CN103232449A - 一种氨曲南化合物、其制备方法及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种氨曲南化合物，所述氨曲南化合物的结构式为：

Description

一种氨曲南化合物、其制备方法及其药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氨曲南化合物、该氨曲南化合物的制备方法以及含有该氨曲南化合物的药物组合物。

背景技术

氨曲南(Aztreonam)为美国施贵宝公司开发的一种抗菌药物，1984年在意大利上市，它是第一个应用于临床的单环β-内酰胺类抗生素，对革兰阴性杆菌有较强的抗菌活性，对β-内酰氨酶稳定。近年来，随着抗菌药物的广泛应用，革兰阴性杆菌感染所占比例明显增高，其耐药菌株亦明显增多，使得头抱菌素类抗生素的临床疗效远不如以前。但氨曲南因其独特的结构，使细菌对其敏感，因而在临床上应用广泛。

氨曲南，英文名称为Aztreonam，化学名称为[2S-[2α，3β（Z）]-2-[[1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-[(2-甲基-4-氧代-1-硫基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基-丙酸，其分子式为C₁₃H₁₇N₅O₈S₂，分子量为435.44。

其药理作用为：氨曲南对大多数需氧革兰阴性菌具有高度的抗菌活性，如：埃希氏大肠杆菌、雷克白菌属的肺炎杆菌和奥可西托克菌、奇异变形杆菌、包括费氏枸橼酸杆菌的枸橼酸杆菌属、包括阴沟肠杆菌的肠杆菌属、嗜血流感杆菌（包括耐氨苄西林和其他产青霉素酶菌株）、铜绿假单胞菌和包括粘质沙雷菌的沙雷菌属。体外试验表明：氨曲南对嗜水气单胞菌、摩氏摩根菌、淋病奈瑟球菌（包括产青霉素酶菌株）、多杀巴斯得菌、普通变形杆菌、斯氏普罗威登斯菌、雷氏普罗威登斯菌等也具有良好的抗菌作用。氨曲南通过与敏感需氧革兰阴性菌细胞膜上青霉素结合蛋白3（PBP3）高度亲合而抑制细胞壁的合成。与大多数β－内酰胺类抗生素不同的是它不诱导细菌产生β-内酰胺酶，同时对细菌产生的大多数β-内酰胺酶高度稳定。

氨曲南具有多种晶体结构形式，分为α，β，γ，δ型，其中α型在水中的溶解度较大，但容易吸湿，且流动性较差，存储稳定性差，因此不能用来做制剂，β型不容易吸湿，其固态稳定性也较α型有所提高，故药用的氨曲南一般为β型，但β型氨曲南在水中的溶解度很小。

美国专利申请US4946838中介绍了一种制备β型氨曲南的方法，其中，α型以三乙胺盐形式溶解于无水乙醇，之后向其中加入无水氯化氢溶液就可以得到β型氨曲南。

美国专利申请US4775670中介绍了一种氨曲南的制备方法，涉及用2-2-氨基-4-噻唑基）-2-（1-二苯基甲氧羰基-1-甲基乙氧基）亚氨基乙酸盐酸盐与（2S-反式）-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸用二环己基炭二亚胺进行脱水反应，然后用三氟乙酸和茴香醚脱掉二苯甲基保护而制备氨曲南的方法。该申请中脱保护基所用的溶剂为三氟乙酸和茴香醚，脱保护效果不好，而且三氟乙酸成本较高，且无法回收，对环境产生危害。

中国专利申请CN02816342.7中介绍了一种β型晶体无水氨曲南的生产方法，其中，在-10℃～15℃的条件下，将α型氨曲南溶于无水乙醇，经过无菌过滤后，再将溶液加热至50-55℃，以形成无水β型氨曲南结晶。

