CN115650996B - 一种头孢吡肟杂质的制备方法 - Google Patents
一种头孢吡肟杂质的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种头孢吡肟杂质的制备方法，以氨噻肟酸乙酯为起始原料，通过保护氨基、水解、缩合、做活性酯、水解、取代、脱保护得到Cefepime EP Impurity B，路线设计合理、原料易得，可操作性强、提纯方便，制备得到的目标产物纯度可达95.0％以上。为头孢吡肟研究提供参照样品，为头孢吡肟的临床、药理、药代动力学分析研究提供基准物质，具有重要研究价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种头孢吡肟杂质的制备方法。
背景技术
头孢吡肟(Cefepime)，化学名为 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-((Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido)thiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido)-3-((1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate，其是上个世纪90年代批准上市的第四代注射用头孢菌素，该药物能够快速地穿透革兰阴性杆菌的外膜且与多种青霉素结合蛋白有更高的亲和力，应用在重度感染患者中就有非常显著的疗效。
头孢吡肟是抗感染类药物中的重要组成部分，它通过抑制细菌细胞壁的合成，来起到杀灭细菌的效果。它是广谱的抗生素，既可杀灭革兰阳性菌，也可杀灭革兰阴性菌。因此临床上可以用头孢吡肟，治疗敏感的细菌所导致的多个部位的感染。如发生在下呼吸道的支气管炎、肺炎；发生在泌尿系统的肾盂肾炎、膀胱炎；发生在皮肤和软组织的蜂窝织炎；发生在腹腔的腹膜炎；发生在盆腔的盆腔炎。此外，还可以用来治疗败血症，也就是血流的感染，有时候还可以用来治疗中枢神经系统感染，比如细菌性脑膜炎。
任何药物由于合成、储存等因素都可能会导致其中含有少量的杂质。杂质的研究是药品开发的一项重要内容，杂质是否能被全面准确地加以控制，直接关系到药品的质量可控性与安全性。所以在药物的供应、生产、研究、和临床使用等方面，必须保证药物的纯度。规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全，合理的限度范围之内，才能保证药物的有效和安全。
药物的杂质与药品安全性的关系是一个受很多因素影响的复杂的关系，通常药物中的杂质大多具有潜在的生物活性，有的甚至与药物相互作用从而影响药物的效能和安全性，严重的可能产生毒性作用。因此杂质研究是否全面、准确已逐渐成为药物临床前申报是否成功的瓶颈之一。
头孢吡肟杂质，是欧洲药典收录的头孢吡肟杂质B，截止目前没有在现有技术中检索到关于该杂质化合物合成方法的报道，因此亟需开发头孢吡肟杂质的制备方法，用于研究头孢吡肟的杂质，为提高药品质量提供一个参考。
发明内容
发明目的：针对现有技术的不足与缺陷，本发明提供一种头孢吡肟杂质的制备方法，以氨噻肟酸乙酯为起始原料，通过保护氨基、水解、缩合、做活性酯、水解、取代、脱保护得到Cefepime EP Impurity B，路线设计合理、原料易得，可操作性强、提纯方便，制备得到的目标产物纯度可达95.0％以上。
技术方案：本发明的一种头孢吡肟杂质Cefepime EP Impurity B的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：
1)取氨噻肟酸乙酯和中间体A：中间体A可以参考Bioorganic and MedicinalChemistry Letters,2000,vol.10,#18,p.2123–2127，以氨噻肟酸乙酯为原料两步合成；
2)加入到有机溶剂中并加入缩合试剂，反应得到化合物B：
3)取化合物B加入到有机溶剂或与水的混合溶剂中，加入碱，反应得到化合物C：
4)取化合物C，加入有机溶剂中，加入硫化促进剂、还原剂与碱，反应得到化合物D：
5)取化合物D，加入到有机溶剂或与水的混合溶剂中，加入碱，反应得到化合物E：
6)取化合物E，加入有机酸或无机酸溶液，反应得到头孢吡肟杂质Cefepime EPImpurity B：
其中，所述的步骤2)中有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、DMF中的一种或多种，化合物A与有机溶剂的体积比为1:2～1:20。
