CN111606925A - 一种头孢克肟△3异构体杂质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机合成技术领域，提供了一种头孢克肟△3异构体杂质的制备方法，该方法包括a：用氯化亚砜催化头孢克肟与甲醇酯化得中间体1；b：中间体1在碱催化下高温反应经柱层析纯化得中间体2；c：低温条件下用碱水解中间体2得头孢克肟△3异构体杂质。本发明的合成方法可实现头孢克肟杂质的合成，对更深入地研究头孢克肟相关的质量研究，提升相关制剂的用药安全性、可靠性和稳定性。以及对原料药及相关制剂生产过程的质量控制有很大的促进作用。

Description

一种头孢克肟△3异构体杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种头孢克肟△3异构体杂质的制备方法。
背景技术
头孢克肟是日本藤泽制药株式会社开发的广谱、高效、耐酶的第三代口服头孢菌素。自1987年和1989年分别在日本和美国上市后，至1999年已在超过80个国家得到广泛的临床使用。头孢克肟是通过与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制细菌分裂细胞的细胞壁合成，从而使细胞内容物过度生长膨胀至破裂，导致细胞内容物外泄，杀死细胞。其具有抗菌谱广、杀菌力强、耐酸、对β-内酰胺酶高度稳定的特点。临床上主要用于呼吸道感染、泌尿系统感染、胆道感染等。
药物的质量是衡量药物品质的重要标准，药物的质量首先决定于药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。因此要求药物在治疗的范围内，不产生严重的毒性反应，不产生或较少产生副作用。药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。
通过研究发现，在头孢克肟生产过程中会产生一种特定杂质(6R，7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((羧基甲氧基)亚氨基)乙酰氨基)-8-氧代-3-乙烯基-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸，该杂质暂无CAS号，结构式如下，且至今尚无文献报导其合成方法。
Figure BDA0002563960850000021
为了控制药物质量，在药品注册申报过程中对头孢克肟杂质有明确要求，不过，目前国际上通行的方法是对药品中杂质进行杂质对照品的研究分析验证，且我国仿制药一致性评价要求特定杂质含量不得高于原研药物中的含量。与此同时，为了保证药物的安全性，也需要对头孢克肟杂质进行毒理研究，具体包括对其毒性和可能产生的副作用进行研究评估。但由于头孢克肟△3异构体杂质为特定杂质，且市场上也鲜有出售该杂质，因此基于该特定杂质对头孢克肟药物的质量控制、安全评估有着重要的价值，所以研究头孢克肟△3异构体杂质的合成便有着非常重要的现实意义。
发明内容
针对上述背景，本发明的目的在于提供一种头孢克肟△3异构体杂质的制备方法，以能够进行前述头孢克肟杂质的合成。
本发明采用以下的技术方案：
设计的合成路线如下：
Figure BDA0002563960850000031
一种头孢克肟△3异构体杂质的制备方法，所述方法包括以下的步骤：
a.在甲醇中在酰化试剂和碱的催化下将头孢克肟的两个羧基甲酯化得中间体1：(6R，7R)-甲基7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-2-甲氧基-2-氧乙氧基)亚氨基)乙酰胺基)-8-氧-3-乙烯基-5-thia-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯；
b.在溶剂中，用碱催化中间体1的母核双键的重排反应得中间体2：(6R，7R)-甲基7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-2-甲氧基-2-氧乙氧基)亚氨基)乙酰胺基)-8-氧-3-乙烯基-5-thia-1-氮杂双[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸酯；
c.将中间体2加入有机溶剂搅拌，随后加入水，用碱将中间体2的酯水解得头孢克肟△3异构体杂质：(6R，7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((羧基甲氧基)亚氨基)乙酰氨基)-8-氧代-3-乙烯基-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸。
进一步的，上述一种头孢克肟△3异构体杂质的制备方法，所述步骤a的反应温度为60～65℃；步骤b的反应温度为35～40℃；步骤c的反应温度为-15～-10℃。
进一步的，上述一种头孢克肟△3异构体杂质的制备方法，所述步骤a用的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶中的一种或两种。
