),3.55(s,2H),2.42(br.s,1H),1.70-1.61(m,2H),1.19(s,6H),0.95(t,J＝7.5Hz,3H)。

步骤2：合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸丙基酯(82)。

在氩气气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(194μL，2.7mmol)的Et₂O(1.0mL)溶液冷却至-78℃。将3-羟基-2,2-二甲基丙酸丙基酯(82a)(0.42g，2.6mmol)和吡啶(215μL，2.7mmol)的Et₂O溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时5分钟的过程。用Et₂O(3×1mL)冲洗烧瓶，并且将冲洗液加入到反应混合物中。将混合物在-78℃下搅拌5分钟，然后升温至室温并且搅拌1小时。过滤混合物并且真空浓缩滤液，得到题述油形式的化合物(82)(0.56g，83％)，其不经进一步纯化立即用于下一步。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.50(s,2H),4.10(t,J＝6.6Hz,2H),1.72-1.64(m,2H),1.32(s,6H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例83

合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸丁基酯(83)

步骤1：合成3-羟基-2,2-二甲基丙酸丁基酯(83a)。

将装有3-羟基-2,2-二甲基丙酸(1.15g，9.7mmol)、1-丁醇(15mL)和浓H₂SO₄(70μL,1.3mmol)的混合物的20mL微波小瓶在室温下搅拌，然后在微波中在80℃下加热2小时，然后在室温下搅拌过夜。当通过TLC(EtOAc/己烷；3:7)鉴定出所需产物时，将混合物真空(40℃；用甲苯共蒸发×3)浓缩并且用EtOAc(80mL)和H₂O(30mL)稀释。将有机层用H₂O(两次)和盐水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩，得到油形式的产物(83a)(1.24g，81％)。材料不经纯化直接用于下一步。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.11(t,J＝6.5Hz,2H),3.55(s,2H),2.42(br.s,1H),1.65-1.58(m,2H),1.43-1.35(m,2H),1.19(s,6H),0.94(t,J＝7.5Hz,3H)。

步骤2：合成3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸丁基酯(83)。

在氩气气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(198μL，2.7mmol)的Et₂O(1.0mL)溶液冷却至-78℃。将3-羟基-2,2-二甲基丙酸丙基酯(83a)(0.47g，2.7mmol)和吡啶(219μL，2.7mmol)的Et₂O溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时5分钟的过程。用Et₂O(3×1mL)冲洗烧瓶，也将其加入到反应混合物中。将混合物在-78℃下搅拌5分钟，然后升温至室温并且搅拌1小时。过滤混合物并且真空浓缩滤液，得到油形式的题述化合物(83)(0.52g，72％)，其不经进一步纯化立即用于下一步。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.50(s,2H),4.14(t,J＝6.8Hz,2H),1.66-1.59(m,2H),1.43-1.35(m,2H),1.32(s,6H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)。

实施例84

合成4-((氯磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基新戊酸酯(84)

步骤1：合成4-羟基-3,3-二甲基丁基新戊酸酯(84a)。

在氩气气氛下，在约0℃(冰浴)下，向2,2-二甲基丁烷-1,4-二醇(47a)(0.86g，7.3mmol)的DCM(9mL)搅拌溶液中加入三甲基乙酰氯(0.89mL，7.3mmol)、Et₃N(1.17mL，14.5mmol)和N,N-4-二甲基氨基吡啶(催化量)。将混合物逐渐升温至室温，并且将混合物搅拌过夜。通过加入1N HCl(50mL)淬灭混合物。使有机层和水层分层，并且用DCM萃取水层(两次)。将合并的有机层用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(0:1至3:7)作为洗脱液进行纯化，得到所需产物(84a)(0.42g，28％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.13(t,J＝7.1Hz,2H),3.35(s,2H),1.61(q,J＝6.9Hz,2H),1.19(s,9H),0.93(s,6H)。

步骤2：合成4-((氯磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基新戊酸酯(84)。

在氩气气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(153μL，2.1mmol)的Et₂O(4.5mL)溶液冷却至-78℃。将4-羟基-3,3-二甲基丁基新戊酸酯(84a)(0.42g，2.1mmol)和吡啶(203μL，2.5mmol)的Et₂O(3mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时60分钟的过程。将混合物升温至室温，并且搅拌30分钟。过滤混合物并且真空浓缩滤液，得到油形式的题述化合物(84)，其不经进一步纯化立即用于下一步。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.23(s,2H),4.13(t,J＝6.8Hz,2H),1.71(t,J＝6.6Hz,2H),1.19(s,9H),1.08(s,6H)。

实施例85

合成2-(((氯磺酰基)氧基)甲基)-2-乙基丁酸乙酯(85)

在氩气气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(126μL，1.7mmol)的Et₂O(3.2mL)溶液冷却至-78℃。将2-乙基-2-(羟甲基)丁酸乙酯(前烯胺)(0.30g，1.7mmol)和吡啶(153μL，1.9mmol)的Et₂O(2.1mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时60分钟的过程。将混合物升温至室温，并且搅拌30分钟。将混合物再冷却至-78℃，加入硫酰氯(20μL)，将混合物升温至室温并且再搅拌30分钟。加入Et₂O(5mL)并且将混合物搅拌5分钟，然后过滤并且真空浓缩滤液，得到题述化合物(85)，其不经进一步纯化立即用于下一步。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.62(s,2H),4.21(q,J＝7.3Hz,2H),1.78-1.58(m,4H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),0.88(t,J＝7.7Hz,6H)。

