FI76346B - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara, i vatten svaorloesliga salter av penicillansyra-1,1-dioxid. - Google Patents

Description

1 76346

Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, peni-sillaanihappo-1,1-dioksidin niukasti vesiliukoisten suolojen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee bakteeri-infektioiden kemotera-5 piaa nisäkäspotilaissa. Erityisesti se koskee beeta-lakta- maasi-inhibiittorin penisillaanihappo-1,1-dioksidin niukasti vesiliukoisia suoloja ja niiden käyttöä yhdessä beeta-lak-taami-antibioottien kanssa nisäkkäiden bakteeri-infektioiden kemoterapiassa.

10 Yksi parhaiten tunnetuista ja laajimmin käytetyistä antibakteriaalisten aineiden luokista on beeta-laktaami-antibiootteina tunnettu luokka. Näille yhdisteille on tunnusomaista, että niillä on ydin, joka koostuu 2-atsetidinoni-(beeta-laktaami)-renkaasta, joka on fuusioitunut joko tiat-15 solidiini- tai dihydro-1,3-tiatsiini-renkaaseen. Kun ydin sisältää tiatsolidiinirenkaan, yhdisteisiin tavallisesti viitataan yleisnimellä penisilliinit, kun taas ytimen sisältäessä dihydrotiatsiinirenkaan yhdisteisiin viitataan nimellä kefalosporiinit. Tyypillisiä esimerkkejä penisil-20 liineistä, joita käytetään yleisesti kliinisessä käytännön toiminnassa, ovat bentsyylipenisilliini (penisilliini G), fenoksimetyylipenisilliini (penisilliini V), ampisilliini ja karbenisilliini, ja tyypillisiä esimerkkejä tavallisista kefalosporiineista ovat kefalotiini, kefaleksiini ja 25 kefatsoliini.

Kuitenkin huolimatta beeta-laktaami-antibioottien laajasta käytöstä ja laajasta hyväksymisestä arvokkaina kemoterapeuttisina aineina ne kärsivät siitä merkittävästä haitasta, että määrätyt jäsenet eivät ole aktiivisia 30 määrättyjä mikro-organismeja vastaan. Katsotaan, että monissa tapauksissa tämä tietyn mikro-organismin resistenssi tiettyä beeta-laktaami-antibioottia kohtaan aiheutuu, koska mikro-organismi tuottaa beeta-laktamaasia.

Viimeksi mainitut aineet ovat entsyymejä, jotka katkaise-35 vat penisilliinien ja kefalosporiinien beeta-laktaamirenkaan, 2 76346 jolloin syntyy tuotteita, joilla oi olo antibakteriaalista aktiivisuutta. Joillakin aineilla on kuitenkin kyky inhiboida bocta-lak t.amaase ja , ja kun jotakin boet.a-laktamaasi-inhibLit tor ia käytetään yhdessä jonkin penisilliinin tai ä kefalosporiinin kanssa, se voi kasvattaa tai edistää peni silliinin tai kefalosporiinin antibakteriaalista tehokkuutta tiettyjä mikro-organismeja vastaan. Yksi hyödyllinen beeta-laktamaasi-inhibiittori on penisillaanihappo-1,1-dioksidi, kaavan I mukainen yhdiste: 10 „ Q ° z V ,CH r——3 f PCH3 —(I) o N ''h'C00\{ 15 US-patentissä n:o 4,234,579 kuvataan penisillaanihappo-1 , 1-dioksidin valmistusta ja metodeja sen käyttämiseksi beeta-laktamaasi-inhibiittorina yhdessä beeta-laktaami-20 antibioottien kanssa. Lisäksi US-patentissa n:o 4,234,579 julkaistaan penisillaanihappo-1,1-dioksid in suoloja, mukaanlukien amiinisuoloja. Kuitenkin US-patentissa 4,234,579 julkaistut amiinisuolat ovat suhteellisen liukoisia veteen ja ne erittyvät nopeasti nisäkäspotilaasta parenteraalisen .25 antamisen jälkeen. Nyt on keksitty, että tietyt penisil- laanihappo-1,1-dioksidin amiinisuolat ovat niukasti liukoisia veteen ja sen jälkeen, kun niitä on annettu parente-raalisesti nisäkäspotilaalle, ne antavat pitkäkestoisia penisillaanihappo-1,1-dioksidin pitoisuuksia veressä. Nämä 30 penisillaanihappo-1,1-dioksidin niukkaliukoiset suolat ovat 1:2 N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinisuola, N-bentsyyli-2-fenyyliamiinisuola ja dibentsyyliamiinisuola.