进一步的，上述一种头孢克肟△3异构体杂质的制备方法，所述步骤a用来催化甲酯化反应的酰化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、草酰氯中的一种或两种。
进一步的，上述一种头孢克肟△3异构体杂质的制备方法，所述步骤a中酰化试剂与头孢克肟的摩尔比为(2.1～2.5)：1。
进一步的，上述一种头孢克肟△3异构体杂质的制备方法，所述步骤a中碱与头孢克肟的摩尔比为(2.1～2.5)：1。
进一步的，上述一种头孢克肟△3异构体杂质的制备方法，所述步骤a的反应时间为3～5小时。
进一步的，上述一种头孢克肟△3异构体杂质的制备方法，所述步骤b催化双键重排反应的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种。
进一步的，上述一种头孢克肟△3异构体杂质的制备方法，所述步骤b催化双键重排反应的碱与中间体1的摩尔比为(2～2.2)：1。
进一步的，上述一种头孢克肟△3异构体杂质的制备方法，所述步骤b的反应时间为2～4小时。
进一步的，上述一种头孢克肟△3异构体杂质的制备方法，所述步骤c用的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种。
进一步的，上述一种头孢克肟△3异构体杂质的制备方法，所述步骤c中碱与中间体2的摩尔比为(2.1～2.3)：1。
进一步的，上述一种头孢克肟△3异构体杂质的制备方法，所述步骤c的反应时间为1.5～2.5小时。
进一步的，上述一种头孢克肟△3异构体杂质的制备方法，所述方法包括如下具体步骤：
a：将摩尔比(2.1～2.5)：1的氯化亚砜与头孢克肟混合于甲醇中，控温60～65℃下搅拌3～5小时，得中间体1：(6R，7R)-甲基7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-2-甲氧基-2-氧乙氧基)亚氨基)乙酰胺基)-8-氧-3-乙烯基-5-thia-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯；
b：将摩尔比(2～2.2)：1的三乙胺与中间体1混合溶于有机溶剂中，控温35～40℃搅拌2～4小时，得中间体2：(6R，7R)-甲基7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-2-甲氧基-2-氧乙氧基)亚氨基)乙酰胺基)-8-氧-3-乙烯基-5-thia-1-氮杂双[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸酯；
c：在-15～-10℃下，将摩尔比(2.1～2.3)：1的氢氧化锂与中间体2混合于水与有机溶剂组成的混合溶剂中，搅拌1.5～2.5小时，得头孢克肟△3异构体杂质：(6R，7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((羧基甲氧基)亚氨基)乙酰氨基)-8-氧代-3-乙烯基-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸。
进一步的，上述一种头孢克肟△3异构体杂质的制备方法在头孢克肟质量检验或控制中的应用。
本发明具有的有益效果是：
1.步骤a用酰化试剂催化甲酯化，转化率高，经重结晶后可获得纯度高达95％的克级中间体1，便于后续合成步骤的研究；步骤b反应产物单一且反应转化率高，经柱层析后可获得纯度高达95％的克级中间体2，便于后续合成步骤的研究；步骤c在超低温下反应产物单一，经调节pH结晶后可获得纯度高达99％的克级头孢克肟△3异构体杂质。为获得高纯度的头孢克肟△3异构体杂质提供了一种可靠方法。
2.本发明的合成反应物料易得、成本低、反应操作简单、反应设备要求不高、反应条件温和，收率高、合成目标产物含量高，在目前头孢克肟△3异构体杂质市场价格较高且难买到的情况下，为头孢克肟杂质研究提供了相对便捷可靠的获得渠道，并大大降低了其成本，对于更深入广泛的研究头孢克肟相关用药安全性、可靠性、稳定性以及生产过程中的质量控制有着很大的促进作用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图示出的结构获得其它的附图。
图1为本发明实施例合成头孢克肟△3异构体杂质的反应流程图；
图2为本发明实施例所合成的头孢克肟△3异构体杂质的碳核磁谱图；
图3为本发明实施例所合成的头孢克肟△3异构体杂质的氢核磁谱图；
图4为本发明实施例所合成的头孢克肟△3异构体杂质的HPLC图谱；
图5为本发明实施例所合成的头孢克肟△3异构体杂质的质谱图谱。
本发明目的的实现、功能特点及优点将结合实施例，参照附图做进一步说明。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的描述，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
实施例1
按照附图1所示的反应路线图进行头孢克肟△3异构体杂质的制备反应，包括以下具体步骤：