其中，所述的步骤2)中缩合试剂为EDCI、DCC、HOAT、HOBT、HBTU中的一种或多种，化合物A与缩合试剂的摩尔比为1:1～1:4；反应温度为0℃～50℃，反应时搅拌16小时～72小时。
其中，所述的步骤3)中有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或者多种。
其中，所述的步骤3)中碱为LiOH、NaOH、KOH或K2CO3，化合物B与碱的摩尔比为1:1～1:10；反应温度为10℃～80℃，反应时间为1小时～12小时。
其中，所述的步骤4)中有机溶剂为DMF、四氢呋喃、二氯甲烷或乙腈；硫化促进剂为二硫化二苯并噻唑；碱为NaHCO3、三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶。
其中，所述的步骤4)中还原剂为亚磷酸三乙酯、亚磷酸三甲酯或三苯基膦，化合物C与还原剂的摩尔比为2:1～1:10；反应温度为0～60℃，反应时间为3小时～16小时。
其中，所述的步骤5)中有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、DMF、甲醇、二氯甲烷中的一种或多种；碱为NaHCO3、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或TBAF；反应温度为0～40℃，反应时间为1小时～8小时。
其中，所述的步骤6)中有机酸或无机酸为甲酸、盐酸、硫酸或三氟乙酸，化合物 E与酸的体积比为1:5～1:50；反应温度为0～60℃，反应时间为3小时～16小时。
本发明一种头孢吡肟杂质(Cefepime EP Impurity B)的合成路线式：
有益效果：与现有技术相比，本发明具有以下显著优点：本发明提供了头孢吡肟杂质的制备方法，以氨噻肟酸乙酯为起始原料，通过保护氨基、水解、缩合、做活性酯、水解、取代、脱保护得到Cefepime EP Impurity B，路线设计合理、原料易得，可操作性强、提纯方便，后处理简单，制备得到的目标产物纯度可达95.0％以上。为头孢吡肟研究提供参照样品，为头孢吡肟的临床、药理、药代动力学分析研究提供基准物质，具有重要研究价值。
附图说明
图1为实施例1获得的头孢吡肟杂质Cefepime EP Impurity B的核磁图；
图2为实施例1获得的头孢吡肟杂质Cefepime EP Impurity B的液相图。
图3为实施例2获得的头孢吡肟杂质Cefepime EP Impurity B的液相图。
具体实施方式
下面结合附图及具体实施方式对本发明的技术方案做进一步的描述。
氨噻肟酸乙酯(CAS:64485-88-7)购买自台州市新星医药化工有限公司 (Lot:20190323)。
7-PIME(CAS:103121-85-3)购买自武汉泽成山生物医药技术有限公司(Lot:20210330902)。
实施例1：
化合物B的制备：将18.0g化合物A和16.4g氨噻肟酸乙酯悬浮于180mL四氢呋喃，冰浴加入11.5g的EDCI、8.1g的HOBT，25℃反应16小时，TLC监控反应结束，反应液旋干，过硅胶柱提纯得到25.8g化合物B白色固体，收率为84.3％：
化合物C的制备：取20.0g化合物B溶解到300mL甲醇中，然后加入3.1gNaOH， 10℃反应2小时，TLC监控反应结束，用1N的HCl中和，旋干，再用乙酸乙酯溶解过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得17.5g化合物C，收率为92.6％：
化合物D的制备：取8.0g化合物C悬浮于60mL四氢呋喃中，冰浴下加入7.7g二硫化二苯并噻唑、1.1mL三乙胺、2.9mL亚磷酸三甲酯，15℃反应10小时，TLC监控反应结束，反应液过滤得到8.0g化合物D淡黄色固体，收率为76.5％：
化合物E的制备：取8.0g化合物D和5.1g的7-PIME悬浮于40mL四氢呋喃和40mL 水中，冰浴下加入3.2mL三乙胺，10℃反应4小时，TLC监控反应结束，过滤得6.8g 化合物E类白色固体，收率为70.5％：
Cefepime EP Impurity B的制备：取6.8g化合物E溶于40mL三氟乙酸，15℃反应12小时，TLC监控反应结束，旋干，制备液相纯化得4.5g的Cefepime EP Impurity B 类白色固体，收率为77.3％：
结果分析：如附图1与附图2，获得的头孢吡肟杂质Cefepime EP Impurity B经过检测NMR正确，HPLC为96.3618％，每一步收率都在70％以上，五步总收率32.5％，且原料易得、可操作性强、提纯方便、目标产物纯度高。