实施例86

合成4-((氯磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基2,6-二甲基苯甲酸酯(86)

步骤1：合成4-羟基-3,3-二甲基丁基2,6-二甲基苯甲酸酯(86a)。

在氩气气氛下，在约0℃(冰浴)下，向2,2-二甲基丁烷-1,4-二醇(47a)(0.84g，7.1mmol)的DCM(9mL)搅拌溶液中加入2,6-二甲基苯甲酰氯(1.0g，5.9mmol)、吡啶(0.96mL，11.9mmol)和N,N-4-二甲基氨基吡啶(催化量)。将混合物逐渐升温至室温，并且将混合物搅拌过夜。通过加入1N HCl(50mL)淬灭混合物。使有机层和水层分层，并且用DCM萃取水层(两次)。将合并的有机层用饱和NaHCO₃洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(0:1至3:7)作为洗脱液进行纯化，得到所需产物(86a)(0.42g，28％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.04-7.01(m,2H),4.41(t,J＝7.6Hz,2H),3.37(s,2H),2.31(s,6H),1.76(t,J＝7.5Hz,2H),0.97(s,6H)。

步骤2：合成4-((氯磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基2,6-二甲基苯甲酸酯(86)。

在氩气气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(122μL，1.7mmol)的Et₂O(1.0mL)溶液冷却至-78℃。将2,6-二甲基苯甲酸4-羟基-3,3-二甲基丁基酯(86a)(0.42g，1.7mmol)和吡啶(136μL，1.7mmol)的Et₂O(1.5mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时15分钟的过程。用Et₂O(2×20mL)冲洗烧瓶，并且将冲洗液加入到反应混合物中。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后升温至室温并且搅拌1小时。过滤混合物并且真空浓缩滤液，得到油形式的题述化合物(86)，其不经进一步纯化立即用于下一步(不纯)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.19(t,J＝7.7Hz,1H),7.03(d,J＝7.5Hz,2H),4.41(t,J＝7.4Hz,2H),4.23(s,2H),2.31(s,6H),1.84(t,J＝6.9Hz,2H),1.11(s,6H)。

实施例87

合成4-((氯磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基金刚烷-1-甲酸酯(87)

步骤1：合成4-羟基-3,3-二甲基丁基金刚烷-1-甲酸酯(87a)。

在氩气气氛下，在约0℃(冰浴)下，向2,2-二甲基丁烷-1,4-二醇(45a)(0.72g，6.1mmol)的DCM(20mL)搅拌溶液中加入1-金刚烷-甲酰氯(1.1g，10.1mmol)、吡啶(0.82mL，10.1mmol)和N,N-4-二甲基氨基吡啶(0.03g，0.3mmol)。将混合物逐渐升温至室温，并且将混合物搅拌过夜。通过加入1N HCl淬灭混合物。使有机层和水层分层，并且用DCM萃取水层(两次)。将合并的有机层用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，然后干燥(MgSO₄)，并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(0:1至1:1)作为洗脱液进行纯化，得到所需产物(87a)(0.49g，35％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.14-4.09(m,2H),3.34(s,2H),2.00(m,3H),1.90-1.86(m,6H),1.75-1.59(m,6H),1.59(t,J＝7.1Hz,2H),0.92(s,6H)。

步骤2：合成4-((氯磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基金刚烷-1-甲酸酯(87)。

在氩气气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(127μL，1.7mmol)的Et₂O(1.2mL)溶液冷却至-78℃。将4-羟基-3,3-二甲基丁基金刚烷-1-甲酸酯(87a)(0.48g，1.7mmol)和吡啶(141μL，1.7mmol)的Et₂O(1.7mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时15分钟的过程。用Et₂O(2×20mL)冲洗烧瓶，并且将冲洗液加入到反应混合物中。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后升温至室温并且搅拌1小时。过滤混合物并且真空浓缩滤液，得到油形式的题述化合物(87)，其不经进一步纯化立即用于下一步(不纯)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.25(s,2H),4.13(t,J＝6.8Hz,2H),2.01(m,3H),1.90-1.85(m,6H),1.73-1.69(m,8H),1.08(s,6H)。

实施例88

合成4-((氯磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基2,6-二甲氧基苯甲酸酯(88)

步骤1：合成4-羟基-3,3-二甲基丁基2,6-二甲氧基苯甲酸酯(88a)。

在氩气气氛下，在约0℃(冰浴)下，向2,2-二甲基丁烷-1,4-二醇(47a)(1.85g，15.7mmol)的DCM(28mL)搅拌溶液中加入2,6-二甲氧基苯甲酰氯(80％；3.93g，15.7mmol)、Et₃N(2.5mL，31.3mmol)和N,N-4-二甲基氨基吡啶(催化量)。将混合物逐渐升温至室温，并且将混合物搅拌过夜。将混合物真空浓缩并且悬浮于EtOAc中，然后过滤并且用EtOAc洗涤滤饼。真空浓缩滤液，并且将残余物通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(0:1至2:3)作为洗脱液进行纯化，得到所需产物(88a)(纯度约80％；0.92g)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.29-7.26(m,1H),6.57-6.53(m,3H),4.43-4.39(m,2H),3.83(s,6H),3.36(s,2H),1.74(t,J＝6.5Hz,2H),0.95(s,6H)。