a：(6R，7R)-甲基7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-2-甲氧基-2-氧乙氧基)亚氨基)乙酰胺基)-8-氧-3-乙烯基-5-thia-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(中间体1)的合成。
向干燥的100mL单口烧瓶中加入头孢克肟9.06g(20mmol)、无水甲醇35mL，冰浴搅拌下缓慢滴加三乙胺4.55g(45mmol)，再缓慢滴加氯化亚砜5.35g(45mmol)，滴毕，控温65℃回流搅拌反应4小时，40℃旋蒸除去溶剂，加入二氯甲烷25mL，搅拌溶清后，取50mL甲基叔丁基醚缓慢滴加进反应液中至体系变浑浊，冰浴控温下缓慢搅拌20分钟，再继续滴加剩余的甲基叔丁基醚，滴毕，冰浴下搅拌30分钟，抽滤，分别用甲基叔丁基醚15mL洗涤滤饼2次，滤饼于30℃下真空干燥2小时得类白色粉末8.27g。
b:(6R，7R)-甲基7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-2-甲氧基-2-氧乙氧基)亚氨基)乙酰胺基)-8-氧-3-乙烯基-5-thia-1-氮杂双[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸酯(中间体2)的合成。
向干燥的100mL单口瓶中加入7.22g(15mmol)中间体1、二氯甲烷25mL，搅拌溶清后，冰浴搅拌5分钟，加入三乙胺3.19g(31.5mmol)，控温40℃回流搅拌反应3小时，加入硅胶9g旋蒸除去溶剂得流动性较好的粉末，上样硅胶柱，用体积比为乙酸乙酯：石油醚：三乙胺＝4:1:0.05的洗脱溶剂进行柱层析纯化，收集产物纯度较高的流分并旋蒸干得泡沫状固体，加入二氯甲烷15mL，搅拌溶清后，取甲基叔丁基醚50mL，缓慢滴加进溶液中至体系变浑浊，冰浴下缓慢搅拌20分钟，再缓慢滴加剩余的甲基叔丁基醚，滴毕，冰浴下缓慢搅拌30分钟，抽滤，分别用甲基叔丁基醚15mL洗涤滤饼2次，滤饼于30℃真空干燥2小时得类白色粉末3.74g。
c:(6R，7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((羧基甲氧基)亚氨基)乙酰氨基)-8-氧代-3-乙烯基-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸(头孢克肟△3异构体杂质)的合成：
向50mL单口瓶加入3.6g(7.5mmol)中间体2、乙腈10mL，搅拌10分钟，加入纯化水10mL，控温-10℃搅拌5分钟，加入氢氧化锂0.38g(15.75mmol)，控温-10℃搅拌2小时，用4M盐酸缓慢调pH至浑点，将反应液转至冰浴下搅拌20分钟，再4M盐酸缓慢调pH至2～2.5，冰浴下搅拌30分钟，抽滤，滤饼分别用丙酮10mL洗涤2次，滤饼于25℃真空干燥2小时得类白色粉末2.79g，即为所述头孢克肟△3异构体杂质，其HPLC纯度为99.83％；图2、3、4、5分别为其核磁碳谱、核磁氢谱、HPLC图谱和质谱图谱。
实施例2
对实施例1制得的头孢克肟△3异构体杂质分别进行氢谱和碳谱的解析，进一步确认其结构。
1.氢谱解析
头孢克肟△3异构体杂质氢原子编号如下式：
Figure BDA0002563960850000081
头孢克肟△3异构体杂质氢谱解析结果如下表1所示：
表1：头孢克肟△3异构体杂质氢谱解析结果。
H序号 H类型 H个数 化学位移
1 ＝CH- 1 6.66
2 ＝CH- 1 6.30～6.37
3 ＝CH<sub>2</sub> 2 5.20～5.29
4 -CH 1 4.94～4.97
5 -COOH 1 活泼氢未打出
6 -CH 1 5.57～5.60
7 -CH 1 5.03
8 -N-H 1 9.57～9.59
9 -CH<sub>2</sub>- 2 4.58
10 -COOH 1 活泼氢未打出
11 -C-H 1 6.85
12 -NH<sub>2</sub> 2 7.24
2.碳谱解析
头孢克肟△3异构体杂质碳原子编号如下式：
Figure BDA0002563960850000091
头孢克肟△3异构体杂质碳谱解析结果如下表2所示：
表2：头孢克肟△3异构体杂质碳谱解析结果。
C序号 C类型 化学位移
1 ＝C- 122.51
2 ＝C＜ 123.62
3 ＝C- 135.43
4 ＝CH<sub>2</sub> 110.52
5 -C＜ 59.98
6 -COOH 170.99
7 -CO- 163.19
8 -CH＜ 49.62
9 -CH＜ 53.10
10 -CO- 162.24
11 -N＝C＜ 149.82
12 -CH<sub>2</sub>- 70.62
13 -COOH 168.85
14 N-C＝ 142.14
15 -S-C＝ 110.53
16 <sup>NH2</sup><sub>S</sub>＞C＝N- 168.41
根据对实施例1制备所得的头孢克肟△3异构体杂质进行核磁碳谱、核磁氢谱、HPLC图谱和质谱图谱的鉴定，可以确定本发明成功的制备了高纯度的头孢克肟△3异构体杂质，为头△3异构体杂质研究提供了相对便捷可靠的获得渠道，对于更深入广泛的研究头孢克肟相关用药安全性、可靠性、稳定性以及生产过程中的质量控制有着很大的促进作用。
