CN113135939A - 一种头孢克肟杂质及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种头孢克肟杂质及其制备方法，属于药物合成领域。本申请方法以头孢克肟为起始原料，通过酸催化酯化、氧化、再经过水解得到CefiximeSulfone，路线设计合理、原料易得，可操作性强、提纯方便，后处理简单，制备得到的目标产物纯度可达99.5％以上，为头孢克肟研究提供参照样品，能为头孢克肟的临床、药理、药代动力学提供分析研究的基准物质，在临床药代动力学研究中具有重要研究价值。

Description

一种头孢克肟杂质及其制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术，尤其涉及一种头孢克肟杂质及其制备方法。
背景技术
头孢克肟(Cefixime)，化学名为(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-((carboxymethoxy)imino)acetamido)-8-oxo-3-vinyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid，其是由日本藤泽药品工业株式会社在1987年研制成功，并首先在日本上市应用于临床，1989年在美国上市，1999年已在80多个国家得到广泛的临床使用。
头孢抗菌素是抗感染类药物中的重要组成部分，而头孢克肟是第一个口服有效的第三代头孢菌素，尽管头孢克肟对革兰氏阴性菌外膜的渗透性不如头孢氨苄和头孢克洛，但由于头孢克肟对包括青霉素酶和头孢菌素酶在内的β-内酰胺酶极端稳定，使其比其他头孢菌素具有更强的抗菌活性。头孢克肟对大肠埃希氏菌中的头孢菌素类抗生素的主要结合位点--青霉素结合蛋白3和β-内酰胺类抗生素的杀菌位点--青霉素结合蛋白1具有更高的亲和力，使头孢克肟比其它头孢菌素的杀菌活性更强。经过三十多年的发展，各种头孢克肟口服制剂相继开发，如：口服胶囊制剂、颗粒、干混悬剂、普通片剂、咀嚼片制剂、分散片制剂等。因其服用剂量小、抗菌效力强，不良反应少等优点，临床应用方面日益广泛。在临床使用上主要用于治疗敏感菌所致肺炎、中耳炎、支气管炎、胆囊炎、泌尿道炎等炎症疾病。
任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是药品开发的一项重要内容，杂质是否能被全面准确地加以控制，直接关系到药品的质量可控性与安全性。所以在药物的研究、生产、供应和临床使用等方面，必须保证药物的纯度。规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全，合理的限度范围之内，才能保证药物的有效和安全。近年来，随着各类药害事件发生频率的提高及国人对食品，药品安全性的关注程度的提高，CFDA对药物临床前研究中的杂质相关分析越来越重视，对杂质研究的要求已被提到一个空前的高度。杂质研究是否全面、准确已逐渐成为药物临床前申报是否成功的瓶颈之一。截止目前没有在数据库中检索到关于本申请杂质化合物及其合成方法的报道，此化合物很有可能是一种代谢杂质，所以本申请合成此化合物，为研究头孢克肟的代谢提供一个参考。
发明内容
发明目的：针对上述现有技术，本申请首次提供了一种头孢克肟杂质及其制备方法。
技术方案：本申请所述的一种头孢克肟杂质，其结构式如下所示：
Figure BDA0003032751060000021
本申请还公开了所述头孢克肟杂质的制备方法，合成路线为：
Figure BDA0003032751060000022
包括以下步骤：
(1)取头孢克肟溶解在有机溶剂中，加入质子酸或路易斯酸催化反应得到化合物A，
Figure BDA0003032751060000031
(2)取化合物A溶解在有机溶剂或与水的混合溶剂中，加入氧化剂，反应得到化合物B，
Figure BDA0003032751060000032
(3)取化合物B，加入有机酸或无机酸溶液，反应得到化合物CefiximeSulfone，
Figure BDA0003032751060000033
步骤(1)中，所述的有机溶剂选自甲酸叔丁酯、醋酸叔丁酯、丙酸叔丁酯，优选丙酸叔丁酯；所述有机溶剂体积为头孢克肟质量的2～20倍。
步骤(1)中，所述的质子酸或路易斯酸选自硫酸、三氟甲磺酸铋、三氟化硼乙醚。
步骤(1)中，所述的头孢克肟与质子酸或路易斯酸的摩尔比为1:2～1:8，在﹣10℃～50℃下搅拌反应2小时～10小时，优选反应温度为40℃。
步骤(2)中，所述有机溶剂或与水的混合溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈或与水的混合溶剂，优选乙腈；所述氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、双氧水、双氧水+钨酸钠、过氧乙酸。
步骤(2)中，所述有机溶剂或与水的混合溶剂体积为化合物A质量的3～20倍。
步骤(2)中，所述的化合物A与氧化试剂的摩尔比为1:2～1:10，在0℃～50℃反应1小时～12小时，其中反应温度优选10℃。
步骤(3)中，所述的有机酸或无机酸溶液为甲酸、盐酸(水溶液)、硫酸(水溶液)、三氟乙酸。
步骤(3)中，所述的化合物B与酸的摩尔比为1:5～1:50。
步骤(3)中，所述的反应时间为3小时～10小时；所述的反应温度为0℃～60℃，优选30℃。
有益效果：本申请发现了新的头孢克肟杂质化合物，并公开了其制备方法，该制备方法以头孢克肟为起始原料，通过酸催化酯化、氧化、再经过水解得到Cefixime Sulfone，路线设计合理、原料易得，可操作性强、提纯方便，后处理简单，制备得到的目标产物纯度可达99.5％以上，为头孢克肟研究提供参照样品，能为头孢克肟的临床、药理、药代动力学提供分析研究的基准物质，在临床药代动力学研究中具有重要研究价值。
附图说明
图1是本申请实施例1对应产物Cefixime Sulfone的核磁；
图2是本申请实施例1对应产物Cefixime Sulfone的液相。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本申请作出详细说明。
头孢克肟购买自湖北宏远达生物科技有限公司(Lot:HYD190501)。
实施例1
化合物A的制备：将30g头孢克肟悬浮于300mL丙酸叔丁酯，冰浴加入16.4mL三氟化硼乙醚，40度反应8小时，反应结束，反应液加入水中，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物过柱提纯得到27.8g白色固体A，收率为74.3％。
Figure BDA0003032751060000051
化合物B的制备：取15.2g化合物A溶解到304mL乙腈中，然后加入18.3g25％双氧水与0.1g钨酸钠，10摄氏度反应12小时，TLC监控反应结束，用600mL乙酸乙酯稀释，水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，过柱纯化得10.2g白色固体B，收率为63.5％。
Figure BDA0003032751060000052
化合物Cefixime Sulfone的制备：取10g化合物B溶于30mL甲酸中，30摄氏度反应10小时，TLC监控反应结束，反应液旋干，粗产物用乙腈重结晶得到6.8g淡黄色固体Cefixime Sulfone，收率为83.7％，HPLC：99.8170％。HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝4.27-4.42(dd,2H,SO2CH2-),4.56(s,2H,HOOCCH2-),5.34-5.37 and 5.54-5.59(2H,CH2＝),5.47-5.48(d,1H,6-H),6.02-6.05(q,1H,7-H),6.87(s,1H,thiazole),6.93-7.00(q,1H,-CH＝),7.26(br.s,2H,-NH2),9.43-9.46(d,1H,CONH-),12.87(br.s,1H,4-COOH),14.11(br.s,1H,-CH2COOH).
Figure BDA0003032751060000061
实施例2
化合物A的制备:将30g头孢克肟悬浮于600mL丙酸叔丁酯，冰浴缓慢滴加19.8mL浓硫酸，25摄氏度反应6小时，反应结束，反应液加入水中，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物过柱提纯得到29.5g白色固体A，收率为78.8％。
Figure BDA0003032751060000062
化合物B的制备:取15.5g化合物A溶解到310mL乙腈中，然后加入16.7g过氧乙酸，30摄氏度反应8小时，TLC监控反应结束，加入100mL饱和硫代硫酸钠水溶液，淬灭过量的氧化剂，有机相用水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，过柱纯化得8.3g白色固体B，收率为50.7％。
Figure BDA0003032751060000063
化合物Cefixime Sulfone的制备:取8.0g化合物B悬浮于80mL 2M盐酸水溶液，30度反应8小时，TLC监控反应结束，反应液用饱和NaHCO3水溶液调节pH＝5，旋干，粗产物过C18柱提纯得到4.8g类白色固体Cefixime Sulfone，收率为73.9％。
Figure BDA0003032751060000071