步骤2：合成4-((氯磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基2,6-二甲氧基苯甲酸酯(88)。

在氩气气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(0.2μL，2.7mmol)的Et₂O(1.9mL)溶液冷却至-78℃。将4-羟基-3,3-二甲基丁基2,6-二甲氧基苯甲酸酯(88a)(纯度约80％；0.97g，2.7mmol)和吡啶(222μL，2.7mmol)的Et₂O(2.7mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时15分钟的过程。用Et₂O(2×20mL)冲洗烧瓶，并且将冲洗液加入到反应混合物中。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后升温至室温并且搅拌1小时。过滤混合物并且真空浓缩滤液，得到油形式的题述化合物(88)，其不经进一步纯化立即用于下一步(不纯)。

实施例89

合成5-((氯磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊基苯甲酸酯(89)

步骤1：合成5-羟基-4,4-二甲基戊基苯甲酸酯(89a)。

在氩气气氛下，在约0℃(冰浴)下，向2,2-二甲基戊烷-1,5-二醇(J.Org.Chem.2010,75,1892-1897；第WO 2002092606号PCT国际申请)(1.55g，11.7mmol)的DCM(20mL)搅拌溶液中加入苯甲酰氯(1.5mL，12.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时并且真空浓缩。将EtOAc加入到残余物中并且搅拌混合物。真空浓缩滤液，将残余物通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(0:1至1:4)作为洗脱液进行纯化，得到油形式的产物(89a)(1.38g，50％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.04(d,J＝6.9Hz,2H),7.56(t,J＝7.5Hz,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,2H),4.31(t,J＝6.8Hz,2H),3.36(s,2H),1.81-1.71(m,2H),1.42-1.36(m,2H),0.92(s,6H)。

步骤2：合成5-((氯磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊基苯甲酸酯(89)。

在氩气气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(0.2μL，2.7mmol)的Et₂O(1.9mL)溶液冷却至-78℃。将4-羟基-3,3-二甲基戊基苯甲酸酯(89a)(0.76g，3.2mmol)和吡啶(218μL，2.7mmol)的Et₂O(2.7mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时15分钟的过程。用Et₂O(2×20mL)冲洗烧瓶，并且将冲洗液加入到反应混合物中。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后升温至室温并且搅拌1小时。过滤混合物并且真空浓缩滤液，得到油形式的题述化合物(89)，其不经进一步纯化立即用于下一步(不纯)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.04(d,J＝7.5Hz,2H),7.57-7.55(m,1H),7.48-7.33(m,1H),4.35-4.29(m,2H),4.23(s,2H),1.81-1.74(m,2H),1.53-1.21(m,2H),1.06(s,6H)。

实施例90

合成5-((氯磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊基2,6-二甲氧基苯甲酸酯(90)

步骤1：合成5-羟基-4,4-二甲基戊基2,6-二甲氧基苯甲酸酯(90a)。

在氩气气氛下，在0℃下，向2,2-二甲基戊烷-1,5-二醇(1.5g，11.3mmol)的吡啶(8.3mL)搅拌溶液中一次性加入2,6-二甲氧基苯甲酰氯(纯度80％；1.4g，5.6mmol)。将反应混合物升温至室温并且持续3小时。将反应混合物浓缩至干，并且加入EtOAc。过滤混合物并且真空浓缩滤液。通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(0:1至3:7)作为洗脱液纯化残余物，得到油形式的产物(90a)(0.65g，39％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.31-7.26(m,2H),6.55(d,J＝8.1Hz,2H),4.33(t,J＝6.2Hz,2H),3.82(s,6H),3.33(s,2H),1.77-1.67(m,2H),1.41-1.35(m,2H),0.92(s,6H)。

步骤2：合成5-((氯磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊基2,6-二甲氧基苯甲酸酯(90)。

在氩气气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(0.16mL，2.2mmol)的Et₂O溶液冷却至-78℃。将5-羟基-4,4-二甲基戊基2,6-二甲氧基苯甲酸酯(90a)(0.65g，2.2mmol)和吡啶(177μL，2.2mmol)的Et₂O溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时15分钟的过程。用Et₂O(2×20mL)冲洗烧瓶，并且将冲洗液加入到反应混合物中。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后升温至室温并且搅拌1小时。过滤混合物并且真空浓缩滤液，得到油形式的题述化合物(90)，其不经进一步纯化立即用于下一步(不纯)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.32-7.26(m,1H),6.56(d,J＝8.7Hz,2H),4.34(t,J＝6.2Hz,2H),4.21(s,2H),3.81(s,6H),1.77-1.71(m,2H),1.52-1.46(m,2H),1.03(s,6H)。

实施例91

合成5-((氯磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊基2,6-二甲基苯甲酸酯(91)

步骤1：合成5-羟基-3,3-二甲基戊基2,6-二甲基苯甲酸酯(91a)。

在氩气气氛下，在0℃下，向2,2-二甲基戊烷-1,5-二醇(1.1g，8.3mmol)的吡啶(8.3mL)搅拌溶液中一次性加入2,6-二甲基苯甲酰氯。将反应混合物升温至室温，持续3小时。将反应浓缩至干，并且加入EtOAc。过滤混合物并且真空浓缩滤液。通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(0:1至1:4)作为洗脱液纯化残余物，得到油形式的产物(91a)(0.44g，25％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.18(t,J＝7.7Hz,1H),7.03(d,J＝7.5Hz,2H),4.32(t,J＝6.3Hz,2H),3.34(s,2H),2.32(s,6H),1.78-1.68(m,2H),1.40-1.34(m,2H),0.90(s,6H)。