Useiden penisilliiniantibioottien, esimerkiksi bent-syylipenisilliinin, 1:2 N,N 1-dibentsyylietyleenidiamiini-, 35 N-bentsyyli-2-fenyylietyyliamiini- ja dibentsyyliamiinisuo- 3 76346 lat on valmistettu. Katso: US-patentit n:o 2,627,491 ja 2,585,432 ja GB-patentti nro 732,559.

Tämä keksintö tarjoaa seuraavat suolat: (a) penisillaanihappo-1,1-dioksidin 1:2 N,N'~ 5 dibentsyy1ietyleenidiamiinisuola, (b) penisillaanihappo-1,1-dioksidin N-bentsyyli- 2-fenyylietyyliamiinisuola, ja (c) penisillaanihappo-1,1-dioksidin dibentsyyli-amiinisuola.

10 Yllä mainitut suolat ovat niukasti liukoisia veteen, ja siksi ne ovat arvokkaita hyvin tunnetun beeta-laktamaasi-inhibiittorin penisillaanihappo-1,1-dioksidin hitaasti vapautuvina muotoina nisäkkäiden bakteeri-infektioiden kemotera-piassa.

15 Tämän keksinnön edullinen suola on penisillaanihappo- 1,1-dioksidin 1:2 N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinisuola.

Tämän keksinnön yhdisteet ovat penisillaanihappo-1,1-dioksidin suoloja, joka on yhdiste, jolla on kaava 20

„ Q O

= V λ°Η3 |-Y ^CH3 —(I)

0' N COOH

25

Penisillaanihappo-1,1-dioksidin 1:2 N,N 1-dibentsyyli-etyleenidiamiinisuola on suola, joka on muodostunut N,N 1-dibentsyylietyleenidiamiinistä ja kahdesta molaarises-30 ta ekvivalentista penisillaanihappo-1,1-dioksidia, penisil laanihappo-1 ,1-dioksidin N-bentsyyli-2-fenyylietyyliamiinisuola on suola, joka on muodostunut N-bentsyyli-2-fenyyli-etyyliamiinista ja yhdestä molaarisesta ekvivalentista penisillaanihappo-1,1-dioksidia, ja penisillaanihappo-1,1-35 dioksidin dibentsyyliamiinisuola on suola, joka on muodos tunut dibentsyyliamiinista ja yhdestä molaarisesta ekvivalen- 4 7 6 3 4 6 tista penisillaanihappo-1,1-dioksidia. N,N'-dibentsyyliety-leenidiamiini tunnetaan myös nimellä bentsatiini ja nimellä DBED, N-bentsyyli-2-fenyylietyyliamiini tunnetaan myös nimellä benetamiini.

5 Tämän keksinnön suoloja voidaan valmistaa tavanomai silla menetelmillä, jotka ovat hyvin tunnettuja alan asiantuntijoille. Esimerkiksi voidaan penisillaanihappo-1,1-dioksidi ja amiini saattaa kosketuksiin oleellisesti stökio-metrisissa suhteissa soveliaassa inertissä liuottimessa tai 0 inerttien liuottimien seoksessa lämpötilassa, joka on vaih teluvälillä -20 :stä30°C:een. Suolanmuodostus tapahtuu melko nopeasti ja on täydellinen muutamassa minuutissa. Soveliaita inerttejä liuottimia ovat ne, jotka oleellisesti liuottavat penisillaanihappo-1,1-dioksidin ja amiinin ja jot-15 ka eivät ole haitallisesti vuorovaikutuksessa penisillaani- happo-1,1-dioksidin, amiinin eivätkä suolan kanssa.

Tyypillisiä liuottimia ovat alemmat alkanolit kuten metanoli ja etanoli, alhaisen molekyylipainon omaavat keto-nit kuten asetoni ja metyyli-isobutyyliketoni, alhaisen mo-20 lekyylipainon omaavat eetterit kuten dietyylieetteri ja di- isopropyylieetteri, alhaisen molekyylipainon omaavat esterit kuten etyyliasetaatti ja butyyliasetaatti, asetonit-riili, formamidi, N,N-dimetyylitormamidi, N,N-dimetyyliaset-amidi, dimetyylisulfoksidi ja näiden seokset. Suola-25 tuote otetaan talteen yksinkertaisesti suodattamalla, haih duttamalla liuotin tai saostamalla ja sen jälkeen suodattamalla, sen mukaan kuin on soveliasta, ja se voidaan puhdistaa edelleen, jos halutaan, klassisilla menetelmillä kuten kiteyttämällä uudelleen. Vaikka voidaan käyttää liuottimia, 30 joihin suola on joko vapaasti liukoinen tai niukasti liu koinen, ovat liuottimet, joihin suola on niukasti liukoinen, yleensä edullisia.