实施例2：
化合物B的制备：将14.0g化合物A和11.6g氨噻肟酸乙酯溶于240mL的DMF，室温加入26.4g的HBTU，10℃反应24小时，TLC监控反应结束，反应液旋干，过硅胶柱提纯得到19.8g化合物B白色固体，收率为83.1％：
化合物C的制备：取19.8g化合物B溶解到198mL四氢呋喃中，然后加入57.9mL 的1N的KOH水溶液，15℃反应4小时，TLC监控反应结束，用1N的HCl中和，旋蒸除去四氢呋喃，过滤得16.7g化合物C，收率为89.2％：
化合物D的制备：取16.0g化合物C溶于160mL的DMF中，冰浴下加入14.3g二硫化二苯并噻唑、2.7mL吡啶、8.0mL亚磷酸三乙酯，30℃反应3小时，TLC监控反应结束，反应液旋干，加100mL乙腈打浆，过滤得到15.3g化合物D黄色固体，收率为 73.1％：
化合物E的制备：取15.0g化合物D和7.9g的7-PIME悬浮于300mL二氯甲烷中，加入9.1mL二异丙基乙胺，室温反应3小时，TLC监控反应结束，过滤得17.1g化合物 E类白色固体，收率为94.6％：
Cefepime EP Impurity B的制备：取10g化合物E悬浮于100mL的2N的HCl水溶液，30℃反应3小时，TLC监控反应结束，用饱和碳酸氢钠水溶液中和pH＝5.0，放置冰箱3℃析晶2h，过滤得3.7g的Cefepime EP Impurity B白色固体，收率为43.2％：
结果分析：如附图3，获得的头孢吡肟杂质Cefepime EP Impurity B HPLC为96.4699％，可操作性强、目标产物纯度高、原料易得，产物最后无需制备液相纯化，可以直接重结晶提纯。
Claims (7)
1.一种头孢吡肟杂质的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：
1)取氨噻肟酸乙酯和中间体A：
2)加入到有机溶剂中并加入缩合试剂，反应得到化合物B：
3)取化合物B加入到有机溶剂或与水的混合溶剂中，加入碱，反应得到化合物C：
4)取化合物C，加入有机溶剂中，加入硫化促进剂、还原剂与碱，反应得到化合物D：
5)取化合物D，加入到有机溶剂或与水的混合溶剂中，加入碱，反应得到化合物E：
6)取化合物E，加入有机酸或无机酸溶液，反应得到头孢吡肟杂质：
所述的步骤4)中有机溶剂为DMF、四氢呋喃、二氯甲烷或乙腈；硫化促进剂为二硫化二苯并噻唑；碱为NaHCO3、三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶；所述的步骤4)中还原剂为亚磷酸三乙酯、亚磷酸三甲酯或三苯基膦，化合物C与还原剂的摩尔比为2:1～1:10；反应温度为0～60℃，反应时间为3小时～16小时。
2.根据权利要求1所述的头孢吡肟杂质的制备方法，其特征在于：所述的步骤2)中有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、DMF中的一种或多种，化合物A与有机溶剂的体积比为1:2～1:20。
3.根据权利要求1所述的头孢吡肟杂质的制备方法，其特征在于：所述的步骤2)中缩合试剂为EDCI、DCC、HOAT、HOBT、HBTU中的一种或多种，化合物A与缩合试剂的摩尔比为1:1～1:4；反应温度为0℃～50℃，反应时搅拌16小时～72小时。
4.根据权利要求1所述的头孢吡肟杂质的制备方法，其特征在于：所述的步骤3)中有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或者多种。
5.根据权利要求1所述的头孢吡肟杂质的制备方法，其特征在于：所述的步骤3)中碱为LiOH、NaOH、KOH或K2CO3，化合物B与碱的摩尔比为1:1～1:10；反应温度为10℃～80℃，反应时间为1小时～12小时。
6.根据权利要求1所述的头孢吡肟杂质的制备方法，其特征在于：所述的步骤5)中有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、DMF、甲醇、二氯甲烷中的一种或多种；碱为NaHCO3、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或TBAF；反应温度为0～40℃，反应时间为1小时～8小时。
7.根据权利要求1所述的头孢吡肟杂质的制备方法，其特征在于：所述的步骤6)中有机酸或无机酸为甲酸、盐酸、硫酸或三氟乙酸，化合物E与酸的体积比为1:5～1:50；反应温度为0～60℃，反应时间为3小时～16小时。
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