步骤2：合成5-((氯磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊基2,6-二甲基苯甲酸酯(91)。

在氩气气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(122μL，1.7mmol)的Et₂O溶液冷却至-78℃。将5-羟基-4,4-二甲基戊基2,6-二甲基苯甲酸酯(91a)(0.44g，1.7mmol)和吡啶(135μL，1.7mmol)的Et₂O溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时15分钟的过程。用Et₂O(2×20mL)冲洗烧瓶，并且将冲洗液加入到反应混合物中。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后升温至室温并且搅拌1小时。过滤混合物并且真空浓缩滤液，得到题述化合物(91)，其不经进一步纯化立即用于下一步。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.03(d,J＝7.5Hz,2H),4.33(t,J＝6.2Hz,2H),4.20(s,2H),2.32(s,6H),1.81-1.71(m,2H),1.51-1.45(m,2H),1.04(s,6H)。

实施例92

合成4-((氯磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基2-甲基苯甲酸酯(92)

步骤1：合成4-羟基-3,3-二甲基丁基2-甲基苯甲酸酯(92a)。

在氩气气氛下，在约0℃(冰浴)下，向2,2-二甲基丁烷-1,4-二醇(45a)(0.80g，6.8mmol)的吡啶(5mL)搅拌溶液中逐滴加入对甲基苯甲酰氯(0.89mL，6.8mmol)。将反应混合物逐渐升温至室温，并且将混合物搅拌4小时。将混合物真空浓缩并且悬浮于EtOAc中，然后过滤并且用EtOAc洗涤滤饼。真空浓缩滤液，并且将残余物通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(0:1至3:7)作为洗脱液进行纯化，得到所需产物(92a)(0.7g，44％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(t,J＝7.1Hz,1H),7.26-7.24(m,2H),4.38(t,J＝7.3Hz,2H),3.41(s,3H),2.60(s,3H),1.78(t,J＝7.5Hz,2H),0.98(s,6H)。

步骤2：合成4-((氯磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基2-甲基苯甲酸酯(92)。

在氩气气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(96μL，1.3mmol)的Et₂O(0.8mL)溶液冷却至-78℃。将4-羟基-3,3-二甲基丁基2-甲基苯甲酸酯(92a)(0.31g，1.3mmol)和吡啶(106μL，1.3mmol)的Et₂O(1.1mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时15分钟的过程。用Et₂O(2×20mL)冲洗烧瓶，也将其加入到反应混合物中。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后升温至室温并且搅拌30分钟。过滤混合物，并且产物(92)不经进一步纯化立即用于下一步。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.89(d,J＝8.1Hz,1H),7.41-7.39(m,1H),7.26-7.25(m,2H),4.41-4.35(m,2H),4.28(s,2H),2.61(s,3H),1.87(t,J＝7.2Hz,2H),1.13(s,6H)。

实施例93

合成4-((氯磺酰基)氧基)-2,2,3,3-四甲基丁基3-氯-2,6-二甲氧基苯甲酸酯 (93)

步骤1：合成4-羟基-2,2,3,3-四甲基丁基2,6-二甲氧基苯甲酸酯(93a)。

在氩气气氛下，在0℃下，向2,2,3,3-四甲基丁烷-1,4-二醇(67a)(0.7g，4.8mmol)的DCM(20mL)搅拌溶液中加入2,6-二甲氧基苯甲酰氯(80％；0.55g，2.2mmol)、吡啶(0.36mL，4.4mmol)和N,N-4-二甲基氨基吡啶(0.05g，0.4mmol)。使混合物升温至室温并且在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，并且通过加入1N HCl(15mL)淬灭反应，然后用DCM萃取(两次)。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(0:1至3:2)作为洗脱液进行纯化，得到油形式的产物(93a)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.29(t,J＝8.4Hz,1H),6.56(d,J＝8.1Hz,2H),4.24(s,2H),3.81(s,6H),3.49(s,2H),0.98(s,6H),0.92(s,6H)。

步骤2：合成4-((氯磺酰基)氧基)-2,2,3,3-四甲基丁基3-氯-2,6-二甲氧基苯甲酸酯(93)。

在氩气气氛下，将吡啶(0.15mL，1.8mmol)加入到4-羟基-2,2,3,3-四甲基丁基丙酸酯(93a)(0.30g，1.5mmol)和Et₂O(10mL)的搅拌混合物中。将溶液冷却至-78℃，并且在-78℃下缓慢加入磺酰氯(0.15mL，1.8mmol)的Et₂O(3mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后升温至室温并且搅拌1小时。过滤反应混合物以除去吡啶盐，并且真空浓缩滤液，得到油形式的产物(93)，其不经进一步纯化直接用于下一步(被认为是定量的产率)。

实施例94

合成2-(((氯磺酰基)氧基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二基二苯甲酸酯(94)