Yksi variaatio edellä mainitusta tämän keksinnön suolojen valmistusmenetelmästä sisältää sen, että pannaan 35 kosketuksiin oleellisesti stökiometriset määrät penisillaani happo-1 , 1-dioksidin jotakin vesiliukoista suolaa amiinin 5 76346 vesiliukoisen suolan kanssa liuotinsysteemissä, joka on oleellisesti vesiliuos, lämpötilassa, joka on vaihteluvälillä -20:stä 30°C:een, ja konsentraatiossa, jossa oleellisesti kaikki suolatuote sostuu. Tuotteena oleva suola 5 voidaan sitten ottaa talteen suodattamalla. Penisillaani-hapon suoloja, joita voidaan käyttää tähän tarkoitukseen, ovat alkalimetallisuolat, kuten natrium- ja kaliumsuolat ja alhaisen molekyylipainon omaavien amiinien kuten tri-etyyliamiinin ja tributyyliamiinin suolat. Amiinireaktan-10 tin suoloja, joita voidaan käyttää, ovat halogeenivedyt kuten kloorivety ja bromivety sekä suolat yksinkertaisten alifaattisten karboksyylihappojen kuten etikkahapon ja propionihapon kanssa.

Toinen mahdollinen variaatio tämän keksinnön suolo-15 jen valmistamiseksi sisältää sen, että pannaan kontaktiin oleellisesti stökiometriset määrät penisillaanihappo-1,1-dioksidia ja amiinireaktantin suola, joka on muodostettu heikosta haposta, lämpötilassa, joka on vaihteluvälillä -20:stä 30°C:seen, liuottimessa, joka liuottaa penisil-20 laanihappo-1,1-dioksidin ja amiinisuolareaktantin, mutta johon keksinnön suola on niukasti liukoinen. Tyypillisiä amiinireaktantin suoloja, joita voidaan käyttää tähän tarkoitukseen, ovat yksinkertaisten alifaattisten karboksyylihappojen kuten etikkahapon, propionihapon, voihapon, 25 isovoihapon, isokapronihapon, kapronihapon ja 2-etyyli-heksaanihapon suolat. Tyypillisiä liuottimia, joita voidaan käyttää, ovat alemmat alkanolit kuten metanoli ja etanoli, alhaisen molekyylipainon omaavat ketonit kuten asetoni ja metyylietyyliketoni, alhaisen molekyylipainon 30 omaavat eetterit kuten dietyylieetteri ja di-isopropyyli-eetteri, alhaisen molekyylipainon omaavat esterit kuten etyyliasetaatti ja butyyliasetaatti, asetonitriili ja näiden seokset.

Uusien penisillaanihappo-1,1-dioksidin amiinisuolo-35 jen A-C, jotka suolat ovat: 7634 6 A) penisillaanihappo-1,1-dioksidin 1:2 N,N1-dibentsyylle tyleen id i ami ini suo la (bentsatiinipenisillanaatti-1,1-dioksidi); B) penisillaanihappo-1,1-dioksidin N-bentsyyli-2-fe- 5 nyylietyyliamiinisuola (benetamiinipenisillanaatti-1,1- dioksidi); ja C) penisillaanihappo-1,1-dioksidin dibentsyyliamiini- suola (dibentsyyliammonium-penisillanaatti-1,1-dioksidi), sekä vertailuyhdisteiden D ja E, jotka vertailuyhdisteet 10 ovat: D) penisillaanihappo-1,1-dioksidin 2-dietyyliamino- etyyli-4-aminobentsoaattisuola (prokaiinipenisillanaatti-1,1-dioksidi) E) penisillaanihappo-1,1-dioksidin 2-dietyyliamino- 15 etyyli-4-amino-4-klooribentsoaatti (klooriprokaiinipeni- sillanaatti-1,1-dioksidi), vesiliukoisuutta tutkittiin seuraavasti:

Suoloja A, B ja C tutkittaessa 200-300 mg tutkittavaa suolaa lisättiin noin 10 ml:aan sitraattipuskuria 20 (0,1 M; pH 6,0; ionivahvuus 0,54) ja sen jälkeen lietettä sekoitettiin voimakkaasti tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Otettiin lietenäyte, joka suodatettiin huokoskoon 0,22 yum omaavan Millex^S-membraania läpi. Mitattu osa suodoksesta laimennettiin tarkasti lisäpuskurilla ja tut-25 kittavan suolan pitoisuus näin saadussa liuoksessa mitat tiin suurpainenestekromatografilia (HPCL). Suolan määrä saatiin selville vertailemalla näytteen signaalia juuri valmistettujen penisillaanihappo-1,1-dioksidistandardi-liuosten antamiin signaaleihin.