中国专利申请CN200610161071.5中介绍了一种无水β晶型氨曲南的生产方法，包括在-10℃～25℃的温度下，将α晶型氨曲南溶于无水乙醇和丙酮的混合液，经过无菌过滤后，再将溶液加热至30-55℃或剧烈搅拌，以形成无水β型氨曲南结晶。

国际申请WO2004/013133公开了一种制备氨曲南的方法，在升高温度的条件下，通过酯和酸的水溶液进行反应而水解[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基）[(1-叔丁氧基基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮环丁烷磺酸的酯基。该方法中步骤繁多，所得到产品的收率不高。

中国专利申请CN200680015648.X中介绍了一种一锅制备氨曲南的简化方法，所述方法使用氮杂环丁烷和TAEM作为起始原料，无需中间分离叔丁基氨曲南。该方法虽然步骤进一步简化，但由于产品与副产物分离不彻底，因此导致所制备的产品氨曲南的含量不高。

中国专利申请CN200610165272.2中介绍了一种抗菌药物氨曲南的制备方法，该方法包括侧链保护的氨曲南与甲酸或甲酸的水溶液反应，得到氨曲南的步骤。

专利申请CN200710092994中公开了氨曲南氨基酸盐的制备方法，该方法将氨曲南溶于有机溶剂，滴加氨基酸的水溶液，反应完后，冷却过滤得到氨曲南盐。该申请中利用有机溶剂作为反应溶液，使氨曲南的成盐反应更彻底，反应收率高。但是，所得的产品容易受到有机溶剂的污染。

为了获得一种综合性能更好的氨曲南化合物，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种氨曲南化合物，该氨曲南化合物具有更好的储存稳定性，以及非常优异的流动性，有利于提高分装的准确性，并且与其它成分混合时易于混合均匀。

本发明第二目的在于提供一种上述氨曲南化合物的制备方法。

本发明的第三目的在于提供一种含有上述氨曲南化合物的药物组合物。

为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：

一种氨曲南化合物，所述氨曲南化合物的结构式为：

所述氨曲南化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

化合物的内部固态结构对其理化性能有非常大的影响，同一种化合物，其晶型不同，导致其晶格能不同，从而导致其物理性能也不同，所以不同的晶型的化合物，其晶格对分子的束缚力大小的不同从而导致其稳定性也不同。

氨曲南固体具有多种分子排列结构形式，分为α，β，γ，δ型，其中α型在水中的溶解度较大，但容易吸湿，且流动性较差，存储稳定性差，因此不能用来做制剂，β型不容易吸湿，其固态稳定性也较α型有所提高，故药用的氨曲南一般为β型，现有技术中，一般是将α型氨曲南转化为β型氨曲南进行制剂，但β型氨曲南在水中的溶解度很小。

本发明提供了一种与上述晶型不同的氨曲南，与现有技术的氨曲南相比具有更高的晶格能，晶格对氨曲南分子的束缚性更强，从而提高了氨曲南化合物的稳定性。发明人通过稳定性实验，结果表明本发明所提供的氨曲南化合物的特殊结晶形式与现有技术的氨曲南的固体形式相比，具有更强的储存稳定性，这极大地提高了患者的用药安全。另外，发明人意外地发现，本发明提供的氨曲南化合物具有非常好的流动性，易于分装。

一种所述的氨曲南化合物的制备方法，所述制备方法包括：将氨曲南原料药完全溶解于二甲亚砜/丙酮的混合溶剂中，所述二甲亚砜与丙酮的体积比为5-7：1，用三乙胺或乙酸调节药液pH值至4.0-5.0，再加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液，将澄清溶液移入压力容器中，并在压力容器内的压强为1Mpa、压力容器内澄清溶液的温度为65-75℃的条件下，缓慢加入乙醇并搅拌，产生白色沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，即得白色微晶粉末。

为了获得一种氨曲南的全新晶型，发明人做了大量的的实验，包括不断改变结晶方法以及包括压力、温度、溶剂、pH、反溶剂等结晶条件，最终得到了一种具有全新晶型的氨曲南化合物，其X-RD谱图表明，本发明提供的氨曲南化合物的固体内部分子结构与现有技术中的氨曲南化合物不同。

