FI76346C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara, i vatten svaorloesliga salter av penicillansyra-1,1-dioxid. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara, i vatten svaorloesliga salter av penicillansyra-1,1-dioxid. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76346C FI76346C FI820313A FI820313A FI76346C FI 76346 C FI76346 C FI 76346C FI 820313 A FI820313 A FI 820313A FI 820313 A FI820313 A FI 820313A FI 76346 C FI76346 C FI 76346C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- salt
- dioxide
- benzyl
- dibenzylethylenediamine
- penicillanic acid
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 72
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 claims description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- -1 penicillanic acid 1,1-dioxide phenylethylamine salt Chemical class 0.000 claims description 20
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 claims 2
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 claims 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 11
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 11
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 10
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 6
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 6
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 4
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 4
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 4
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 3
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKZMPZCWBSWAOX-IBTYICNHSA-M Sulbactam sodium Chemical compound [Na+].O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C([O-])=O)N2C(=O)C[C@H]21 NKZMPZCWBSWAOX-IBTYICNHSA-M 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical group C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- DMLZTCCYJJNPPH-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)CCC1=C(C=CC(C1)(N)Cl)C(=O)O Chemical compound CCN(CC)CCC1=C(C=CC(C1)(N)Cl)C(=O)O DMLZTCCYJJNPPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVGLIYRKPOITBQ-ANPZCEIESA-N benzylpenicillin benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC[NH2+]CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 BVGLIYRKPOITBQ-ANPZCEIESA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N hydrobromide;hydrochloride Chemical compound Cl.Br BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- QEUMNQFVAMSSNS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-phenylmethanamine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC1=CC=CC=C1 QEUMNQFVAMSSNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940100515 sorbitan Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/04—Preparation
- C07D499/14—Preparation of salts
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 76346
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, peni-sillaanihappo-1,1-dioksidin niukasti vesiliukoisten suolojen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee bakteeri-infektioiden kemotera-5 piaa nisäkäspotilaissa. Erityisesti se koskee beeta-lakta- maasi-inhibiittorin penisillaanihappo-1,1-dioksidin niukasti vesiliukoisia suoloja ja niiden käyttöä yhdessä beeta-lak-taami-antibioottien kanssa nisäkkäiden bakteeri-infektioiden kemoterapiassa.
10 Yksi parhaiten tunnetuista ja laajimmin käytetyistä antibakteriaalisten aineiden luokista on beeta-laktaami-antibiootteina tunnettu luokka. Näille yhdisteille on tunnusomaista, että niillä on ydin, joka koostuu 2-atsetidinoni-(beeta-laktaami)-renkaasta, joka on fuusioitunut joko tiat-15 solidiini- tai dihydro-1,3-tiatsiini-renkaaseen. Kun ydin sisältää tiatsolidiinirenkaan, yhdisteisiin tavallisesti viitataan yleisnimellä penisilliinit, kun taas ytimen sisältäessä dihydrotiatsiinirenkaan yhdisteisiin viitataan nimellä kefalosporiinit. Tyypillisiä esimerkkejä penisil-20 liineistä, joita käytetään yleisesti kliinisessä käytännön toiminnassa, ovat bentsyylipenisilliini (penisilliini G), fenoksimetyylipenisilliini (penisilliini V), ampisilliini ja karbenisilliini, ja tyypillisiä esimerkkejä tavallisista kefalosporiineista ovat kefalotiini, kefaleksiini ja 25 kefatsoliini.
Kuitenkin huolimatta beeta-laktaami-antibioottien laajasta käytöstä ja laajasta hyväksymisestä arvokkaina kemoterapeuttisina aineina ne kärsivät siitä merkittävästä haitasta, että määrätyt jäsenet eivät ole aktiivisia 30 määrättyjä mikro-organismeja vastaan. Katsotaan, että monissa tapauksissa tämä tietyn mikro-organismin resistenssi tiettyä beeta-laktaami-antibioottia kohtaan aiheutuu, koska mikro-organismi tuottaa beeta-laktamaasia.
Viimeksi mainitut aineet ovat entsyymejä, jotka katkaise-35 vat penisilliinien ja kefalosporiinien beeta-laktaamirenkaan, 2 76346 jolloin syntyy tuotteita, joilla oi olo antibakteriaalista aktiivisuutta. Joillakin aineilla on kuitenkin kyky inhiboida bocta-lak t.amaase ja , ja kun jotakin boet.a-laktamaasi-inhibLit tor ia käytetään yhdessä jonkin penisilliinin tai ä kefalosporiinin kanssa, se voi kasvattaa tai edistää peni silliinin tai kefalosporiinin antibakteriaalista tehokkuutta tiettyjä mikro-organismeja vastaan. Yksi hyödyllinen beeta-laktamaasi-inhibiittori on penisillaanihappo-1,1-dioksidi, kaavan I mukainen yhdiste: 10 „ Q ° z V ,CH r——3 f PCH3 —(I) o N ''h'C00\{ 15 US-patentissä n:o 4,234,579 kuvataan penisillaanihappo-1 , 1-dioksidin valmistusta ja metodeja sen käyttämiseksi beeta-laktamaasi-inhibiittorina yhdessä beeta-laktaami-20 antibioottien kanssa. Lisäksi US-patentissa n:o 4,234,579 julkaistaan penisillaanihappo-1,1-dioksid in suoloja, mukaanlukien amiinisuoloja. Kuitenkin US-patentissa 4,234,579 julkaistut amiinisuolat ovat suhteellisen liukoisia veteen ja ne erittyvät nopeasti nisäkäspotilaasta parenteraalisen .25 antamisen jälkeen. Nyt on keksitty, että tietyt penisil- laanihappo-1,1-dioksidin amiinisuolat ovat niukasti liukoisia veteen ja sen jälkeen, kun niitä on annettu parente-raalisesti nisäkäspotilaalle, ne antavat pitkäkestoisia penisillaanihappo-1,1-dioksidin pitoisuuksia veressä. Nämä 30 penisillaanihappo-1,1-dioksidin niukkaliukoiset suolat ovat 1:2 N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinisuola, N-bentsyyli-2-fenyyliamiinisuola ja dibentsyyliamiinisuola.