步骤1：合成2-(羟甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二基二苯甲酸酯(91a)。

在室温下，将苯甲酰氯(2.46mL，20.0mmol)逐滴加入到2-(羟甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇(1.2g，10.0mmol)、吡啶(2.02mL，25.0mmol)和N,N-4-二甲基氨基吡啶(0.06g，0.4mmol)的DCM(30mL)混合物中。室温下搅拌过夜后，将有机相用1M HCl、水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并且真空浓缩。通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(0:1至2:3)作为洗脱液纯化残余物，得到油形式的产物(94a)(1.3g，40％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.06-8.02(m,4H),7.62-7.56(m,2H),7.49-7.42(m,4H),4.39(s,2H),4.38(s,2H),3.59(s,2H),1.16(s,3H)。

步骤2：合成2-(((氯磺酰基)氧基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二基二苯甲酸酯(94)。

在氩气气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(0.3mL，3.7mmol)的Et₂O(5mL)溶液冷却至-78℃。将二苯甲酸2-(羟甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二基酯(94a)(800mg，2.4mmol)和吡啶(0.32mL，3.9mmol)的Et₂O(5mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时5分钟的过程。用Et₂O(3mL)冲洗烧瓶，也将其加入到混合物中。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后升温至室温。过滤沉淀(快速)并且用Et₂O(12mL)冲洗滤饼。在室温下真空浓缩滤液，得到油形式的题述化合物(94)，其不经进一步纯化立即用于下一步。

实施例95

合成2-(((氯磺酰基)氧基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二基二乙酸酯(95)

步骤1：合成2-(羟甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二基二乙酸酯(95a)。

在室温下，将乙酸酐(3.46mL，36.6mmol)逐滴加入到2-(羟甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇(2.2g，18.0mmol)、吡啶(12mL，25.0mmol)和N,N-4-二甲基氨基吡啶(0.05g)的混合物中。在室温下搅拌过夜后，真空浓缩混合物。将混合物悬浮于EtOAc(100mL)中，并且在0℃下缓慢加入H₂O(20mL)。使水层和有机层分层，并且将有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，然后真空浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(0:1至3:2)作为洗脱液进行纯化，得到产物(95a)(1.0g，26％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.02(s,4H),3.41(s,2H),2.08(s,6H),0.96(s,3H)。

步骤2：合成2-(((氯磺酰基)氧基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二基二乙酸酯(95)。

在氩气气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(0.33mL，4.0mmol)的Et₂O(4mL)溶液冷却至-78℃。将2-(羟甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二基二乙酸酯(95a)(550mg，2.7mmol)和吡啶(0.35mL，4.3mmol)的Et₂O(4mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时5分钟的过程。用Et₂O(5mL)冲洗烧瓶，也将其加入到混合物中。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后升温至室温。过滤沉淀(快速)并且用Et₂O(12mL)冲洗滤饼。在室温下真空浓缩滤液，得到油形式的题述化合物(95)，其不经进一步纯化立即用于下一步。

实施例96

合成5-((氯磺酰基)氧基)-2,2,4,4-四甲基戊基2,6-二甲氧基苯甲酸酯(96)

步骤1：合成5-羟基-2,2,4,4-四甲基戊基2,6-二甲氧基苯甲酸酯(96a)。

在氩气气氛下，在0℃(冰浴)下，向2,2,4,4-四甲基戊烷-1,5-二醇(64c)(0.64g，4.0mmol)和吡啶(0.32mL，4.0mmol)的DCM(27mL)搅拌溶液中逐滴加入2,6-二甲氧基苯甲酰氯(80％；1.0g，4.0mmol)的DCM(10mL)溶液历时30分钟的过程。将反应混合物升温至室温并且搅拌过夜。将混合物用H₂O(30mL)稀释，并且分离各层。将水层用DCM(2×30mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并且真空浓缩。通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(0:1至2:98)作为洗脱液纯化残余物，得到油形式的产物(96a)(927mg，71％)。化合物被污染，认为被二酰化副产物污染。材料不经进一步纯化即用于下一步。

步骤2：合成5-((氯磺酰基)氧基)-2,2,4,4-四甲基戊基2,6-二甲氧基苯甲酸酯(96)。

在氩气气氛下，将磺酰氯(0.21μL，2.8mmol)的Et₂O(13mL)溶液冷却至-78℃。在10分钟的时程内将2,6-二甲氧基苯甲酸5-羟基-2,2,4,4-四甲基戊基酯(96a)(921mg，2.8mmol)和吡啶(0.23mL，2.8mmol)的Et₂O(13mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中。将混合物在-78℃下搅拌5小时。过滤混合物，并且储存滤液，得到产物(96)的Et₂O(约20mL)溶液。被认为是定量的产率。该混合物不经进一步纯化即用于下一步。

实施例97

合成R/S-乙基3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丁酸酯(97)

在氩气气氛下，将新蒸馏的磺酰氯(148μL，2.0mmol)的Et₂O(0.2mL)溶液冷却至-78℃。将3-羟基-2,2-二甲基丁酸乙酯(根据J.Med.Chem.1987,30,366-374和Ad.Synth.Catal.2009,351,3128-3132制备)(324mg，2.0mmol)和吡啶(164μL，2.0mmol)的Et₂O(0.2mL)溶液逐滴加入到磺酰氯溶液中历时15分钟的过程。用Et₂O(2×20mL)冲洗烧瓶，也将其加入到反应混合物中。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。过滤混合物，并且具有被认为是定量的产率的产物(97a)直接用于下一步。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ5.34-5.29(m,1H),4.22-4.14(m,2H),1.55-1.52(m,3H),1.35-1.08(m,9H)。