Claims (10)

1.一种头孢克肟杂质，其特征在于，结构式如下所示：
Figure FDA0003032751050000011
2.权利要求1所述头孢克肟杂质的制备方法,其特征在于，包括以下步骤：
(1)取头孢克肟溶解在有机溶剂中，加入质子酸或路易斯酸催化反应得到化合物A，
Figure FDA0003032751050000012
(2)取化合物A溶解在有机溶剂或与水的混合溶剂中，加入氧化剂，反应得到化合物B，
Figure FDA0003032751050000013
(3)取化合物B，加入有机酸或无机酸溶液，反应得到化合物Cefixime Sulfone，
Figure FDA0003032751050000021
3.根据权利要求2所述的头孢克肟杂质的制备方法,其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂选自甲酸叔丁酯、醋酸叔丁酯、丙酸叔丁酯；所述有机溶剂体积为头孢克肟质量的2～20倍。
4.根据权利要求2所述的头孢克肟杂质的制备方法,其特征在于，步骤(1)中，所述的质子酸或路易斯酸选自硫酸、三氟甲磺酸铋、三氟化硼乙醚；所述的头孢克肟与质子酸或路易斯酸的摩尔比为1:2～1:8。
5.根据权利要求2所述的头孢克肟杂质的制备方法,其特征在于，步骤(1)中，所述反应温度为﹣10℃～50℃，搅拌反应2小时～10小时。
6.根据权利要求2所述的头孢克肟杂质的制备方法,其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂或与水的混合溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈或与水的混合溶剂。
7.根据权利要求2所述的头孢克肟杂质的制备方法,其特征在于，所述氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、双氧水、双氧水+钨酸钠、过氧乙酸；所述的化合物A与氧化试剂的摩尔比为1:2～1:10。
8.根据权利要求2所述的头孢克肟杂质的制备方法,其特征在于，步骤(2)中，在0℃～50℃反应1小时～12小时。
9.根据权利要求2所述的头孢克肟杂质的制备方法,其特征在于，步骤(3)中，所述的有机酸或无机酸溶液为甲酸、盐酸(水溶液)、硫酸(水溶液)、三氟乙酸；所述的化合物B与酸的摩尔比为1:5～1:50。
10.根据权利要求2所述的头孢克肟杂质的制备方法,其特征在于，步骤(3)中，所述的反应时间为3小时～10小时；所述的反应温度为0℃～60℃。
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