Useiden penisilliiniantibioottien, esimerkiksi bent-syylipenisilliinin, 1:2 N,N 1-dibentsyylietyleenidiamiini-, 35 N-bentsyyli-2-fenyylietyyliamiini- ja dibentsyyliamiinisuo- 3 76346 lat on valmistettu. Katso: US-patentit n:o 2,627,491 ja 2,585,432 ja GB-patentti nro 732,559.
Tämä keksintö tarjoaa seuraavat suolat: (a) penisillaanihappo-1,1-dioksidin 1:2 N,N'~ 5 dibentsyy1ietyleenidiamiinisuola, (b) penisillaanihappo-1,1-dioksidin N-bentsyyli- 2-fenyylietyyliamiinisuola, ja (c) penisillaanihappo-1,1-dioksidin dibentsyyli-amiinisuola.
10 Yllä mainitut suolat ovat niukasti liukoisia veteen, ja siksi ne ovat arvokkaita hyvin tunnetun beeta-laktamaasi-inhibiittorin penisillaanihappo-1,1-dioksidin hitaasti vapautuvina muotoina nisäkkäiden bakteeri-infektioiden kemotera-piassa.
15 Tämän keksinnön edullinen suola on penisillaanihappo- 1,1-dioksidin 1:2 N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinisuola.
Tämän keksinnön yhdisteet ovat penisillaanihappo-1,1-dioksidin suoloja, joka on yhdiste, jolla on kaava 20
„ Q O
= V λ°Η3 |-Y ^CH3 —(I)
0' N COOH
25
Penisillaanihappo-1,1-dioksidin 1:2 N,N 1-dibentsyyli-etyleenidiamiinisuola on suola, joka on muodostunut N,N 1-dibentsyylietyleenidiamiinistä ja kahdesta molaarises-30 ta ekvivalentista penisillaanihappo-1,1-dioksidia, penisil laanihappo-1 ,1-dioksidin N-bentsyyli-2-fenyylietyyliamiinisuola on suola, joka on muodostunut N-bentsyyli-2-fenyyli-etyyliamiinista ja yhdestä molaarisesta ekvivalentista penisillaanihappo-1,1-dioksidia, ja penisillaanihappo-1,1-35 dioksidin dibentsyyliamiinisuola on suola, joka on muodos tunut dibentsyyliamiinista ja yhdestä molaarisesta ekvivalen- 4 7 6 3 4 6 tista penisillaanihappo-1,1-dioksidia. N,N'-dibentsyyliety-leenidiamiini tunnetaan myös nimellä bentsatiini ja nimellä DBED, N-bentsyyli-2-fenyylietyyliamiini tunnetaan myös nimellä benetamiini.
5 Tämän keksinnön suoloja voidaan valmistaa tavanomai silla menetelmillä, jotka ovat hyvin tunnettuja alan asiantuntijoille. Esimerkiksi voidaan penisillaanihappo-1,1-dioksidi ja amiini saattaa kosketuksiin oleellisesti stökio-metrisissa suhteissa soveliaassa inertissä liuottimessa tai 0 inerttien liuottimien seoksessa lämpötilassa, joka on vaih teluvälillä -20 :stä30°C:een. Suolanmuodostus tapahtuu melko nopeasti ja on täydellinen muutamassa minuutissa. Soveliaita inerttejä liuottimia ovat ne, jotka oleellisesti liuottavat penisillaanihappo-1,1-dioksidin ja amiinin ja jot-15 ka eivät ole haitallisesti vuorovaikutuksessa penisillaani- happo-1,1-dioksidin, amiinin eivätkä suolan kanssa.
Tyypillisiä liuottimia ovat alemmat alkanolit kuten metanoli ja etanoli, alhaisen molekyylipainon omaavat keto-nit kuten asetoni ja metyyli-isobutyyliketoni, alhaisen mo-20 lekyylipainon omaavat eetterit kuten dietyylieetteri ja di- isopropyylieetteri, alhaisen molekyylipainon omaavat esterit kuten etyyliasetaatti ja butyyliasetaatti, asetonit-riili, formamidi, N,N-dimetyylitormamidi, N,N-dimetyyliaset-amidi, dimetyylisulfoksidi ja näiden seokset. Suola-25 tuote otetaan talteen yksinkertaisesti suodattamalla, haih duttamalla liuotin tai saostamalla ja sen jälkeen suodattamalla, sen mukaan kuin on soveliasta, ja se voidaan puhdistaa edelleen, jos halutaan, klassisilla menetelmillä kuten kiteyttämällä uudelleen. Vaikka voidaan käyttää liuottimia, 30 joihin suola on joko vapaasti liukoinen tai niukasti liu koinen, ovat liuottimet, joihin suola on niukasti liukoinen, yleensä edullisia.