30 Suoloja D ja E tutkittaessa noin 100 mg tutkitta vaa suolaa punnittiin koeputkeen. Sitraattipuskuria (0,1 M, sama kuin edellä) lisättiin 0,1 ml:n lisäyksin tutkittavalle suolalle. Jokaisen puskurilisäyksen jälkeen 7 76346 koeputken sisältöä ravisteltiin kevyesti ja suolan liukenemisen täydellisyyttä tarkkailtiin. Suolan liukoisuus arvioitiin havaitsemalla pienin tilavuusmäärä puskuria, johon näyte täysin liukeni huoneen lämpötilassa. Saadut 5 tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta.

Taulukko

Liukoisuus (mg/ml)

Suola Todellinen paino* Aktiivisuus* 10 A 14 9 B 26 14 C 9 5 D >100 >100 E >100 >100 15 ___ *tässä sarakkeessa esitetään suolan liukoisuus ilmoittamalla kuinka paljon suolaa meni liuokseen **tässä sarakkeessa esitetään suolan liukoisuus ilmoitta-20 maila kuinka paljon penisillaanihappo-1,1-dioksidia oli liuoksessa

Saadut tulokset osoittavat, että uusien suolojen A, B ja C liukoisuudet 0,1 M vesipitoiseen sitraattipus-kuriin vaihtelevat välillä 9-26 mg/ml, kun liukoisuus 25 ilmaistaan sen suolamäärän painona, joka liukenee liuokseen ja välillä 5-14 mg/ml, kun liukoisuus ilmaistaan 76346 liuoksessa olevan penisillaanihappo-1,1-dioksidin määränä. Tämä osoittaa, että uudet suolat A, B ja C ovat niukasti vesiliukoisia. Sitävastoin vertailuyhdisteiden D ja E, ts. penisillaanihappo-1,1-dioksidin prokaiinin ja 5 klooriprokaiinisuolojen liukoisuus on (kummallakin edel-lämainitulla tavalla ilmaistuna) yli 100 mg/ml, ts. ne eivät ole niukasti veteen liukenevia. Kuitenkin tiedetään, että monien perinteisten penisillaaniyhdistei-den prokaiini- ja klooriprokaiinisuolat ovat veteen 10 niukkaliukoisia; ks. esim. G-penisilliinin prokaiini- suola ja O-penisilliinin klooriprokaiinisuola esim.

Merck Index, 10. painos, sivu 1019. Tästä syystä perinteisten penisillaaniyhdisteiden suolojen ominaisuuksien perusteella ei voida tehdä päätelmiä penisillaa-15 nihappo-1,1-dioksidin suolojen ominaisuuksista.

Lisäksi todettiin, että uudet suolat A, B ja C ovat kuivia, vapaasti valuvia jauheita, joita on helppo käsitellä, kun taas suolat D ja E ovat hygroskooppisia kiinteitä aineita, mikä merkittävästi vä-20 hentää niiden käyttökelpoisuutta antibakteerisessa kemoterapiassa.

Kuten edellä on todettu, uudet suolat toimivat penisillaanihappo-1,1-dioksidin hitaasti vapautuvina muotoina. Täten jonkin tämän keksinnön suolan antaminen 9 76346 nisäkäspotilaalle antaa penisillaanihappo-1,1-dioksidin pitkäkestoisia pitoisuuksia veressä. Sen tähden tämän keksinnön suolat ovat erityisen hyödyllisiä annettaviksi nisäkäs-potilaalle yhdessä beeta-laktaami-antibioottien hitaasti 5 vapautuvien muotojen kuten penisilliini- ja kefalosporiini- yhdisteiden, jotka ovat niukasti liukoisia veteen, kanssa. Niinpä tämän keksinnön suoloja voidaan mukavasti antaa nisäkäspotilaalle yksittäisenä annoksena likimain samaan aikaan, kun potilas ensimmäisen kerran saa annoksen veteen 10 niukkaliukoista penisilliini- tai kefalosporiiniantibioot- tia. Myöhempiä annoksia voidaan antaa sen mukaan, kuin on tarpeellista veren halutun penisillaanihappo-1,1-dioksidi-tason säilyttämiseksi, samaan aikaan kun jatketaan penisilliini- tai kefalosporiiniyhdisteen antamista soveltuvin 15 väliajoin. Vaihtoehtoisesti jokin tämän keksinnön suola voi daan formuloida yhteen sen penisilliini- tai kefalosporiiniyhdisteen kanssa, jonka kanssa se annetaan yhdessä, ja nämä kaksi ainetta annetaan täten yhtä aikaa. Annos toistetaan sen mukaan, kuin on tarpeellista halutun veritason ylläpi-20 tämiseksi tarvittavan pitkän ajan. Aktiivisten aineosien painosuhde on normaalisti suhteesta 1:6 suhteeseen 6:1 ja edullisesti suhteesta 1:3 suhteeseen 3:1.