当然，上述说明并非是对本发明的限制，本发明也并不仅限于上述举例，本技术领域的技术人员在本发明的实质范围内所做出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种头孢克肟△3异构体杂质的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
a.在甲醇中在酰化试剂和碱的催化下将头孢克肟的两个羧基甲酯化得中间体1：(6R，7R)-甲基7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-2-甲氧基-2-氧乙氧基)亚氨基)乙酰胺基)-8-氧-3-乙烯基-5-thia-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯；
b.在溶剂中，用碱催化中间体1的母核双键的重排反应得中间体2：(6R，7R)-甲基7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-2-甲氧基-2-氧乙氧基)亚氨基)乙酰胺基)-8-氧-3-乙烯基-5-thia-1-氮杂双[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸酯；
c.将中间体2加入有机溶剂搅拌，随后加入水，用碱将中间体2的酯水解得头孢克肟△3异构体杂质：(6R，7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((羧基甲氧基)亚氨基)乙酰氨基)-8-氧代-3-乙烯基-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸。
2.根据权利要求1所述的一种头孢克肟△3杂质的合成方法，其特征在于，所述步骤a中所用的酰化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、草酰氯中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种头孢克肟△3杂质的合成方法，其特征在于，所述步骤a中用的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶中的一种或两种。
4.根据权利要求1所述的一种头孢克肟△3杂质的合成方法，其特征在于，所述步骤a中酰化试剂与头孢克肟的摩尔比为(2.1～2.5)：1。
5.根据权利要求1所述的一种头孢克肟△3杂质的合成方法，其特征在于，所述步骤b中用的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种头孢克肟△3杂质的合成方法，其特征在于，所述步骤b中用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种或两种。
7.根据权利要求1所述的一种头孢克肟△3杂质的合成方法，其特征在于，所述步骤c中用的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种。
8.根据权利要求1所述的一种头孢克肟△3杂质的合成方法，其特征在于，所述步骤c中的有机溶剂为乙腈、丙酮、四氢呋喃中的一种或两种。
9.根据权利要1所述的一种头孢克肟△3杂质的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下具体步骤：
a：将摩尔比(2.1～2.5)：1的氯化亚砜与头孢克肟混合于甲醇中，控温60～65℃下搅拌3～5小时，得中间体1：(6R，7R)-甲基7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-2-甲氧基-2-氧乙氧基)亚氨基)乙酰胺基)-8-氧-3-乙烯基-5-thia-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯；
b：将摩尔比(2～2.2)：1的三乙胺与中间体1混合溶于有机溶剂中，控温35～40℃搅拌2～4小时，得中间体2：(6R，7R)-甲基7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-2-甲氧基-2-氧乙氧基)亚氨基)乙酰胺基)-8-氧-3-乙烯基-5-thia-1-氮杂双[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸酯；
c：在-15～-10℃下，将摩尔比(2.1～2.3)：1的氢氧化锂与中间体2混合于水与有机溶剂组成的混合溶剂中，搅拌1.5～2.5小时，得头孢克肟△3异构体杂质：(6R，7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((羧基甲氧基)亚氨基)乙酰氨基)-8-氧代-3-乙烯基-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸。
10.根据权利要求1-9任一项所述的头孢克肟△3杂质的合成方法在头孢克肟质量检验或控制中的应用。
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