Yksi variaatio edellä mainitusta tämän keksinnön suolojen valmistusmenetelmästä sisältää sen, että pannaan 35 kosketuksiin oleellisesti stökiometriset määrät penisillaani happo-1 , 1-dioksidin jotakin vesiliukoista suolaa amiinin 5 76346 vesiliukoisen suolan kanssa liuotinsysteemissä, joka on oleellisesti vesiliuos, lämpötilassa, joka on vaihteluvälillä -20:stä 30°C:een, ja konsentraatiossa, jossa oleellisesti kaikki suolatuote sostuu. Tuotteena oleva suola 5 voidaan sitten ottaa talteen suodattamalla. Penisillaani-hapon suoloja, joita voidaan käyttää tähän tarkoitukseen, ovat alkalimetallisuolat, kuten natrium- ja kaliumsuolat ja alhaisen molekyylipainon omaavien amiinien kuten tri-etyyliamiinin ja tributyyliamiinin suolat. Amiinireaktan-10 tin suoloja, joita voidaan käyttää, ovat halogeenivedyt kuten kloorivety ja bromivety sekä suolat yksinkertaisten alifaattisten karboksyylihappojen kuten etikkahapon ja propionihapon kanssa.
Toinen mahdollinen variaatio tämän keksinnön suolo-15 jen valmistamiseksi sisältää sen, että pannaan kontaktiin oleellisesti stökiometriset määrät penisillaanihappo-1,1-dioksidia ja amiinireaktantin suola, joka on muodostettu heikosta haposta, lämpötilassa, joka on vaihteluvälillä -20:stä 30°C:seen, liuottimessa, joka liuottaa penisil-20 laanihappo-1,1-dioksidin ja amiinisuolareaktantin, mutta johon keksinnön suola on niukasti liukoinen. Tyypillisiä amiinireaktantin suoloja, joita voidaan käyttää tähän tarkoitukseen, ovat yksinkertaisten alifaattisten karboksyylihappojen kuten etikkahapon, propionihapon, voihapon, 25 isovoihapon, isokapronihapon, kapronihapon ja 2-etyyli-heksaanihapon suolat. Tyypillisiä liuottimia, joita voidaan käyttää, ovat alemmat alkanolit kuten metanoli ja etanoli, alhaisen molekyylipainon omaavat ketonit kuten asetoni ja metyylietyyliketoni, alhaisen molekyylipainon 30 omaavat eetterit kuten dietyylieetteri ja di-isopropyyli-eetteri, alhaisen molekyylipainon omaavat esterit kuten etyyliasetaatti ja butyyliasetaatti, asetonitriili ja näiden seokset.
Uusien penisillaanihappo-1,1-dioksidin amiinisuolo-35 jen A-C, jotka suolat ovat: 7634 6 A) penisillaanihappo-1,1-dioksidin 1:2 N,N1-dibentsyylle tyleen id i ami ini suo la (bentsatiinipenisillanaatti-1,1-dioksidi); B) penisillaanihappo-1,1-dioksidin N-bentsyyli-2-fe- 5 nyylietyyliamiinisuola (benetamiinipenisillanaatti-1,1- dioksidi); ja C) penisillaanihappo-1,1-dioksidin dibentsyyliamiini- suola (dibentsyyliammonium-penisillanaatti-1,1-dioksidi), sekä vertailuyhdisteiden D ja E, jotka vertailuyhdisteet 10 ovat: D) penisillaanihappo-1,1-dioksidin 2-dietyyliamino- etyyli-4-aminobentsoaattisuola (prokaiinipenisillanaatti-1,1-dioksidi) E) penisillaanihappo-1,1-dioksidin 2-dietyyliamino- 15 etyyli-4-amino-4-klooribentsoaatti (klooriprokaiinipeni- sillanaatti-1,1-dioksidi), vesiliukoisuutta tutkittiin seuraavasti:
Suoloja A, B ja C tutkittaessa 200-300 mg tutkittavaa suolaa lisättiin noin 10 ml:aan sitraattipuskuria 20 (0,1 M; pH 6,0; ionivahvuus 0,54) ja sen jälkeen lietettä sekoitettiin voimakkaasti tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Otettiin lietenäyte, joka suodatettiin huokoskoon 0,22 yum omaavan Millex^S-membraania läpi. Mitattu osa suodoksesta laimennettiin tarkasti lisäpuskurilla ja tut-25 kittavan suolan pitoisuus näin saadussa liuoksessa mitat tiin suurpainenestekromatografilia (HPCL). Suolan määrä saatiin selville vertailemalla näytteen signaalia juuri valmistettujen penisillaanihappo-1,1-dioksidistandardi-liuosten antamiin signaaleihin.
30 Suoloja D ja E tutkittaessa noin 100 mg tutkitta vaa suolaa punnittiin koeputkeen. Sitraattipuskuria (0,1 M, sama kuin edellä) lisättiin 0,1 ml:n lisäyksin tutkittavalle suolalle. Jokaisen puskurilisäyksen jälkeen 7 76346 koeputken sisältöä ravisteltiin kevyesti ja suolan liukenemisen täydellisyyttä tarkkailtiin. Suolan liukoisuus arvioitiin havaitsemalla pienin tilavuusmäärä puskuria, johon näyte täysin liukeni huoneen lämpötilassa. Saadut 5 tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta.