Kun tarkastellaan jonkin tämän keksinnön suolan käyttöä penisillaanihappo-1,1-dioksidin hitaasti vapautu-25 vana muotona, se annetaan edullisesti intramuskulaarisesti tai subkutaanisesti. Tätä tarkoitusta varten on tavallista valmistaa tämän keksinnön suolan vesi- tai vedetön suspensio olennaisesti samalla tavalla, kuin se jota käytetään nykyään niukasti vesiliukoisen beeta-laktaami-antibiootin 30 kuten ampisilliinitrihydraatin tai bentsatiinipenisilliini G:n formulaatioon. Tämän keksinnön suolan ja kantajan osuuksien suhde voi vaihdella riippuen aiotusta annostuksesta. Kuitenkin tämän keksinnön jonkin suolan suspensiot sisältävät tavallisesti 50 - 200 milligrammaa jonkin tämän 35 keksinnön suolan aktiivisuutta suspension millilitraa kohti.

! o 7 6 3 4 6

Vesisuspensioiden tapauksessa voidaan lisätä myös pieniä määriä muita ainesosia, joita tavanomaisesti käytetään vesi-suspensioiden valmistuksessa. Esimerkiksi on mahdollista lisätä emulgaattoreita kuten lesitiiniä, sorbitaanimono-5 oleaattia, sorbitaanimonopalraitaattia,polyoksietyleeni-(20)- sorbitaanimono-oleaattia, hydrokolloideja kuten karboksimetyy-liselluloosaa, dispergoivia aineita kuten polyvinyylipyrro-lidonia sekä säilytysaineita kuten natriumbentsoaattia, metyyliparabeniä ja propyyliparabeniä. Lisäksi on edullis-10 ta puskuroida suspensio pH:hon, joka on välillä 6 - 7 ja natriumsitraatti/sitruunahappo-puskuri on kätevä tähän tarkoitukseen. Vedettömiä suspensioita tehdään tavallisesti käyttäen propyleeniglykolidiesteriä (dikaprylaatti/kap-raatti), joka sisältää pienen määrän fenolia.

15 Tämän keksinnön suolaa voidaan käyttää yhdessä niukasti vesiliukoisen penisilliini- tai kefalosporiiniyhdisteen kanssa ihmispotilaalle ja myös kotilemmikkieläimille (esimerkiksi kissoille ja koirille) ja suurille maatilan eläimille (esimerkiksi hevosille, lampaille, nautakarjalle ja sioille). 20 Lääkettä määräävä lääkäri tai eläinlääkäri päättää viime kädessä soveliaan annostuksen, ja tämä vaihtelee useiden eri seikkojen, kuten potilasyksilön painon ja vasteen sekä potilaan oireiden luonteen ja vakavuusasteen, mukaan. Kuitenkin normaalisti käytetään intramuskulaarisiä tai 25 subkutaaneja annoksia, jotka ovat noin 4:stä noin 40:een mg kehon painon kilogrammaa kohti. Annos uusitaan, kun penisillaanihappo-1,1-dioksidin pitoisuus veressä on laskenut alle halutun tason. Annosten antaminen jatkuu myös, kunnes on saavutettu haluttu terapeuttinen teho.

3Q Tyypillisiä niukasti vesiliukoisia penisilliini- antibiootteja, joiden kanssa jotakin tämän keksinnön suolaa voidaan antaa yhdessä, ovat 1:2 N,N'-dibentsyylietyleenidia-miinisuolat yhdisteistä penisilliini G ja penisilliini V ja ampisilliinitrihydraatti.