上述制备方法中，优选的，所述的氨曲南原料药的用量为每1g氨曲南原料药溶于3-5ml混和溶剂中。

上述制备方法中，优选的，所述的乙醇与混和溶剂的体积比为5-8：1。

上述制备方法中，优选的，滴加乙醇时的搅拌速率为27～28rpm。

所述的加入活性碳脱色为本领域常用技术手段，可以参见任何的脱色处理，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动，即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择，并实现本发明目的。

上述制备方法中，优选的，加入活性炭的量为药液总体积的0.2-0.3%g/ml。

本发明还提供了一种含有权利要求1所述的氨曲南的药物组合物。

本发明通过改变氨曲南化合物的固体内部结构，得到的氨曲南化合物具有更高的储存稳定性，进而改善了含有氨曲南化合物的药物组合物的储存稳定性，与现有技术的氨曲南药物组合物相比，本发明提供的含有氨曲南的药物组合物具有更好的储存稳定性，极大地提高了患者的用药安全。另外，由于本发明提供的氨曲南化合物具有更好的流动性，易于分装，含有该氨曲南化合物的药物组合物也易于分装，装量精确。

本发明的药物组合物可以制备成各种剂型，如液体制剂、固体制剂。

优选的，所述药物组合物为无菌粉针剂和冻干粉针剂。

优选的，所述无菌粉针剂包括氨曲南和精氨酸，所述氨曲南与精氨酸的质量比为1：0.5-1.2。

更优选的，所述无菌粉针剂中氨曲南与精氨酸的质量比为1：0.8-1。

最优选的，所述无菌粉针剂中氨曲南与精氨酸的质量比为1：1。

在本发明中，由于无菌氨曲南在注射用水中的溶解性非常小，因此在制备注射用氨曲南组合物时，需要加入精氨酸作为助溶剂和稳定剂，使得该组合物在使用时能在规定的时间内溶解于注射用水中。另外，由于所制备的无菌氨曲南加水制成每1ml中含5mg的溶液，其pH值在2.2～2.8，而人体的pH耐受范围为4.0-9.0，因此加入精氨酸之后，能够调节无菌氨曲南的pH值，使其pH值处于人体耐受范围。研究人员经过实验发现，在无菌氨曲南与精氨酸的质量比为1：0.5-1.2时，既能使无菌氨曲南很好的溶解，又能使其pH值处于适当的范围，而且所制备出的氨曲南无菌粉针剂的复溶后的澄清度和稳定性更好。

优选的，所述冻干粉针剂包括氨曲南和精氨酸，所述氨曲南和精氨酸的质量比为1：0.8～1.2。

更优选的，所述冻干粉针剂中氨曲南和精氨酸的质量比为1：0.8～1.2。

同理，本发明提供的冻干粉针剂中采用的精氨酸即可作为冻干支撑剂，又可作为助溶剂和稳定剂，所制备出的氨曲南冻干粉针剂的外观疏松，复溶性好，冻干品的稳定性更好。

一种前面所述的组合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）将氨曲南原料药完全溶解于二甲亚砜/丙酮的混合溶剂中，所述二甲亚砜与丙酮的体积比为5-7：1，用三乙胺或乙酸调节药液pH值至4.0-5.0，再加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液，将澄清溶液移入压力容器中，并在压力容器内的压强为1Mpa、压力容器内澄清溶液的温度为65-75℃的条件下，缓慢加入乙醇并搅拌，产生白色沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，即得白色微晶粉末；

（2）将步骤（1）得到的白色微晶粉末与药学上可接受的载体制成药物组合物。

所述步骤（2）中，将白色微晶粉末与药学上可接受的载体通过无菌分装制成无菌粉针剂，或者将白色微晶粉末与药学上可接受的载体通过冷冻干燥制成冻干粉针剂。

本发明中，所述的无菌粉针剂和冻干粉针剂可采用现有技术的制备方法，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动，即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择，并实现本发明目的。