Taulukko
Liukoisuus (mg/ml)
Suola Todellinen paino* Aktiivisuus* 10 A 14 9 B 26 14 C 9 5 D >100 >100 E >100 >100 15 ___ *tässä sarakkeessa esitetään suolan liukoisuus ilmoittamalla kuinka paljon suolaa meni liuokseen **tässä sarakkeessa esitetään suolan liukoisuus ilmoitta-20 maila kuinka paljon penisillaanihappo-1,1-dioksidia oli liuoksessa
Saadut tulokset osoittavat, että uusien suolojen A, B ja C liukoisuudet 0,1 M vesipitoiseen sitraattipus-kuriin vaihtelevat välillä 9-26 mg/ml, kun liukoisuus 25 ilmaistaan sen suolamäärän painona, joka liukenee liuokseen ja välillä 5-14 mg/ml, kun liukoisuus ilmaistaan 76346 liuoksessa olevan penisillaanihappo-1,1-dioksidin määränä. Tämä osoittaa, että uudet suolat A, B ja C ovat niukasti vesiliukoisia. Sitävastoin vertailuyhdisteiden D ja E, ts. penisillaanihappo-1,1-dioksidin prokaiinin ja 5 klooriprokaiinisuolojen liukoisuus on (kummallakin edel-lämainitulla tavalla ilmaistuna) yli 100 mg/ml, ts. ne eivät ole niukasti veteen liukenevia. Kuitenkin tiedetään, että monien perinteisten penisillaaniyhdistei-den prokaiini- ja klooriprokaiinisuolat ovat veteen 10 niukkaliukoisia; ks. esim. G-penisilliinin prokaiini- suola ja O-penisilliinin klooriprokaiinisuola esim.
Merck Index, 10. painos, sivu 1019. Tästä syystä perinteisten penisillaaniyhdisteiden suolojen ominaisuuksien perusteella ei voida tehdä päätelmiä penisillaa-15 nihappo-1,1-dioksidin suolojen ominaisuuksista.
Lisäksi todettiin, että uudet suolat A, B ja C ovat kuivia, vapaasti valuvia jauheita, joita on helppo käsitellä, kun taas suolat D ja E ovat hygroskooppisia kiinteitä aineita, mikä merkittävästi vä-20 hentää niiden käyttökelpoisuutta antibakteerisessa kemoterapiassa.
Kuten edellä on todettu, uudet suolat toimivat penisillaanihappo-1,1-dioksidin hitaasti vapautuvina muotoina. Täten jonkin tämän keksinnön suolan antaminen 9 76346 nisäkäspotilaalle antaa penisillaanihappo-1,1-dioksidin pitkäkestoisia pitoisuuksia veressä. Sen tähden tämän keksinnön suolat ovat erityisen hyödyllisiä annettaviksi nisäkäs-potilaalle yhdessä beeta-laktaami-antibioottien hitaasti 5 vapautuvien muotojen kuten penisilliini- ja kefalosporiini- yhdisteiden, jotka ovat niukasti liukoisia veteen, kanssa. Niinpä tämän keksinnön suoloja voidaan mukavasti antaa nisäkäspotilaalle yksittäisenä annoksena likimain samaan aikaan, kun potilas ensimmäisen kerran saa annoksen veteen 10 niukkaliukoista penisilliini- tai kefalosporiiniantibioot- tia. Myöhempiä annoksia voidaan antaa sen mukaan, kuin on tarpeellista veren halutun penisillaanihappo-1,1-dioksidi-tason säilyttämiseksi, samaan aikaan kun jatketaan penisilliini- tai kefalosporiiniyhdisteen antamista soveltuvin 15 väliajoin. Vaihtoehtoisesti jokin tämän keksinnön suola voi daan formuloida yhteen sen penisilliini- tai kefalosporiiniyhdisteen kanssa, jonka kanssa se annetaan yhdessä, ja nämä kaksi ainetta annetaan täten yhtä aikaa. Annos toistetaan sen mukaan, kuin on tarpeellista halutun veritason ylläpi-20 tämiseksi tarvittavan pitkän ajan. Aktiivisten aineosien painosuhde on normaalisti suhteesta 1:6 suhteeseen 6:1 ja edullisesti suhteesta 1:3 suhteeseen 3:1.
Kun tarkastellaan jonkin tämän keksinnön suolan käyttöä penisillaanihappo-1,1-dioksidin hitaasti vapautu-25 vana muotona, se annetaan edullisesti intramuskulaarisesti tai subkutaanisesti. Tätä tarkoitusta varten on tavallista valmistaa tämän keksinnön suolan vesi- tai vedetön suspensio olennaisesti samalla tavalla, kuin se jota käytetään nykyään niukasti vesiliukoisen beeta-laktaami-antibiootin 30 kuten ampisilliinitrihydraatin tai bentsatiinipenisilliini G:n formulaatioon. Tämän keksinnön suolan ja kantajan osuuksien suhde voi vaihdella riippuen aiotusta annostuksesta. Kuitenkin tämän keksinnön jonkin suolan suspensiot sisältävät tavallisesti 50 - 200 milligrammaa jonkin tämän 35 keksinnön suolan aktiivisuutta suspension millilitraa kohti.
! o 7 6 3 4 6
Vesisuspensioiden tapauksessa voidaan lisätä myös pieniä määriä muita ainesosia, joita tavanomaisesti käytetään vesi-suspensioiden valmistuksessa. Esimerkiksi on mahdollista lisätä emulgaattoreita kuten lesitiiniä, sorbitaanimono-5 oleaattia, sorbitaanimonopalraitaattia,polyoksietyleeni-(20)- sorbitaanimono-oleaattia, hydrokolloideja kuten karboksimetyy-liselluloosaa, dispergoivia aineita kuten polyvinyylipyrro-lidonia sekä säilytysaineita kuten natriumbentsoaattia, metyyliparabeniä ja propyyliparabeniä. Lisäksi on edullis-10 ta puskuroida suspensio pH:hon, joka on välillä 6 - 7 ja natriumsitraatti/sitruunahappo-puskuri on kätevä tähän tarkoitukseen. Vedettömiä suspensioita tehdään tavallisesti käyttäen propyleeniglykolidiesteriä (dikaprylaatti/kap-raatti), joka sisältää pienen määrän fenolia.