35 Seuraavat esimerkit tarjotaan tämän keksinnön lisä- kuvaamiseksi, mutta niitä ei kuitenkaan tule tulkita keksinnön 11 76346 käsittämää alaa millään tavalla rajoittaviksi. Infrapuna-spektrit mitattiin käyttäen kaliumbromidikiekkoja, ja tärkeimmät absorptiot ilmoitetaan aaltolukuina (cm . Protoni-magneettiset resonanssispektrit mitattiin käyttäen liuoksia 5 perdeutero dimetyylisulfoksidissa ja taajuutta 100 MHZ, ja absorptiot ilmoitetaan miljoonasosina alemman kentän suuntaan sisäisestä trimetyylisilaanista. Piikkien muodoista käytetään seuraavia lyhenteitä: s = singletti, m = multi- 13 pietti. Protoni-irrotetut C-magneettiset resonanssispekt-10 rit mitattiin käyttäen liuoksia perdeuterodimetyylisulfoksidissa, ja absorptiot ilmoitetaan miljoonasosina alemman kentän suuntaan sisäisestä tetrametyylisilaanista.

Esimerkki 1

Penisillaanihappo-1,1-dioksidin 1:2 N,N'-dibentsyyli-15 etyleenidiamiinisuola

Liuos, jossa oli 201,7 g natriumpenisillanaatti-1,1-dioksidia 1000 ml:ssa tislattua vettä, jäähdytettiin noin 8°C:een ja sitten tipoittain lisättiin jäähdytetty (noin 10°C) liuos, jossa oli 156,2 g N,N’-dibentsyylietylee-20 nidiamiinidiasetaattia 1400 ml:ssa tislattua vettä, käyttä en kiivasta sekoitusta, 12 - 15 minuutin aikana. Sekoittamista jatkettiin vielä 20 minuuttia lämpötilassa 5 - 8°C sen jälkeen, kun lisääminen oli päättynyt, ja sitten saostuma otettiin talteen suodatuksen avulla. Talteenotettu kiin-25 teä aine pestiin hyvin käyttäen kylmää vettä ja kuivattiin sitten 40°C:n lämpötilassa vakuumissa. Näin saatiin 255,6 g otsikon suolaa, sulamispiste 165 - 66°C (hajoaminen). Karl Fischerin titrauksen mukaan tämä aine sisälsi 5,03 % vettä. Infrapunaspektrissä oli absorptiot aaltoluvuilla 3546, 3333, 30 2666, 24Q9, 1769, 1626, 1398, 1111 ja 754 cm-1. Protoni- magneettisessa resonanssispektrissä oli absorptiot kohdissa 1,31 (s, 6H), 1,38 (s, 6H), 3,04 (s, 4H), 3,08 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,04 (s, 4H), 4,93 (m, 2H) ja 13 7,42 (m, 10H) ppm. Protoni-irrotetussa C-magneettisessa 35 resonanssispektrissä oli absorptiot kohdissa 18,4831, 19,9920, 12 76346 36,9787, 43,6649, 50,6570, 60,6107, 62,6252, 64,7556, 128,599, 129,627, 133,507, 169,961 ja 172,023 ppm.

Esimerkki 2

Penisillaanihappo-1,1-dioksidin N-bentsyyli-2-5 fenyylietyyliamiinisuola

Liuos, jossa oli 885 mg penisillaanihappo-1,1-diok-sidia 125 mlrssa dietyylieetteriä, lisättiin sekoittaen noin 20 minuutin aikana liuokseen, jossa oli 828 mg N-bentsyyli- 2-fenyylietyyliamiinia 100 mlrssa dietyylieetteriä. Seosta 10 sekoitettiin vielä 20 minuuttia, ja kiinteä aine otettiin talteen suodatuksen avulla. Kiinteä aine pestiin eetterillä ja kuivattiin sitten vakuumissa. Näin saatiin 1,57 g otsikon yhdistettä, sulamispiste 161 - 3°C (hajoaminen).

Karl Fischerin titrauksen mukaan tämä aine sisälsi 1,33 % 15 vettä. Infrapunaspektrissä oli absorptiot kohdissa 3067, 28,16, 2380, 1785, 1600, 1298, 1111, 784, 751 ja 699 cm"1. Protonimagneettisessa resonanssispektrissä oli absorptiot kohdissa 1,38 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 3,04 (s, 4H), 3,12 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,90 (s, 1H),1 4,10 (s, 2H), 4,94 20 (m, 1H) ja 7,28 (m, 10H) ppm. Protoni-irrotetussa ^C-mag- neettisessa resonanssispektrissä oli absorptiot kohdissa 18,5835, 20,0678, 31,9754, 36,8485, 47,7418, 50,0436, 60,5537, 62,6515, 65,1919, 126,547, 128,506, 129,710, 133,008, 137,697, 169,570 ja 171,986 ppm.