与现有技术相比，本发明提供的氨曲南化合物及其药物组合物具有如下优点：

（1）本发明的氨曲南化合物长时间储存杂质含量少，储存稳定性好；

（2）本发明的氨曲南化合物具有非常优异的流动性，有利于提高分装的准确性，并且与其它成分混合时易于混合均匀；

（2）本发明的含有氨曲南的药物组合物储存稳定性好，安全性能更高。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的氨曲南化合物的X-粉末衍射谱图。

具体实施方式

以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点，效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。

实施例1

氨曲南化合物的制备：

将氨曲南原料药50g完全溶解于二甲亚砜/丙酮的混合溶剂150ml中，所述二甲亚砜与丙酮的体积比为5：1，用三乙胺或乙酸调节药液pH值至4.0，再加入活性炭，搅拌吸附30min，过滤脱碳除菌，加入活性炭的量为药液总体积的0.2%g/ml，得到澄清溶液，将澄清溶液移入压力容器中，并在压力容器内的压强为1Mpa、压力容器内澄清溶液的温度为65℃的条件下，缓慢加入乙醇并搅拌，乙醇与混和溶剂的体积比为5：1，滴加乙醇时的搅拌速率为27rpm，产生白色沉淀，过滤，依次用乙醇、去离子水各洗涤2次，减压干燥，即得白色微晶粉末。收率75.2%，HPLC含量99.89%。mp：258-260℃。

使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图为图1所显示。

实施例2

氨曲南化合物的制备：

将氨曲南原料药50g完全溶解于二甲亚砜/丙酮的混合溶剂250ml中，所述二甲亚砜与丙酮的体积比为7：1，用三乙胺或乙酸调节药液pH值至5.0，再加入活性炭，搅拌吸附30min，过滤脱碳除菌，加入活性炭的量为药液总体积的0.3%g/ml，得到澄清溶液，将澄清溶液移入压力容器中，并在压力容器内的压强为1Mpa、压力容器内澄清溶液的温度为75℃的条件下，缓慢加入乙醇并搅拌，乙醇与混和溶剂的体积比为8：1，滴加乙醇时的搅拌速率为28rpm，产生白色沉淀，过滤，依次用乙醇、去离子水各洗涤2次，减压干燥，即得白色微晶粉末。收率73.5%，HPLC含量99.92%。mp：258-260℃。

使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱图与实施例1的结果一致。

实施例3

氨曲南无菌粉针剂

在无菌条件下称取实施例1制备的氨曲南100g、精氨酸50g，置于固体粉末混合机中均匀混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装，每瓶含氨曲南1.0g，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。

实施例4

氨曲南无菌粉针剂

在无菌条件下称取实施例2制备的氨曲南100g、精氨酸120g，置于固体粉末混合机中均匀混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装，每瓶含氨曲南0.25g，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。

实施例5

氨曲南无菌粉针剂

在无菌条件下称取实施例1制备的氨曲南100g、精氨酸100g，置于固体粉末混合机中均匀混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装，每瓶含氨曲南0.5g，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。

实施例6

氨曲南无菌粉针剂

在无菌条件下称取实施例1制备的氨曲南100g、精氨酸80g，置于固体粉末混合机中均匀混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装，每瓶含氨曲南0.5g，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。