15 Tämän keksinnön suolaa voidaan käyttää yhdessä niukasti vesiliukoisen penisilliini- tai kefalosporiiniyhdisteen kanssa ihmispotilaalle ja myös kotilemmikkieläimille (esimerkiksi kissoille ja koirille) ja suurille maatilan eläimille (esimerkiksi hevosille, lampaille, nautakarjalle ja sioille). 20 Lääkettä määräävä lääkäri tai eläinlääkäri päättää viime kädessä soveliaan annostuksen, ja tämä vaihtelee useiden eri seikkojen, kuten potilasyksilön painon ja vasteen sekä potilaan oireiden luonteen ja vakavuusasteen, mukaan. Kuitenkin normaalisti käytetään intramuskulaarisiä tai 25 subkutaaneja annoksia, jotka ovat noin 4:stä noin 40:een mg kehon painon kilogrammaa kohti. Annos uusitaan, kun penisillaanihappo-1,1-dioksidin pitoisuus veressä on laskenut alle halutun tason. Annosten antaminen jatkuu myös, kunnes on saavutettu haluttu terapeuttinen teho.
3Q Tyypillisiä niukasti vesiliukoisia penisilliini- antibiootteja, joiden kanssa jotakin tämän keksinnön suolaa voidaan antaa yhdessä, ovat 1:2 N,N'-dibentsyylietyleenidia-miinisuolat yhdisteistä penisilliini G ja penisilliini V ja ampisilliinitrihydraatti.
35 Seuraavat esimerkit tarjotaan tämän keksinnön lisä- kuvaamiseksi, mutta niitä ei kuitenkaan tule tulkita keksinnön 11 76346 käsittämää alaa millään tavalla rajoittaviksi. Infrapuna-spektrit mitattiin käyttäen kaliumbromidikiekkoja, ja tärkeimmät absorptiot ilmoitetaan aaltolukuina (cm . Protoni-magneettiset resonanssispektrit mitattiin käyttäen liuoksia 5 perdeutero dimetyylisulfoksidissa ja taajuutta 100 MHZ, ja absorptiot ilmoitetaan miljoonasosina alemman kentän suuntaan sisäisestä trimetyylisilaanista. Piikkien muodoista käytetään seuraavia lyhenteitä: s = singletti, m = multi- 13 pietti. Protoni-irrotetut C-magneettiset resonanssispekt-10 rit mitattiin käyttäen liuoksia perdeuterodimetyylisulfoksidissa, ja absorptiot ilmoitetaan miljoonasosina alemman kentän suuntaan sisäisestä tetrametyylisilaanista.
Esimerkki 1
Penisillaanihappo-1,1-dioksidin 1:2 N,N'-dibentsyyli-15 etyleenidiamiinisuola
Liuos, jossa oli 201,7 g natriumpenisillanaatti-1,1-dioksidia 1000 ml:ssa tislattua vettä, jäähdytettiin noin 8°C:een ja sitten tipoittain lisättiin jäähdytetty (noin 10°C) liuos, jossa oli 156,2 g N,N’-dibentsyylietylee-20 nidiamiinidiasetaattia 1400 ml:ssa tislattua vettä, käyttä en kiivasta sekoitusta, 12 - 15 minuutin aikana. Sekoittamista jatkettiin vielä 20 minuuttia lämpötilassa 5 - 8°C sen jälkeen, kun lisääminen oli päättynyt, ja sitten saostuma otettiin talteen suodatuksen avulla. Talteenotettu kiin-25 teä aine pestiin hyvin käyttäen kylmää vettä ja kuivattiin sitten 40°C:n lämpötilassa vakuumissa. Näin saatiin 255,6 g otsikon suolaa, sulamispiste 165 - 66°C (hajoaminen). Karl Fischerin titrauksen mukaan tämä aine sisälsi 5,03 % vettä. Infrapunaspektrissä oli absorptiot aaltoluvuilla 3546, 3333, 30 2666, 24Q9, 1769, 1626, 1398, 1111 ja 754 cm-1. Protoni- magneettisessa resonanssispektrissä oli absorptiot kohdissa 1,31 (s, 6H), 1,38 (s, 6H), 3,04 (s, 4H), 3,08 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,04 (s, 4H), 4,93 (m, 2H) ja 13 7,42 (m, 10H) ppm. Protoni-irrotetussa C-magneettisessa 35 resonanssispektrissä oli absorptiot kohdissa 18,4831, 19,9920, 12 76346 36,9787, 43,6649, 50,6570, 60,6107, 62,6252, 64,7556, 128,599, 129,627, 133,507, 169,961 ja 172,023 ppm.
Esimerkki 2
Penisillaanihappo-1,1-dioksidin N-bentsyyli-2-5 fenyylietyyliamiinisuola
Liuos, jossa oli 885 mg penisillaanihappo-1,1-diok-sidia 125 mlrssa dietyylieetteriä, lisättiin sekoittaen noin 20 minuutin aikana liuokseen, jossa oli 828 mg N-bentsyyli- 2-fenyylietyyliamiinia 100 mlrssa dietyylieetteriä. Seosta 10 sekoitettiin vielä 20 minuuttia, ja kiinteä aine otettiin talteen suodatuksen avulla. Kiinteä aine pestiin eetterillä ja kuivattiin sitten vakuumissa. Näin saatiin 1,57 g otsikon yhdistettä, sulamispiste 161 - 3°C (hajoaminen).
Karl Fischerin titrauksen mukaan tämä aine sisälsi 1,33 % 15 vettä. Infrapunaspektrissä oli absorptiot kohdissa 3067, 28,16, 2380, 1785, 1600, 1298, 1111, 784, 751 ja 699 cm"1. Protonimagneettisessa resonanssispektrissä oli absorptiot kohdissa 1,38 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 3,04 (s, 4H), 3,12 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,90 (s, 1H),1 4,10 (s, 2H), 4,94 20 (m, 1H) ja 7,28 (m, 10H) ppm. Protoni-irrotetussa ^C-mag- neettisessa resonanssispektrissä oli absorptiot kohdissa 18,5835, 20,0678, 31,9754, 36,8485, 47,7418, 50,0436, 60,5537, 62,6515, 65,1919, 126,547, 128,506, 129,710, 133,008, 137,697, 169,570 ja 171,986 ppm.