25 Esimerkki 3

Penisillaanihappo-1,1-dioksidin dibentsyyliamiini- suola

Liuos, jossa oli 1,275 g natriumpenisillanaatti-1,1-dioksidia noin 3 mlrssa vettä, lisättiin liuokseen, jossa 30 oli dibentsyyliamiinin hydrokloridia 37 mlrssa vettä, sekoitusta käyttäen. Sekoittamista jatkettiin vielä 20 minuuttia, ja kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla. Kiinteä aine pestiin vedellä ja kuivattiin huoneenlämmössä vakuumissa. Näin saatiin 1,102 g otsikon yhdistettä, sula-35 mispiste 159 - 60°C. Karl Fischerin titrauksen mukaan tuote 13 76346 sisälsi 2,95 % vettä. Infrapunaspektrissä oli absorptiot aaltoluvuilla 4347, 3333, 2985, 2777, 2597, 2439, 1769, 1587, 1398, 1111, 775 ja 669 cm Protonimagneettisessa reso-nanssispektrissä oli absorptiot kohdissa 1,34 (s, 3H), 1,38 5 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,9Q (s, 1H), 4,06 (s, 4H) , 4,94 13 (m, 1H) ja 7,40 (m, 10H) ppm. Protoni-irrotetussa C-magneettisessa resonanssispektrissä oli absorptiot kohdissa 185613, 20,0192, 36,9093, 50,0135, 60,5833, 62,6788, 65,0384, 128,457, 129,703, 133,388, 169,426 ja 171,936 ppm.

10 Esimerkki 4

Penisillaanihappo-1,1-dioksidin dibentsyyliamiini- suola

Seosta, jossa oli 38,4 ml dibentsyyliamiinia, 500 ml tislattua vettä ja 15 ml etikkahappoa, sekoitettiin 2 tuntia 15 huoneenlämmössä, ja näin saatu liuos lisättiin tipoittain ja käyttäen nopeaa sekoitusta noin 20 minuutin kuluessa liuokseen, jossa oli 62 g natriumpenisillanaatti-1,1-diok-sidia 300 ml:ssa tislattua vettä. Sekoittamista jatkettiin vielä 10 minuuttia, ja saostuma kerättiin sitten suodatta-20 maila. Kiinteää ainetta kuivattiin huoneenlämmössä yli yön, jolloin saatiin 68 g otsikon yhdistettä, sulamispiste 149 - 51°C (hajoaminen). Karl Fischerin titrauksen mukaan tämä aine sisälsi 6,11 % vettä.

Esimerkki 5 25 Vesiformulaatio

Tyypillinen formulaatio sisältää seuraavat aineosat: Ainesosa Paino (grammoina)

Natriumbentsoaatti 0,3

Natriumsitraatti 0,45 30 Sitruunahappo 0,05

Lesitiini 0,3

Natriumkarboksimetyyliselluloosa Q,5

Polyoksietyleeni-(20)-sorbitaanimono-oleaatti 0,07 35 Penisillaanihappo-1,1-dioksidin 1:2 N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinisuola 15,0 14 7 6346

Yllä olevat ainesosat yhdistetään ja tilavuus tehdään 100 ml:ksi deionisoidulla vedellä. Halutun annostuksen aikaansaamiseksi käytetään asianmukaista tilavuutta.

Esimerkki 6 5 Vedetön formulaatio

Ainesosa Määrä

Penisillaanihappo-1,1-dioksidin 1:2 N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinisuola 9,06 g

Ampisilliinitrihydraatti 13,8 g 10 Fenoli 0,5 g

Propyleeniglykolidiesteri (dikaprylaatti/ kapraatti) 80 ml

Yllä olevat ainesosat sekoitetaan perusteellisesti. Halutun annostuksen aikaansaamiseksi käytetään asianmukais-15 ta tilavuutta.