实施例98

合成(3,5,5-三甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基)甲基氯磺酸酯(98)

步骤1：合成3,5,5-三甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(98a)。

将5,5-二甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(4.7g，41.2mmol)溶解于THF(94mL)中，并且将混合物在氩气气氛下冷却至-78℃。逐滴加入2.0M二异丙基氨基锂的THF溶液(22.6mL，45.2mmol)历时10分钟。将反应在-78℃下搅拌2小时，然后将纯MeI(2.6mL，41.6mmol)加入到反应中历时5分钟。将反应在-78℃下搅拌45分钟，然后将混合物升温至室温并且搅拌16小时。用饱和NH₄Cl(25mL)淬灭反应，并且浓缩混合物以除去THF。用H₂O稀释水性残余物以溶解固体，然后用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的有机层真空浓缩，并且将残余物通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(0:1至2:3)作为洗脱液进行纯化，得到静置固化的液体。该液体经由Kugelrohr蒸馏进一步纯化，得到油形式的产物(98a)(3.2g)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ2.78-2.87(m,1H),2.33(dd,J＝9.3,12.3Hz,1H),1.71(t,J＝12.3Hz,1H),1.45(s,3H),1.38(s,3H),1.29(d,J＝6.9Hz,3H)。

步骤2：合成3-((苄氧基)甲基)-3,5,5-三甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(98b)。

将3,5,5-三甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(98a)(3.2g，25.0mmol)溶解于THF(60mL)中，并且将混合物在氩气气氛下冷却至-78℃。逐滴加入2.0M二异丙基氨基锂的THF(13.7mL，27.5mmol)溶液历时10分钟。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后在5分钟内加入纯苄基氯甲醚(90％；4.2mL，27.5mmol)。将混合物升温至室温并且搅拌16小时。加入饱和NH₄Cl(10mL)和H₂O(10mL)，并且真空除去溶剂。将残余物用EtOAc(2×75mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水(2×75mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，真空浓缩(5.8g)。将残余物通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(0:1至2:3)作为洗脱液进行纯化，得到产物(2.27g)和不纯的级分(1.35g)。通过柱色谱法在硅胶上使用EtOAc/己烷(0:1至1:4)作为洗脱液再次纯化不纯的级分，得到额外的纯的产物(98b)(1.39g)。产物(3.66g)是油。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.28-7.34(m,5H),4.62(dd,J＝11.7,35.1Hz,2H),3.61(d,J＝11.7Hz,1H),3.32(d,J＝11.7Hz,1H),2.48(d,J＝12.9Hz,1H),1.89(d,J＝12.9Hz,1H),1.45(d,J＝6.9Hz,6H),1.26(s,3H)。

步骤3：合成3-(羟甲基)-3,5,5-三甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(98c)。

将3-((苄氧基)甲基)-3,5,5-三甲基二氢呋喃-2(3H)-2-酮(98b)(1.8g，7.2mmol)溶解于2-丙醇(60mL)中，并且将溶液脱气用氩气脱气。将在碳(0.31g，0.3mmol)上的固体10.0％钯加入到烧瓶中。将烧瓶密封并且真空脱气，然后用氢气反冲(3次)。将反应搅拌6小时。将悬浮液通过

过滤并且用2-丙醇(15mL)洗涤滤饼。真空浓缩滤液，得到粗品油形式的产物(98c)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ3.75(dd,J＝6.9,11.1Hz,1H),3.51(dd,J＝5.7,11.1Hz,1H),2.33(d,J＝12.9Hz,1H),2.23(t,J＝6Hz,1H),1.94(d,J＝12.9Hz,1H),1.48(d,J＝6.9Hz,6H),1.32(s,3H)。

步骤4：合成(3,5,5-三甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基)甲基氯磺酸酯(98)。

在氩气气氛下，将3-(羟甲基)-3,5,5-三甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(98c)(0.50g，3.2mmol)和吡啶(0.28mL，3.5mmol)的Et₂O(10mL)溶液冷却至-78℃。经由注射器将纯磺酰氯(0.28mL，3.5mmol)逐滴加入到上述溶液中。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后将烧瓶升温至室温并且搅拌1小时(通过TLC监测，30％EtOAc/己烷)。形成沉淀，得到浓稠悬浮液。将悬浮液通过0.45μM

过滤器过滤，并且用新Et₂O(2×5mL)冲洗滤饼。取等分试样(0.5mL)并且浓缩，获得混合物的NMR。含有产物(98)的剩余溶液直接用于下一步。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.60(d,J＝9.3Hz,1H),4.36(d,J＝9.3Hz,1H),2.37(d,J＝14.1Hz,1H),2.09(d,J＝13.5Hz,1H),1.51(d,J＝8.4Hz,6H),1.44(s,3H)。

实施例99

从前药中释放氨曲南

于2018年3月23日提交并且作为第10,085,999号美国专利公布的第15/934,497号美国申请公开了β-内酰胺酶抑制剂(阿维巴坦)的衍生物，其具有与本文公开的前体部分类似的前体部分。几种阿维巴坦衍生物在对大鼠、狗和猴子口服施用后表现出母体药物(阿维巴坦)的口服生物利用率。基于这些结果，可以预期本文公开的包括式(1)至式(4)的化合物在内的氨曲南的衍生物将遵循相同的释放机制并且将表现出母体药物(氨曲南)的口服生物利用率。