25 Esimerkki 3
Penisillaanihappo-1,1-dioksidin dibentsyyliamiini- suola
Liuos, jossa oli 1,275 g natriumpenisillanaatti-1,1-dioksidia noin 3 mlrssa vettä, lisättiin liuokseen, jossa 30 oli dibentsyyliamiinin hydrokloridia 37 mlrssa vettä, sekoitusta käyttäen. Sekoittamista jatkettiin vielä 20 minuuttia, ja kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla. Kiinteä aine pestiin vedellä ja kuivattiin huoneenlämmössä vakuumissa. Näin saatiin 1,102 g otsikon yhdistettä, sula-35 mispiste 159 - 60°C. Karl Fischerin titrauksen mukaan tuote 13 76346 sisälsi 2,95 % vettä. Infrapunaspektrissä oli absorptiot aaltoluvuilla 4347, 3333, 2985, 2777, 2597, 2439, 1769, 1587, 1398, 1111, 775 ja 669 cm Protonimagneettisessa reso-nanssispektrissä oli absorptiot kohdissa 1,34 (s, 3H), 1,38 5 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,9Q (s, 1H), 4,06 (s, 4H) , 4,94 13 (m, 1H) ja 7,40 (m, 10H) ppm. Protoni-irrotetussa C-magneettisessa resonanssispektrissä oli absorptiot kohdissa 185613, 20,0192, 36,9093, 50,0135, 60,5833, 62,6788, 65,0384, 128,457, 129,703, 133,388, 169,426 ja 171,936 ppm.
10 Esimerkki 4
Penisillaanihappo-1,1-dioksidin dibentsyyliamiini- suola
Seosta, jossa oli 38,4 ml dibentsyyliamiinia, 500 ml tislattua vettä ja 15 ml etikkahappoa, sekoitettiin 2 tuntia 15 huoneenlämmössä, ja näin saatu liuos lisättiin tipoittain ja käyttäen nopeaa sekoitusta noin 20 minuutin kuluessa liuokseen, jossa oli 62 g natriumpenisillanaatti-1,1-diok-sidia 300 ml:ssa tislattua vettä. Sekoittamista jatkettiin vielä 10 minuuttia, ja saostuma kerättiin sitten suodatta-20 maila. Kiinteää ainetta kuivattiin huoneenlämmössä yli yön, jolloin saatiin 68 g otsikon yhdistettä, sulamispiste 149 - 51°C (hajoaminen). Karl Fischerin titrauksen mukaan tämä aine sisälsi 6,11 % vettä.
Esimerkki 5 25 Vesiformulaatio
Tyypillinen formulaatio sisältää seuraavat aineosat: Ainesosa Paino (grammoina)
Natriumbentsoaatti 0,3
Natriumsitraatti 0,45 30 Sitruunahappo 0,05
Lesitiini 0,3
Natriumkarboksimetyyliselluloosa Q,5
Polyoksietyleeni-(20)-sorbitaanimono-oleaatti 0,07 35 Penisillaanihappo-1,1-dioksidin 1:2 N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinisuola 15,0 14 7 6346
Yllä olevat ainesosat yhdistetään ja tilavuus tehdään 100 ml:ksi deionisoidulla vedellä. Halutun annostuksen aikaansaamiseksi käytetään asianmukaista tilavuutta.
Esimerkki 6 5 Vedetön formulaatio
Ainesosa Määrä
Penisillaanihappo-1,1-dioksidin 1:2 N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinisuola 9,06 g
Ampisilliinitrihydraatti 13,8 g 10 Fenoli 0,5 g
Propyleeniglykolidiesteri (dikaprylaatti/ kapraatti) 80 ml
Yllä olevat ainesosat sekoitetaan perusteellisesti. Halutun annostuksen aikaansaamiseksi käytetään asianmukais-15 ta tilavuutta.