Claims (1)

15 7 6 3 4 6 Patenttivaatimus Menetelmä uuden, terapeuttisesti käyttökelpoisen suolan valmistamiseksi, joka on penisillaanihappo-1,1-di-5 oksidin 1:2 N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinisuola, penisillaanihappo-1 ,1-dioksidin N-bentsyyli-2-fenyylietyyliamii-nisuola tai penisillaanihappo-1,1-dioksidin dibentsyyli-amiinisuola, tunnettu siitä, että se käsittää joko: (i) olennaisesti stökiometristen määrien penisil-10 laanihappo-1,1-dioksidia ja joko N,N'-dibentsyylietyleeni- diamiinia, N-bentsyyli-2-fenyylietyyliamiinia tai dibent-syyliamiinia saattamisen kontaktiin keskenään inertissä liuottimessa, joka on alempi alkanoli, alhaisen molekyyli-painon omaava ketoni, alhaisen molekyylipainon omaava eet-15 teri, alhaisen molekyylipainon omaava esteri, asetonitrii-li, formamidi, N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliaset-amidi tai dimetyylisulfoksidi tai näiden seos, lämpötilassa -20...+30°C, tai (ii) olennaisesti stökiometristen määrien penisil- 20 laanihappo-1,1-dioksidin vesiliukoista suolaa, joka on alkalimetallisuola tai alhaisen molekyylipainon omaavan amiinisuolaa, ja joko Ν,Ν'-dibentsyylietyleenidiamiinin, N-bentsyyli-2-fenyylietyyliamiinin tai dibentsyyliamiinin vesiliukoista suolaa, joka on halogeenivetysuola tai yksin-25 kertaisen alifaattisen karboksyylihapon suola, saattamisen kontaktiin keskenään olennaisesti vedellisessä liuotinsys-teemissä konsentraatiossa, jossa olennaisesti kaikki suola-tuote saostuu lämpötilassa -20...+30°C, tai (iii) olennaisesti stökiometristen määrien penisil-30 laanihappo-1,1-dioksidia ja joko N,N'-dibentsyylietyleeni- diamiinin, N-bentsyyli-2-fenyylietyyliamiinin tai dibentsyyliamiinin suolaa, joka on yksinkertaisen alifaattisen karboksyylihapon suola, saattamisen kontaktiin keskenään liuottimessa, joka on alempi alkanoli, alhaisen molekyyli-35 painon omaava ketoni, alhaisen molekyylipainon omaava eetteri, alhaisen molekyylipainon omaava esteri tai asetonit- 16 76346 riili tai näiden seos, olosuhteissa, joissa reaktantit ovat liukoisia, mutta tuotteena oleva suola on niukkaliu-koinen, lämpötilassa -20...+30°C. 17 7634 6 Förfarande för framställning av ett nytt, terapeu-tiskt användbart sait som är 1:2 N,N'-dibensyletylendi-5 aminsaltet av penicillansyra-1,1-dioxid, N-bensyl-2-fenyl-etylaminsaltet av penicillansyra-1,1-dioxid eller dibensyl-aminsaltet av penicillansyra-1,1-dioxid, känne-t e c k n a t därav, att det orafattar antingen (i) kontaktande av väsentligen stökiometriska mäng-10 der av penicillansyra-1,1-dioxid med antingen Ν,Ν'-diben- syletylendiamin, N-bensyl-2-fenyletylamin eller dibensy]-amin, i ett inert lösningsmedel som är en lägre alkanol, keton med lag molekylvikt, eter med lag molekylvikt, ester med läg molekylvikt, acetonitril, formamid, N,N-dimetyl-15 formamid, Ν,Ν-dimetylacetamid eller dimetylsulfoxid eller en blandning därav, vid en temperatur av -20...+30°C, eller (ii) kontaktande av väsentligen stökiometriska mäng-der av ett vattenlösligt sait av penicillansyra-1,1-dioxid, 2. vilket sait är ett alkalimetallsalt eller ett aminsalt med lag molekylvikt, med ett vattenlösligt sait av antingen N, N' -dibensyletylendiamin, N-bensyl-2-fenyletylamin eller di-bensylamin, vilket sait är ett halogenvätesalt eller ett sait av en enkel alifatisk karboxylsyra, i ett väsentligen 25 vattenhaltigt lösningssystem, vid en koncentration, vid vilken hela saltprodukten utfälls vid en temperatur av -20...+30°C, eller (iii) kontaktande av väsentligen stökiometriska mängder av penicillansyra-1,1-dioxid med ett sait av 30 antingen N,N'-dibensyletylendiamin, N-bensyl-2-fenyletyl-amin eller dibensylamin, vilket sait är ett sait av en enkel alifatisk karboxylsyra, i ett lösningsmedel, som är en lägre alkanol, keton med läg molekylvikt, eter med läg molekylvikt, ester med lctg molekylvikt eller aceto-35 nitril eller en blandning därav, under förhällanden, där reaktanterna är lösliga med det producerande saltet är svärlösligt, vid en temperatur av -20...+30°C.