实施例7

氨曲南冻干粉针剂

先加入配液总量的85%注射用水于配液罐中，再加入处方量的氨曲南，搅拌至完全溶解后。加入处方量的精氨酸，继续搅拌使溶解成澄明溶液。补充注射用水至全量，混和均匀。加入药用活性炭，活性炭的量为药液总体积的0.3%g/ml，搅拌吸附30min，脱炭，中间体检测合格后，除菌过滤，所得滤液分装至注射剂西林瓶中，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥。冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段。预冻：约1.5小时将搁板温度降至-45℃左右，待样品温度达-35℃时，保温3小时，保温结束后，设置搁板温度为-2℃。一次干燥：将冷凝器温度降至-50℃以下，打开箱阱阀，抽真空至10pa以下，加热搁板（约1.5小时）升温至-2±1℃，保温至冰晶消失后，再保温3小时。二次干燥：约0.5小时快速将搁板温度升至15±1℃，保温1小时；搁板继续升温至40℃左右，待样品温度升至35℃起计时，再保温约5小时。检查真空度变化情况，结束整个冻干过程，全压塞，出箱。

实施例8

氨曲南冻干粉针剂

先加入配液总量的85%注射用水于配液罐中，再加入处方量的氨曲南，搅拌至完全溶解后。加入处方量的精氨酸，继续搅拌使溶解成澄明溶液。补充注射用水至全量，混和均匀。加入药用活性炭，活性炭的量为药液总体积的0.3%g/ml，搅拌吸附30min，脱炭，中间体检测合格后，除菌过滤，所得滤液分装至注射剂西林瓶中，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥。冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段。预冻：约1.5小时将搁板温度降至-45℃左右，待样品温度达-35℃时，保温3小时，保温结束后，设置搁板温度为-2℃。一次干燥：将冷凝器温度降至-50℃以下，打开箱阱阀，抽真空至10pa以下，加热搁板（约1.5小时）升温至-2±1℃，保温至冰晶消失后，再保温3小时。二次干燥：约0.5小时快速将搁板温度升至15±1℃，保温1小时；搁板继续升温至40℃左右，待样品温度升至35℃起计时，再保温约5小时。检查真空度变化情况，结束整个冻干过程，全压塞，出箱。

实施例9

氨曲南冻干粉针剂

先加入配液总量的85%注射用水于配液罐中，再加入处方量的氨曲南，搅拌至完全溶解后。加入处方量的精氨酸，继续搅拌使溶解成澄明溶液。补充注射用水至全量，混和均匀。加入药用活性炭，活性炭的量为药液总体积的0.3%g/ml，搅拌吸附30min，脱炭，中间体检测合格后，除菌过滤，所得滤液分装至注射剂西林瓶中，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥。冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段。预冻：约1.5小时将搁板温度降至-45℃左右，待样品温度达-35℃时，保温3小时，保温结束后，设置搁板温度为-2℃。一次干燥：将冷凝器温度降至-50℃以下，打开箱阱阀，抽真空至10pa以下，加热搁板（约1.5小时）升温至-2±1℃，保温至冰晶消失后，再保温3小时。二次干燥：约0.5小时快速将搁板温度升至15±1℃，保温1小时；搁板继续升温至40℃左右，待样品温度升至35℃起计时，再保温约5小时。检查真空度变化情况，结束整个冻干过程，全压塞，出箱。

实验例1

本试验例对实施例1～2所制备的氨曲南中有关物质进行了检测，本试验按照中国药典2010版第二部附录ⅧP残留溶剂测定法、附录XIX F药品杂质分析指导原则进行，其结果见表1：