实施例100

口服生物利用率

药代动力学(PK)研究可以在三只雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠中进行，在分别静脉内(IV)施用和口服(PO)施用2mg/kg的氨曲南和10mg/kg的试验化合物后，在血浆中测量的氨曲南。

将氨曲南以0.4mg/mL溶解于磷酸盐缓冲盐水(PBS)(pH 7.5)中用于静脉内(IV)注射。在10％乙醇/40％聚乙二醇(PEG)400/50％注射用水(WFI)(pH 6.5)中以1mg/mL配制用于口服施用的化合物。用于IV的剂量体积为5mL/kg，用于PO的剂量体积为10mL/kg。这项工作的所有方面，包括饲养、实验和动物处理，通常按照“Guide for the Care and Use ofLaboratory Animals：第八版”(National Academies Press，Washington，D.C.，2011)和Suckow等人编辑的The Laboratory Rat.第二版，Academic Press.New York.2005进行。动物可以随意获得标准的实验室饮食和高压灭菌的自来水。

在各个时间点，将来自颈静脉插管的大鼠的血液等分试样(300μL至400μL)收集到涂覆有肝素锂的试管中。将试管轻轻混合，并且保持在冰上，然后在收集后的1小时内，在4℃下，以2,500rpm离心15分钟。对于对照组的动物，通过心脏穿刺采集血液，收获血浆，并且在-70℃下冷冻直到进一步分析。Beaudoin等人的生物分析方法验证用于同时测定大鼠血浆中的头孢他啶和氨曲南。Bioanalysis.20168:111-22。

使用乙腈沉淀来处理血浆样品，并且将其用LC-MS/MS进行分析。用以规定的浓度水平掺有试验物质的无药血浆的等分试样生成血浆标准曲线。使用相同的程序一起处理加标血浆样品与未知血浆样品。将处理后的血浆样品储存在-70℃下直到接受LC-MS/MS分析，此时记录峰面积，并且使用相应的标准曲线来确定未知血浆样品中的试验物质的浓度。确定试验的可报告的线性范围以及定量的下限(LLQ)。绘制化合物的血浆浓度对时间的曲线。使用WinNonlin.Win

Certara L.P.Pharsight，St.Louis，MO，对血浆数据进行非分区分析(NCA)，得到IV和PO给药后的化合物的药代动力学参数(AUC_last、AUC_INF、T_1/2、T_max和C_max)。

实施例101

最低抑制浓度

根据临床和实验标准协会(Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)，Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for BacteriaThat Grow Aerobically；批准的标准第十版，CLSI文件M07-A10，CLSI 950West ValleyRoad，Suite 2500，Wayne，PA19087-1898USA，2015；CLSI.Performance Standards forAntimicrobial Susceptibility Testing：第二十六次信息补充，CLSI文件M100-S26，CLSI，950West Valley Road，Suite 2500，Wayne，PA 19087USA，2016)的指南，针对一组革兰氏阴性菌菌株，通过肉汤微量稀释敏感性试验，测定单巴坦抗生素的最小抑制剂浓度(MIC)值。在试验之前，将化合物以干粉形式储存并且储存在-20℃下。在试验当天，将这些化合物和对比抗生素溶解于合适溶剂中。使用例如0.001μg/mL至64μg/mL的浓度测试所有抗生素。在例如4μg/mL的固定浓度下测试抗生素。将分离株置于适当的培养基上，在35℃下孵育过夜。使用阳离子调节的Mueller Hinton肉汤(MHBII；BD，Sparks，MD)，按照CLSI指南，在96孔规格板中，测定MIC值。在35℃下孵育18小时后，记录MIC。MIC被解读并且记录为抑制有机体可见生长的抗生素的最低浓度。

最后，应注意，存在实施本文公开的实施方案的替代方式。因此，本发明的实施方案应被视为说明性的而非限制性的，并且权利要求不应受限于本文给出的细节，还可以在其范围和等同物内进行修改。

Claims

1.式(1)的化合物：

其中，

2.如权利要求1所述的化合物，其中每个取代基独立地选自-OH、-CN、-CF₃、-OCF₃、＝O、-NO₂、C_1-6烃氧基、C_1-6烃基、-COOR、-NR₂和-CONR₂；其中每个R独立地选自氢和C_1-6烃基。

3.如权利要求1所述的化合物，其中R⁵、R⁶和R⁷中的每一个是氢。

4.如权利要求1所述的化合物，其中，

R⁵和R⁶中的每一个是氢；以及

R⁷选自氢、C_1-6烃基、C_1-6杂烃基和4-(基-甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。

5.如权利要求1所述的化合物，其中每个R¹独立地是C_1-6烃基，或者每个R¹与每个R¹键合的偕碳原子一起形成C_3-6环烃基环或取代的C_3-6环烃基环。

6.如权利要求1所述的化合物，其中R²选自单键、C_1-6烃基、C_1-2烷二基和取代的C_1-2烷二基。

7.如权利要求1所述的化合物，其中R³选自-O-C(O)-R⁴、-C(O)-O-R⁴、-S-C(O)-R⁴、-C(O)-S-R⁴、-S-S-R⁴、-NH-R⁴和-CH(-NH₂)(-R⁴)；其中R⁴如式(1)所定义，或每个R⁴可以选自氢和C_1-8烃基。