Claims (1)
15 7 6 3 4 6 Patenttivaatimus Menetelmä uuden, terapeuttisesti käyttökelpoisen suolan valmistamiseksi, joka on penisillaanihappo-1,1-di-5 oksidin 1:2 N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinisuola, penisillaanihappo-1 ,1-dioksidin N-bentsyyli-2-fenyylietyyliamii-nisuola tai penisillaanihappo-1,1-dioksidin dibentsyyli-amiinisuola, tunnettu siitä, että se käsittää joko: (i) olennaisesti stökiometristen määrien penisil-10 laanihappo-1,1-dioksidia ja joko N,N'-dibentsyylietyleeni- diamiinia, N-bentsyyli-2-fenyylietyyliamiinia tai dibent-syyliamiinia saattamisen kontaktiin keskenään inertissä liuottimessa, joka on alempi alkanoli, alhaisen molekyyli-painon omaava ketoni, alhaisen molekyylipainon omaava eet-15 teri, alhaisen molekyylipainon omaava esteri, asetonitrii-li, formamidi, N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliaset-amidi tai dimetyylisulfoksidi tai näiden seos, lämpötilassa -20...+30°C, tai (ii) olennaisesti stökiometristen määrien penisil- 20 laanihappo-1,1-dioksidin vesiliukoista suolaa, joka on alkalimetallisuola tai alhaisen molekyylipainon omaavan amiinisuolaa, ja joko Ν,Ν'-dibentsyylietyleenidiamiinin, N-bentsyyli-2-fenyylietyyliamiinin tai dibentsyyliamiinin vesiliukoista suolaa, joka on halogeenivetysuola tai yksin-25 kertaisen alifaattisen karboksyylihapon suola, saattamisen kontaktiin keskenään olennaisesti vedellisessä liuotinsys-teemissä konsentraatiossa, jossa olennaisesti kaikki suola-tuote saostuu lämpötilassa -20...+30°C, tai (iii) olennaisesti stökiometristen määrien penisil-30 laanihappo-1,1-dioksidia ja joko N,N'-dibentsyylietyleeni- diamiinin, N-bentsyyli-2-fenyylietyyliamiinin tai dibentsyyliamiinin suolaa, joka on yksinkertaisen alifaattisen karboksyylihapon suola, saattamisen kontaktiin keskenään liuottimessa, joka on alempi alkanoli, alhaisen molekyyli-35 painon omaava ketoni, alhaisen molekyylipainon omaava eetteri, alhaisen molekyylipainon omaava esteri tai asetonit- 16 76346 riili tai näiden seos, olosuhteissa, joissa reaktantit ovat liukoisia, mutta tuotteena oleva suola on niukkaliu-koinen, lämpötilassa -20...+30°C. 17 7634 6 Förfarande för framställning av ett nytt, terapeu-tiskt användbart sait som är 1:2 N,N'-dibensyletylendi-5 aminsaltet av penicillansyra-1,1-dioxid, N-bensyl-2-fenyl-etylaminsaltet av penicillansyra-1,1-dioxid eller dibensyl-aminsaltet av penicillansyra-1,1-dioxid, känne-t e c k n a t därav, att det orafattar antingen (i) kontaktande av väsentligen stökiometriska mäng-10 der av penicillansyra-1,1-dioxid med antingen Ν,Ν'-diben- syletylendiamin, N-bensyl-2-fenyletylamin eller dibensy]-amin, i ett inert lösningsmedel som är en lägre alkanol, keton med lag molekylvikt, eter med lag molekylvikt, ester med läg molekylvikt, acetonitril, formamid, N,N-dimetyl-15 formamid, Ν,Ν-dimetylacetamid eller dimetylsulfoxid eller en blandning därav, vid en temperatur av -20...+30°C, eller (ii) kontaktande av väsentligen stökiometriska mäng-der av ett vattenlösligt sait av penicillansyra-1,1-dioxid, 2. vilket sait är ett alkalimetallsalt eller ett aminsalt med lag molekylvikt, med ett vattenlösligt sait av antingen N, N' -dibensyletylendiamin, N-bensyl-2-fenyletylamin eller di-bensylamin, vilket sait är ett halogenvätesalt eller ett sait av en enkel alifatisk karboxylsyra, i ett väsentligen 25 vattenhaltigt lösningssystem, vid en koncentration, vid vilken hela saltprodukten utfälls vid en temperatur av -20...+30°C, eller (iii) kontaktande av väsentligen stökiometriska mängder av penicillansyra-1,1-dioxid med ett sait av 30 antingen N,N'-dibensyletylendiamin, N-bensyl-2-fenyletyl-amin eller dibensylamin, vilket sait är ett sait av en enkel alifatisk karboxylsyra, i ett lösningsmedel, som är en lägre alkanol, keton med läg molekylvikt, eter med läg molekylvikt, ester med lctg molekylvikt eller aceto-35 nitril eller en blandning därav, under förhällanden, där reaktanterna är lösliga med det producerande saltet är svärlösligt, vid en temperatur av -20...+30°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23077981 | 1981-02-02 | ||
| US06/230,779 US4331599A (en) | 1981-02-02 | 1981-02-02 | Sparingly water-soluble salts of penicillanic acid 1,1-dioxide |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI820313L FI820313L (fi) | 1982-08-03 |
| FI76346B FI76346B (fi) | 1988-06-30 |
| FI76346C true FI76346C (fi) | 1988-10-10 |
Family
ID=22866550
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI820313A FI76346C (fi) | 1981-02-02 | 1982-02-01 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara, i vatten svaorloesliga salter av penicillansyra-1,1-dioxid. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4331599A (fi) |
| EP (1) | EP0057606B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57146784A (fi) |
| KR (1) | KR850001353B1 (fi) |
| AR (1) | AR228175A1 (fi) |
| AT (1) | ATE13060T1 (fi) |
| AU (1) | AU528128B2 (fi) |
| CA (1) | CA1178948A (fi) |
| DE (1) | DE3263337D1 (fi) |
| DK (1) | DK159781C (fi) |
| EG (1) | EG15905A (fi) |
| ES (1) | ES8304991A1 (fi) |
| FI (1) | FI76346C (fi) |
| GR (1) | GR74718B (fi) |
| GT (1) | GT198273511A (fi) |
| IE (1) | IE52287B1 (fi) |
| IL (1) | IL64908A (fi) |
| MX (3) | MX6982E (fi) |
| MY (1) | MY8700500A (fi) |
| NO (1) | NO159856C (fi) |
| NZ (1) | NZ199620A (fi) |
| PH (1) | PH16679A (fi) |
| PT (1) | PT74363B (fi) |