表1有关物质的检验结果

制剂

正丁醇

丙酮

其它有关物质

实施例1产品	符合规定	符合规定	符合规定
				实施例2产品	符合规定	符合规定	符合规定

实验例2

本实验例考察了本发明提供的氨曲南的稳定性

本试验按照中国药典2005版第二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则进行，结果如下：

表2、加速试验含量测定结果

0个月

1个月

3个月

6个月

9个月

12个月

1

99.97％

99.96％

99.94％

99.88％

99.81％

99.71％

2

100.01％

100.0％

99.97％

99.91％

99.83％

99.73％

3

99.97％

99.95％

99.90％

99.75％

98.61％

97.46％

4

99.92％

99.85％

99.78％

99.63％

98.45％

97.22％

表3、长期试验含量测定结果

0个月

3个月

6个月

9个月

15个月

24个月

1

99.97％

99.97％

99.94％

99.87％

99.80％

99.72％

2

100.01％

100.0％

99.97％

99.92％

99.85％

99.75％

3

99.97％

99.94％

99.9％

99.77％

98.64％

97.42％

4

99.92％

99.88％

99.79％

99.66％

98.48％

97.24％

样品1为本发明实施例1的产品；

样品2为本发明实施例2的产品；

样品3为参照CN1545514A具体实施方式制备的β型氨曲南，HPLC为99.84％；

样品4为市售的α型氨曲南，产自湖北康宝泰精细化工有限公司；

通过本实验例的加速试验和长期试验可知，与现有技术相比，本发明提供的氨曲南的稳定性更好。

实验例3

流动性研究

本试验例考察了本发明提供的氨曲南化合物的流动性。

本实验例通过测定样品的休止角来评价样品的流动性，具体方法如下：取样品颗粒，从固定的小漏斗中流入圆形的表面皿中，直到得到最高的圆锥体，量取圆锥体高度H和半径R，按tanα＝＝H/R计算休止角α，结果见表3，休止角越大，流动性越差。详见表4。

表4

	样品1	样品2	样品3	样品4
					H	2.03cm	2.10cm	3.0cm	3.33cm
R	3cm	3cm	3cm	3cm
					α	34°	35°	45°	48°

其中样品1为实施例1产品；

样品2为实施例2产品；

样品3为参照CN1545514A具体实施方式制备的β型氨曲南，HPLC为99.84％；

样品4为市售的α型氨曲南，产自湖北康宝泰精细化工有限公司；

从表4可知，与现有技术中的氨曲南相比，本发明所制备的氨曲南化合物具有非常优异的流动性，有利于提高分装的准确性，并且与其它成分混合时易于混合均匀。

Claims (11)

1.一种氨曲南化合物，其特征在于，所述氨曲南化合物的结构式为：

所述氨曲南化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

2.一种权利要求1所述的氨曲南化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将氨曲南原料药完全溶解于二甲亚砜/丙酮的混合溶剂中，所述二甲亚砜与丙酮的体积比为5-7：1，用三乙胺或乙酸调节药液pH值至4.0-5.0，再加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液，将澄清溶液移入压力容器中，并在压力容器内的压强为1Mpa、压力容器内澄清溶液的温度为65-75℃的条件下，缓慢加入乙醇并搅拌，产生白色沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，即得白色微晶粉末。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的氨曲南原料药的用量为每1g氨曲南原料药溶于3-5ml混和溶剂中。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的乙醇与混和溶剂的体积比为5-8：1。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，滴加乙醇时的搅拌速率为27～28rpm。

6.一种含有权利要求1所述的氨曲南的药物组合物。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为无菌粉针剂和冻干粉针剂。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述无菌粉针剂包括氨曲南和精氨酸，所述氨曲南与精氨酸的质量比为1：0.5-1.2。

9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述冻干粉针剂包括氨曲南和精氨酸，所述氨曲南和精氨酸的质量比为1：0.8～1.2。

10.一种权利要求6所述的组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将氨曲南原料药完全溶解于二甲亚砜/丙酮的混合溶剂中，所述二甲亚砜与丙酮的体积比为5-7：1，用三乙胺或乙酸调节药液pH值至4.0-5.0，再加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液，将澄清溶液移入压力容器中，并在压力容器内的压强为1Mpa、压力容器内澄清溶液的温度为65-75℃的条件下，缓慢加入乙醇并搅拌，产生白色沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，即得白色微晶粉末；

（2）将步骤（1）得到的白色微晶粉末与药学上可接受的载体制成药物组合物。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，将白色微晶粉末与药学上可接受的载体通过无菌分装制成无菌粉针剂，或者将白色微晶粉末与药学上可接受的载体通过冷冻干燥制成冻干粉针剂。