8.如权利要求1所述的化合物，其中R³是-C(O)-O-R⁴，并且R⁴选自氢和C_1-8烃基。

9.如权利要求1所述的化合物，其中R³是-C(O)-O-R⁴；其中R⁴选自C_1-8烃基、C_1-8杂烃基、C_5-7环烃基、C_5-7杂环烃基、C₆芳基、C_7-9芳基烃基、取代的C_1-8烃基、取代的C_1-8杂烃基、取代的C_5-6环烃基、取代的C_5-6杂环烃基、取代的C₆芳基和C_7-9芳基烃基。

10.如权利要求1所述的化合物，其中，

R²是单键；

R³是C_1-3烃基；

每个R¹与每个R¹键合的偕碳原子一起形成C_4-6杂环烃基环或取代的C_4-6杂环烃基环

R⁵和R⁶中的每一个是氢；以及

11.如权利要求1所述的化合物，其中，

每个R¹是甲基；

R²选自单键、甲烷二基、乙烷二基、-CH(-OH)-、-CH(-O-C(O)-CH₂CH₃)-和1,2-苯-二基；

R³选自-O-C(O)-R⁴、-C(O)-O-R⁴、-S-C(O)-R⁴、-C(O)-S-R⁴、-S-S-R⁴、-NHR⁴和-CH(-NH₂)(-R⁴)，其中R⁴选自C_1-8烃基、C_1-8杂烃基、C_7-9芳基烃基和C_5-7杂环烃基；

R⁵和R⁶中的每一个是氢；以及

12.如权利要求1所述的化合物，其中，

每个R¹是甲基；

R³选自-C(O)-O-R⁴，其中R⁴选自C_1-8烃基、C_1-8杂烃基、C_7-9芳基烃基和C_5-7杂环烃基；

R⁵和R⁶中的每一个是氢；以及

13.如权利要求1所述的化合物，其中，

每个R¹是甲基；

R³选自-O-C(O)-R⁴、-C(O)-O-R⁴、-S-C(O)-R⁴、-C(O)-S-R⁴、-S-S-R⁴、-NHR⁴和-CH(-NH₂)(-R⁴)；其中R⁴选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2-甲氧基乙基、甲苯、氧杂环丁烷-3-氧基-基、环戊基、环己基和2-吡咯烷基；

R⁵和R⁶中的每一个是氢；以及

14.如权利要求1所述的化合物，其中，

每个R¹是甲基；

R³选自-C(O)-O-R⁴，其中R⁴选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2-甲氧基乙基、甲苯、氧杂环丁烷-3-氧基-基、环戊基、环己基和2-吡咯烷基；

R⁵和R⁶中的每一个是氢；以及

15.如权利要求1所述的化合物，其中，

每个R¹独立地是C_1-3烃基；

每个R²是单键；以及

R⁵、R⁶和R⁷中的每一个是氢。

16.如权利要求1所述的化合物，其中，

每个R¹是甲基；

R²是单键；

R³是-C(O)-O-R⁴；其中R⁴选自C_1-10烃基、C_1-10杂烃基、C_7-10烃基芳烃和C_5-10杂烃基环烃基；

R⁵和R⁶中的每一个是氢；以及

17.如权利要求1所述的化合物，其中，

每个R¹可以选自C_1-6烃基；

R⁴可以选自C_1-6烃基、C_1-6杂烃基、C_5-6环烃基和C_5-6杂环烃基；

R⁵和R⁶中的每一个是氢；以及

18.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：

任何前述的药物可接受的盐；以及

任何前述的组合。

19.药物组合物，包含权利要求1所述的化合物和药物可接受的媒介物。

20.如权利要求19所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括口服剂量制剂。

21.治疗患者中的细菌感染的方法，包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。

22.如权利要求19所述的方法，其中施用包括口服施用。

23.如权利要求19所述的方法，还包括向所述患者施用治疗有效量的β-内酰胺酶抑制剂。

24.如权利要求22所述的方法，其中所述β-内酰胺酶抑制剂包括β-内酰胺酶抑制剂衍生物，所述β-内酰胺酶抑制剂衍生物当口服施用时在所述患者的全身循环中提供所述β-内酰胺酶抑制剂。

25.如权利要求21所述的方法，其中所述细菌感染能够通过共同施用治疗有效量的氨曲南和β-内酰胺酶抑制剂来治疗。

26.治疗患者中的细菌感染的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的权利要求19所述的药物组合物。

27.如权利要求25所述的方法，其中施用包括口服施用。

28.如权利要求25所述的方法，还包括向所述患者施用β-内酰胺酶抑制剂。

29.如权利要求27所述的方法，其中所述β-内酰胺酶抑制剂包括β-内酰胺酶抑制剂衍生物，所述β-内酰胺酶抑制剂衍生物当被口服施用时能够在所述患者的全身循环中提供所述β-内酰胺酶抑制剂。

30.合成氨曲南的衍生物的方法，包括：

31.合成氨曲南的衍生物的方法，包括：

除去所述叔丁酯之后，在环化剂的存在下环化所述(2S,3R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((磺酰氧基)氨基)丁酸叔丁酯以提供相应的β-内酰胺。