| SG (1) | SG23087G (fi) |
| YU (1) | YU43064B (fi) |
| ZA (1) | ZA82623B (fi) |
| ZW (1) | ZW382A1 (fi) |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2585432A (en) * | 1948-10-19 | 1952-02-12 | Bristol Lab Inc | Dibenzylamine salts of penicillin |
| US2547782A (en) * | 1948-10-26 | 1951-04-03 | Lilly Co Eli | 2-chloroprocaine salt of penicillin |
| US2627491A (en) * | 1950-07-15 | 1953-02-03 | Wyeth Corp | Penicillin salts of substituted alkylene diamines |
| GB732559A (en) | 1952-08-27 | 1955-06-29 | Glaxo Lab Ltd | A new amine salt of penicillin g |
| US3594368A (en) * | 1969-06-11 | 1971-07-20 | American Home Prod | Preparation of n,n'-dibenzylethylene-diamine bis d(-) - alpha - aminobenzylpenicillin trihydrate |
| ES397477A1 (es) * | 1971-11-29 | 1975-03-16 | Antibioticos Sa | Procedimiento de preparacion de la sal dibenciletilenodia- minica del acido 6-(d - 2 - amino - 2 - fenilacetamido) - 3,3-dimetil - 7 - oxo - 4 - thio - 1 - azabiciclo (3,2,0)hep- tano-2-carboxilico poco soluble en agua y activa tera. |
| US4234579A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-18 | Pfizer Inc. | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors |
| JPS6056160B2 (ja) * | 1977-06-07 | 1985-12-09 | フアイザ−・インコ−ポレ−テツド | β−ラクタマ−ゼ阻害剤としてのペニシラン酸１，１−ジオキシド |
| IE50650B1 (en) * | 1979-10-11 | 1986-06-11 | Leo Pharm Prod Ltd | Method for producing penicillanic acid derivatives |
| US4392081A (en) * | 1981-07-31 | 1983-07-05 | General Electric Company | Lighting unit |
-
1981
- 1981-02-02 US US06/230,779 patent/US4331599A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-01-13 ZW ZW3/82A patent/ZW382A1/xx unknown
- 1982-01-29 GT GT198273511A patent/GT198273511A/es unknown
- 1982-01-29 AR AR288285A patent/AR228175A1/es active
- 1982-01-29 MX MX829893U patent/MX6982E/es unknown
- 1982-01-29 AU AU79971/82A patent/AU528128B2/en not_active Ceased
- 1982-02-01 ES ES509240A patent/ES8304991A1/es not_active Expired
- 1982-02-01 NO NO820289A patent/NO159856C/no unknown
- 1982-02-01 CA CA000395289A patent/CA1178948A/en not_active Expired
- 1982-02-01 DE DE8282300501T patent/DE3263337D1/de not_active Expired
- 1982-02-01 IL IL64908A patent/IL64908A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-02-01 AT AT82300501T patent/ATE13060T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-01 NZ NZ199620A patent/NZ199620A/en unknown
- 1982-02-01 DK DK042882A patent/DK159781C/da active
- 1982-02-01 FI FI820313A patent/FI76346C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-01 PT PT74363A patent/PT74363B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-02-01 GR GR67161A patent/GR74718B/el unknown
- 1982-02-01 IE IE224/82A patent/IE52287B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-02-01 ZA ZA82623A patent/ZA82623B/xx unknown
- 1982-02-01 JP JP57014713A patent/JPS57146784A/ja active Granted
- 1982-02-01 EP EP82300501A patent/EP0057606B1/en not_active Expired
- 1982-02-01 KR KR8200413A patent/KR850001353B1/ko not_active Expired
- 1982-02-01 YU YU213/82A patent/YU43064B/xx unknown
- 1982-02-01 PH PH26813A patent/PH16679A/en unknown
- 1982-02-02 EG EG46/82A patent/EG15905A/xx active
-
1986
- 1986-10-06 MX MX582586A patent/MX5825A/es unknown
- 1986-10-06 MX MX582686A patent/MX5826A/es unknown
-
1987
- 1987-03-09 SG SG230/87A patent/SG23087G/en unknown
- 1987-12-30 MY MY500/87A patent/MY8700500A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH634578A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporinderivaten. | |
| EP0049119B1 (en) | Cephalosporin derivatives, a process for their preparation and compositions containing them | |
| CH639666A5 (de) | Cephalosporansaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| EP0329008B1 (de) | Cephalosporinderivative und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| KR850001936B1 (ko) | 페니실란오일옥시메틸 페니실라네이트 1, 1, 1', 1'-테트라옥사이드의 제조 방법 | |
| JPH08208662A (ja) | 新規な結晶性セフェム酸付加塩およびその調製方法 | |
| US4189479A (en) | Cephalosporin esters | |
| FI76346B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara, i vatten svaorloesliga salter av penicillansyra-1,1-dioxid. | |
| FI85024C (fi) | Reningsprocess foer antibiotderivat. | |
| US3865820A (en) | Acylamino-cephalosporanic acids | |
| BE833063A (fr) | N - acylamino - alpha - arylacetamido - cephalosporines | |
| BE821243A (fr) | Derives de la penicilline | |
| US4035381A (en) | Antibacterial agents | |
| US4061862A (en) | Derivatives of 7-(cyclized)phenylglycyl-3-triazolo-thio methyl cephalosporin | |
| CH634326A5 (de) | 2-hydroxyiminoacetamido-cephemcarbonsaeuren und ihre herstellung. | |
| US4026888A (en) | Certain derivatives of particular 3-thiolated cephalosporins | |
| JP2898054B2 (ja) | セファロスポリン誘導体およびその製法 | |
| DE2137386C3 (de) | 3-Pyridylthiomethyl -cephalosporinverbindungen, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Mittel | |
| BE890499A (fr) | Nouvelles cephalosporines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2621589A1 (fr) | Derives des cephalosporines a pharmacocinetique amelioree, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPH0375553B2 (fi) | ||
| JPS58219186A (ja) | 新規セフアロスポリン | |
| JPS58216192A (ja) | 新規ペニシリン化合物 | |
| BE856243A (fr) | Nouveaux composes de penicilline | |
| CH612198A5 (en) | Process for the preparation of new cephalosporins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |