NO159856B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive salter av penicillansyre-1,1-dioksyd. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive salter av penicillansyre-1,1-dioksyd. Download PDFInfo
- Publication number
- NO159856B NO159856B NO820289A NO820289A NO159856B NO 159856 B NO159856 B NO 159856B NO 820289 A NO820289 A NO 820289A NO 820289 A NO820289 A NO 820289A NO 159856 B NO159856 B NO 159856B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dioxide
- salt
- penicillanic acid
- salts
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 56
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 claims description 38
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical group C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical group C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical group C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 13
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 10
- -1 amine salts Chemical class 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 9
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 6
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 6
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 6
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 6
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 4
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NKZMPZCWBSWAOX-IBTYICNHSA-M Sulbactam sodium Chemical compound [Na+].O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C([O-])=O)N2C(=O)C[C@H]21 NKZMPZCWBSWAOX-IBTYICNHSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 2
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 2
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 2
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical group C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNIJJBOEPKQGPF-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-ethyl-2-phenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC)CCC1=CC=CC=C1 LNIJJBOEPKQGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- MTRNNCLQPVCDLF-UHFFFAOYSA-N benzyl-[2-(benzylazaniumyl)ethyl]azanium;diacetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 MTRNNCLQPVCDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QEUMNQFVAMSSNS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-phenylmethanamine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC1=CC=CC=C1 QEUMNQFVAMSSNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical class CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/04—Preparation
- C07D499/14—Preparation of salts
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Denne oppfinnelsen gjelder en fremgangsmåte for fremstilling av lite vannoppløselige salter av beta-laktamase-inhibitoren penicillansyre-1,l-dioksyd, som hensiktsmessig kan brukes sammen med beta-laktam-antibiotika ved kjemoterapeutisk behandling av bakterieinfeksjoner hos pattedyr.
En av de mest kjente og anvendte av de forskjellige
grupper av midler mot bakterier, er den gruppen som er kjent som beta-laktam-antibiotika. Disse forbindelsene karakteriseres ved at de har en kjerne som består av en 2-azetidinon (beta laktam)-ring kondensert med enten en tiazolidin- eller en dihydro-1,3-tiazin-ring. Når kjernen inneholder en tiazolidin-ring, refereres det gjerne til forbindelsene med fellesnavnet penicilliner, mens når kjernen inneholder en dihydrotiazinring, refereres det til forbindelsene som cefalosporiner. Typiske eksempler på penicilliner som er vanlig brukt i klinisk praksis, er benzylpenicillin (penicillin G), fenoksymetyl-penicillin (penicillin V), ampicillin og carbenicillin; typiske eksempler på vanlige cefalosporiner er cefalotin, cefalexin og cefazolin.
Imidlertid, på tross av den omfattende bruk og anerkjennelse av beta-laktam-antibiotika som verdifulle kjemoterapeutiske midler, har de den store ulempe at visse medlemmer ikke er aktive mot visse mikroorganismer. Det er antatt at denne motstanden som visse mikroorganismer har mot gitte beta-laktam-antibiotika, i mange tilfelle skyldes at mikroorganismen produserer beta-laktamase. Disse siste forbindelser er enzymer som spalter beta-laktam-ringen i penicillinene og cefalo-sporinene, og gir produkter som ikke har antibakteriell virkning. Imidlertid har visse forbindelser evnen til å motvirke beta-laktamaser, og når en beta-laktamase-inhibitor brukes i forbindelse med et penicillin eller cefalosporin, kan det øke eller forsterke den antibakterielle virkning av penicillinet eller cefalosporinet mot visse mikroorganismer.
En nyttig beta-laktamase-inhibitor er penicillansyre-1,1-dioksyd, forbindelsen med formel I:
US-patent nr. 4.234.579 beskriver fremstillingen av penicillansyre-1,l-dioksyd og metoder for dets anvendelse som beta-laktamase-inhibitor i forbindelse med beta-laktam-antibiotika. I tillegg omtaler US-patent nr. 4.234.579 salter av penicillansyre-1,l-dioksyd, også inkludert aminsalter. Imidlertid er aminsaltene som er omtalt i US-patent 4.234.579, relativt lett oppløselige i vann, og de skilles hurtig ut fra pattedyret etter parenteral administrering. Det er nå funnet at visse aminsalter av penicillansyre-1,l-dioksyd er bare lite oppløselige i vann, og at de etter parenteral administrering til et pattedyr gir forlenget blodinnhold av penicillansyre-1,l-dioksyd. Disse lite oppløselige salter av penicillansyre-1,l-dioksyd er 1:2 N,N'-dibenzyletylendiamin-salter, N-benzyl-2-fenylamin-saltet og dibenzylamin-saltet.
1:2 N,N'-dibenzyletylendiamin-, N-benzyl-2-fenyletylamin-og dibenzylamin-saltene av flere penicillin-antibiotika, f.eks. benzylpenicillin, er fremstilt. Se videre: US-patenter nr. 2.627.491 og 2.585.432, og britisk patent nr. 732.559.
Denne oppfinnelsen frembringer de følgende salter:
(a) 1:2 N,N'-dibenzyletylendiamin-saltet av penicillansyre-1,l-dioksyd; (b) N-benzyl-2-fenyletylamin-saltet av penicillansyre-1,l-dioksyd; og (c) dibenzylamin-saltet av penicillansyre-1,l-dioksyd. Saltene ovenfor er tungt oppløselige i vann, og derfor er de verdifulle ved kjemoterapeutisk behandling av bakterieinfeksjoner hos pattedyr, fordi den velkjente beta-laktamase-inhibitor, penicillansyre-1,l-dioksyd, i denne form frigjøres sakte.
Det foretrukne salt fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, er 1:2 N,N'-dibenzyletylendiamin-saltet av penicillansyre-1,1-dioksyd.
Forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen er salter av penicillansyre-1,l-dioksyd, som er forbindelsen med formel
1:2 N,N'-dibenzyletylendiamin-saltet av penicillansyre-1,l-dioksyd er saltet som dannes av N,N'-dibenzyletylendiamin og to molekvivalenter penicillansyre-1,l-dioksyd; N-benzyl-2-fenyletylamin-saltet av penicillansyre-1,l-dioksyd er saltet som dannes av N-benzyl-2-fenyletylamin og en molekvivalent penicillansyre-1,l-dioksyd; dibenzylamin-saltet av penicillansyre-1,l-dioksyd er saltet som dannes av dibenzylamin og en molekvivalent penicillansyre-1,l-dioksyd. N,N'-dibenzyletylendiamin er også kjent som benzatine og DBED; N-benzyl-2-fenetyletylamin er også kjent som benetamine.
De nye salter fremstilles ved konvensjonelle metoder, vel kjent for en med kunnskaper innen faget. F.eks. kan penicillansyre-1, 1-dioksydet og aminet bringes i kontakt med hverandre i omtrent støkiometriske forhold, i et passende inert opp-løsningsmiddel, eller en blanding av inerte oppløsningsmidler, ved en temperatur i området fra -2 0 til 3 0°C. Dannelsen av saltet finner sted raskt, og er fullstendig i løpet av få minutter. Egnede inerte oppløsningsmidler er de som løser opp penicillansyre-1,1-dioksydet og aminet nesten fullstendig, og som verken reagerer med penicillansyre-1,1-dioksydet, aminet eller saltet på uheldig vis. Typiske oppløsningsmidler er de lavere alkanoler, såsom metanol og etanol; ketoner med lav molekylvekt, såsom aceton og metyl-isobutylketon; etere med lav molekylvekt, såsom dietyleter og diisopropyleter, estere med lav molekylvekt, såsom etylacetat og butylacetat; acetonitril, formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, og blandinger av disse. Saltet som er produktet, fåes simpelthen ved filtrering, ved å dampe bort oppløsnings-midlet eller ved utfelling fulgt av filtrering, ettersom det passer, og det kan renses videre om ønsket, ved klassiske teknikker såsom omkrystallisering. Selv om det kan brukes oppløsningsmidler som saltet er både lett oppløselig og tungt oppløselig i, er oppløsningsmidler som saltet er tungt oppløselig i å foretrekke.
En variant av den tidligere nevnte fremstillingsmåten for de nye salter innebærer at omtrent støkiometriske mengder av et vannoppløselig salt av penicillansyre-1,l-dioksyd og et vannoppløselig salt av aminet bringes i kontakt i et hovedsakelig vandig oppløsningsmiljø, ved en temperatur i området fra -20
til 30°G, og i en konsentrasjon slik at omtrent alt saltet som fremstilles felles ut. Saltet, som er produktet, kan så fåes ved filtrering. Salter av penicillansyren som kan brukes til dette formål, er alkalimetall-saltene, såsom natrium- og kalium-saltene; og aminer med lav molekylvekt, såsom trietylamin-og tributylamin-saltene. Saltene av amin-reaktanten som kan brukes, er hydrogenhalogenidene, såsom hydrokloridet og hydrobromidet; og salter med enkle alifatiske karboksylsyrer, såsom eddiksyre og propionsyre.
En videre variant av fremstillingsmåten for de nye salter som er mulig, omfatter at omtrent støkiometriske mengder av penicillansyre-1,l-dioksyd og et salt av amin-reaktanten dannet av en svak syre, bringes i kontakt ved en temperatur i området fra -20 til 30°C, i et oppløsningsraiddel som løser opp penicillansyre-1,1-dioksydet og amin-salt-reaktanten, men som saltet, fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, er tungt oppløselig i. Typiske salter av aminreaktanten som kan brukes til dette formålet, er salter med enkle alifatiske karboksylsyrer, såsom eddiksyre, propionsyre, smørsyre, isokapronsyre, kapronsyre og 2-etylheksansyre. Typiske oppløsningsmidler som kan benyttes, er lavere alkanoler, såsom metanol og etanol; ketoner med lav molekylvekt, såsom aceton og metyletylketon; etere med lav molekylvekt, såsom dietyleter og diisopropyleter; estere med lav molekylvekt, såsom etylacetat og butylacetat; acetonitril; og blandinger av disse. Som tidligere nevnt, virker saltene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen slik at penicillansyre-1,1-dioksyd i denne form frigjøres sakte. På den måten vil administrering av et salt fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, til et pattedyr, gi forlenget blodinnhold av penicillansyre-1,l-dioksyd. Som følge av dette er saltene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen særlig nyttige for administrering til pattedyr, sammen med typer av beta-laktam-antibiotika som frigjøres sakte, såsom penicillin- og cefalosporin-forbindelser som er lite oppløselig i vann. Derfor kan saltene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen hensiktsmessig administreres til et pattedyr som én enkel dose, omtrent samtidig som pasienten får den første dosen av et lite vannoppløselig penicillin- eller cefalosporin-antibiotikum. Videre doser kan om nødvendig gis for å opprettholde det ønskede blodinnhold av penicillansyre-1,l-dioksyd, samtidig som penicillin- eller cefalosporin-forbindelsen fortsatt blir gitt med passende mellomrom. Som et alternativ kan det lages et preparat med et salt fremstilt ifølge denne oppfinnelsen og den penicillin- eller cefalosporin-forbindelse som det skal gis sammen med, og derved gis de to midlene samtidig. Dosen gis om igjen når det er nødvendig for å opprettholde det ønskede blodnivå i det nødvendige tidsrom. Vektforholdet mellom de aktive ingredienser er vanligvis fra 1:6 og til 6:1, fortrinnsvis 1:3 til 3:1.
Forsøksrapport
Oppløseliqhet av salter av penicillansvre- 1. l- dioksyd
Oppløseligheter ved romtemperatur ble beregnet for 5 salter ved den følgende metode, med de angitte resultater.
Salt A: 1:2 N,N'-dibenzyletylendiaminsaltet av penicillansyre-1,l-dioksyd (herefter "benzatin-penicillanat-1,1-dioksyd").
Salt B: N-benzyl-2-fenyletylaminsaltet av penicillansyre-1,1-dioksyd (herefter "benzetamin-penicillanat-1,1-dioksyd").
Salt C: dibenzylaminsaltet av penicillansyre-1,l-dioksyd (herefter"dibenzylammonium-penicillanat-1,l-dioksyd").
Salt D: 2-dietylaminoetyl-4-aminobenzoatsaltet av penicillansyre-1 , l-dioksyd (herefter "prokain-penicillanat-1,1-dioksyd").
Salt E: 2-dietylaminoetyl-4-amino-4-klorbenzoatsaltet av penicillansyre-1,l-dioksyd (herefter "klorprokain-penicillanat-1,l-dioksyd").
Saltene A, B og C fremstilles ifølge oppfinnelsen.
Metode
For saltene A, B og C ble 200-300 mg av saltet under prøvning satt til ca. 10 ml citrat-buffer (0,1M, pH 6,0; ionestyrke 0,54), og derefter ble oppslemningen omrørt kraftig i 1 time ved romtemperatur. En porsjon av oppslemningen ble derefter fjernet og filtrert gjennom en "Millex" GS membran med porestørrelse 0,22 ixm. En utmålt porsjon av filtratet ble fortynnet nøyaktig med ytterligere buffer. Konsentrasjonen av saltet under prøvning i denne siste oppløsning ble målt ved høytrykk-væskekromatografi. Kvantifisering ble oppnådd ved sammenligning av høyden på toppene med prøvene i forhold til de man fikk med nyfremstilte standardoppløsninger av penicillansyre-1,l-dioksyd.
For saltene D og E ble ca. 100 mg av saltet under prøvning veiet inn i et prøverør. Citrat-buffer (0,1M, som før) ble tilsatt i 0,1 ml porsjoner til prøveforbindelsen. Efter hver ytterligere tilsetning av buffer ble innholdet i prøverøret forsiktig omrørt og iakttatt for å se hvorvidt oppløsningen var fullstendig. Oppløselighet ble beregnet ved å notere det minimums-volum av buffer som medførte at prøven ble fullstendig oppløst.
Basert på disse resultater kan man slutte seg til at benzatin-penicillanat-1,l-dioksyd, benetamin-penicillanat-1,1-dioksyd og dibenzylammonium-penicillanat-1,l-dioksyd kan ansees som lite oppløselig i vann, men at prokain-penicillanat-1,1-dioksyd og klorprokain-penicillanat-1,l-dioksyd er for oppløselig i vann til å bli ansett som lite oppløselige i vann. Prokain og klorprokain er organiske baser som i almindelighet ansees som baser som danner lite oppløselige salter med klassiske penicillin-forbindelser.
Benzatin-penicillanat-1,l-dioksyd, benetamin-penicillanat-1,l-dioksyd og dibenzylammonium-penicillanat-1,l-dioksyd var tørre, frittflytende pulvere som var lette å håndtere; mens prokain-penicillanat-1,l-dioksyd og klorprokain-penicillanat-1,l-dioksyd på den annen side var hygroskopiske, faste stoffer. De hygroskopiske egenskaper hos prokain-penicillanat-1,l-dioksyd og klorprokain-penicillanat-1,l-dioksyd ville i vesentlig grad redusere deres anvendelighet ved antibakteriell kjemoterapi.
De følgende eksempler fremlegges for videre å illustrere denne oppfinnelsen. Infrarøde spektre ble målt som kaliumbromid-skiver, og store absorbsjoner er angitt i bølgetall (cm-<1>). Proton-magnetiske resonansspektre ble målt som oppløsning i perdeutero-dimetylsulfoksyd, ved 100 MHz, og absorbsjonene er angitt i "parts per million" nedover i feltet fra internt trimetylsilan. De følgende forkortelser for toppenes form er brukt: s, singlett; m, multiplett. Proton-dekoblet <13>C magnetiske resonansspektre ble målt som oppløsninger i perdeutero-dimetylsulfoksyd, og absorbsjonene er angitt i "parts per million" nedover i feltet fra internt tetrametylsilan.
EKSEMPEL 1
1:2 N. N/- dibenzyletylendiamin- salt av penicillansyre- 1. l- dioksyd
En oppløsning av 201,7 g natriumpenicillanat-1,l-dioksyd i 1.000 ml destillert vann ble avkjølt til ca. 8°C, og deretter ble en avkjølt (ca. 10°C) oppløsning av 156,2 g N,N'-dibenzyletylendiamin-diacetat i 1.4 00 ml destillert vann tilsatt dråpevis under kraftig røring i løpet av 12 til 15 minutter. Røringen fortsatte videre i 20 minutter ved 5-8°C etter at tilsetningen var avsluttet, og deretter ble bunnfallet samlet ved filtrering. Det faste stoffet som ble samlet, ble vasket godt med kaldt vann og deretter ble det tørket ved 4 0°C under vakuum. Dette ga 255,6 g av tittelsaltet, med smeltepkt. 165-66°C (dek.). Ved Karl Fischer-titrering inneholdt dette materialet 5,03 % vann. Det infrarøde spektret viste absorbsjon ved 3346, 3333, 2666, 2409, 1769, 1626, 1562, 1398, 1111 og 754 cm-<1>. Det proton-magnetiske resonansspektret viste absorbsjoner ved 1,31 (s, 6H), 1,38 (s, 6H), 3,04 (s, 4H), 3,08 (m, 2H),
3,26 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,04 (s, 4H), 4,93 (m, 2H) og 7,42 (m, 10H) ppm. Det proton-dekoblede <13>C magnetiske resonansspektret viste absorbsjoner ved 18,4831, 19,9920, 36,9787, 43,6649, 50,6570, 60,6107, 62,6252, 64,7556, 128, 129,627, 133,507, 169,961 og 172,023 ppm.
EKSEMPEL 2
N- benzyl- 2- fenvletvlamin- salt av penicillansvre- 1. l- dioksyd
En oppløsning av 885 mg penicillansyre-1,l-dioksyd i
125 ml dietyleter ble under røring i løpet av 2 0 minutter tilsatt til en oppløsning av 828 mg N-benzyl-2-fenyletylamin i 100 ml dietyleter. Blandingen ble rørt i ytterligere 20 minutter, og det faste stoffet ble filtrert fra. Det faste
stoffet ble vasket med eter og deretter ble det tørket i vakuum. Dette ga 1,57 g av tittelforbindelsen med smeltepkt. 161-3°C (dek.). Ved Karl Fischer-titrering inneholdt dette materiale 1,33 % vann. Det infrarøde spektret viste absorbsjoner ved 3067, 2816, 2380, 1785, 1600, 1298, 1111, 784, 751 og 699 cm-<1>. Det proton-magnetiske resonansspektret viste absorbsjoner ved 1,38 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 3,04 (s, 4H),
3,12 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,90 (s, 1H), 4,10 (s, 2H),
4,94 (m, 1H) og 7,28 (m, 10H) ppm. Det proton-koblede <13>C magnetiske resonansspektret viste absorbsjoner ved 18,5835, 20,0678, 31,9754, 36,8485, 47,7418, 50,0436, 60,5537, 62,6515, 65,1919, 126,547, 128,506, 129,710, 133,008, 137,697, 169,570
og 171,986 ppm.
EKSEMPEL 3
Dibenzvlamin- salt av penicillansvre- 1, l- dioksyd
En oppløsning av 1,275 g natriumpenicillanat-1,l-dioksyd i ca. 3 ml vann ble tilsatt til en oppløsning av dibenzylamin-hydroklorid i 37 ml vann under røring. Røringen fortsatte i 20 minutter, og det faste stoff ble filtrert fra. Det faste stoffet ble vasket med vann og deretter ble det tørket ved romtemperatur i vakuum. Dette ga 1,102 g av tittelforbindelsen med smeltepkt. 159-60°C. Ved Karl Fischer-titrering inneholdt produktet 2,95 % vann. Det infrarøde spektret viste absorbsjoner ved 4347, 3333, 2985, 2777, 2597, 2439,. 1769, 1587, 1398, 1111, 775 og 669 cm-<1>. Det proton-magnetiske resonansspektret viste absorbsjoner ved 1,34 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,90 (s, 1H), 4,06 (s, 4H), 4,94 (m, 1H) og 7,40 (m, 10H) ppm. Det proton-koblede <13>C magnetiske resonansspektret viste absorbsjoner ved 18,5613, 20,0192, 36,9093, 50,0135, 60,5833, 62,6788, 65,0384, 128,457, 129,703, 133,388, 169,426 og 171,936 ppm.
EKSEMPEL 4
Dibenzylamin- salt av penicillansvre- 1. l- dioksyd
En blanding av 38,4 ml dibenzylamin, 500 ml destillert vann og 15 ml eddiksyre ble rørt i 2 timer ved romtemperatur,
og oppløsningen som ble dannet, ble dråpevis, under rask røring og i løpet av ca. 20 minutter, tilsatt til en oppløsning av 62 g natriumpenicillanat-1,l-dioksyd i 300 ml destillert vann. Røringen fortsatte videre i 10 minutter, deretter ble bunnfallet samlet ved filtrering. Det faste stoffet ble tørket ved romtemperatur over natten, og det ga 68 g av tittelforbindelsen med smeltepkt. 149-51°C (dek.). Ved Karl Fischer-titrering inneholdt dette materiale 6,11 % vann.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutiskaktivt salt med formelenhvor n er 2 og X er N,N'-dibenzyletylendiamin eller n er 1 og X er N-benzyl-2-fenyletylamin eller dibenzylamin, karakterisert ved at enten: (I) tilnærmet støkiometriske mengder av penicillansyre-1,l-dioksyd og enten N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzyl-2-fenyletylamin eller dibenzylamin bringes i kontakt i et inert oppløsningsmiddel; eller at (II) tilnærmet støkiometriske mengder av et vannoppløselig salt av penicillansyre-1,l-dioksyd og et vannoppløselig salt av enten N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzyl-2-fenyletylamin eller dibenzylamin, bringes i kontakt i et hovedsakelig vandig oppløsningsmiljø, i en konsentrasjon slik at nesten alt saltet som dannes, felles ut; eller at (III) tilnærmet støkiometriske mengder av penicillansyre-1,l-dioksyd og et salt, dannet av en svak syre med enten N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzyl-2-fenyletylamin eller dibenzylamin, bringes i kontakt i et oppløsningsmiddel som reaktantene er oppløselige i, men som saltet som er produkt, er tungt oppløselig i.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/230,779 US4331599A (en) | 1981-02-02 | 1981-02-02 | Sparingly water-soluble salts of penicillanic acid 1,1-dioxide |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO820289L NO820289L (no) | 1982-08-03 |
| NO159856B true NO159856B (no) | 1988-11-07 |
| NO159856C NO159856C (no) | 1989-02-15 |
Family
ID=22866550
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO820289A NO159856C (no) | 1981-02-02 | 1982-02-01 | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive salter av penicillansyre-1,1-dioksyd. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4331599A (no) |
| EP (1) | EP0057606B1 (no) |
| JP (1) | JPS57146784A (no) |
| KR (1) | KR850001353B1 (no) |
| AR (1) | AR228175A1 (no) |
| AT (1) | ATE13060T1 (no) |
| AU (1) | AU528128B2 (no) |
| CA (1) | CA1178948A (no) |
| DE (1) | DE3263337D1 (no) |
| DK (1) | DK159781C (no) |
| EG (1) | EG15905A (no) |
| ES (1) | ES509240A0 (no) |
| FI (1) | FI76346C (no) |
| GR (1) | GR74718B (no) |
| GT (1) | GT198273511A (no) |
| IE (1) | IE52287B1 (no) |
| IL (1) | IL64908A (no) |
| MX (3) | MX6982E (no) |
| MY (1) | MY8700500A (no) |
| NO (1) | NO159856C (no) |
| NZ (1) | NZ199620A (no) |
| PH (1) | PH16679A (no) |
| PT (1) | PT74363B (no) |
| SG (1) | SG23087G (no) |
| YU (1) | YU43064B (no) |
| ZA (1) | ZA82623B (no) |
| ZW (1) | ZW382A1 (no) |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2585432A (en) * | 1948-10-19 | 1952-02-12 | Bristol Lab Inc | Dibenzylamine salts of penicillin |
| US2547782A (en) * | 1948-10-26 | 1951-04-03 | Lilly Co Eli | 2-chloroprocaine salt of penicillin |
| US2627491A (en) * | 1950-07-15 | 1953-02-03 | Wyeth Corp | Penicillin salts of substituted alkylene diamines |
| GB732559A (en) | 1952-08-27 | 1955-06-29 | Glaxo Lab Ltd | A new amine salt of penicillin g |
| US3594368A (en) * | 1969-06-11 | 1971-07-20 | American Home Prod | Preparation of n,n'-dibenzylethylene-diamine bis d(-) - alpha - aminobenzylpenicillin trihydrate |
| ES397477A1 (es) * | 1971-11-29 | 1975-03-16 | Antibioticos Sa | Procedimiento de preparacion de la sal dibenciletilenodia- minica del acido 6-(d - 2 - amino - 2 - fenilacetamido) - 3,3-dimetil - 7 - oxo - 4 - thio - 1 - azabiciclo (3,2,0)hep- tano-2-carboxilico poco soluble en agua y activa tera. |
| US4234579A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-18 | Pfizer Inc. | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors |
| JPS6056160B2 (ja) * | 1977-06-07 | 1985-12-09 | フアイザ−・インコ−ポレ−テツド | β−ラクタマ−ゼ阻害剤としてのペニシラン酸１，１−ジオキシド |
| IE50650B1 (en) * | 1979-10-11 | 1986-06-11 | Leo Pharm Prod Ltd | Method for producing penicillanic acid derivatives |
| US4392081A (en) * | 1981-07-31 | 1983-07-05 | General Electric Company | Lighting unit |
-
1981
- 1981-02-02 US US06/230,779 patent/US4331599A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-01-13 ZW ZW3/82A patent/ZW382A1/xx unknown
- 1982-01-29 AU AU79971/82A patent/AU528128B2/en not_active Ceased
- 1982-01-29 GT GT198273511A patent/GT198273511A/es unknown
- 1982-01-29 AR AR288285A patent/AR228175A1/es active
- 1982-01-29 MX MX829893U patent/MX6982E/es unknown
- 1982-02-01 NO NO820289A patent/NO159856C/no unknown
- 1982-02-01 GR GR67161A patent/GR74718B/el unknown
- 1982-02-01 ES ES509240A patent/ES509240A0/es active Granted
- 1982-02-01 YU YU213/82A patent/YU43064B/xx unknown
- 1982-02-01 KR KR8200413A patent/KR850001353B1/ko active
- 1982-02-01 ZA ZA82623A patent/ZA82623B/xx unknown
- 1982-02-01 PT PT74363A patent/PT74363B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-02-01 FI FI820313A patent/FI76346C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-01 IL IL64908A patent/IL64908A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-02-01 DK DK042882A patent/DK159781C/da active
- 1982-02-01 AT AT82300501T patent/ATE13060T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-01 PH PH26813A patent/PH16679A/en unknown
- 1982-02-01 IE IE224/82A patent/IE52287B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-02-01 JP JP57014713A patent/JPS57146784A/ja active Granted
- 1982-02-01 DE DE8282300501T patent/DE3263337D1/de not_active Expired
- 1982-02-01 EP EP82300501A patent/EP0057606B1/en not_active Expired
- 1982-02-01 CA CA000395289A patent/CA1178948A/en not_active Expired
- 1982-02-01 NZ NZ199620A patent/NZ199620A/en unknown
- 1982-02-02 EG EG46/82A patent/EG15905A/xx active
-
1986
- 1986-10-06 MX MX582686A patent/MX5826A/es unknown
- 1986-10-06 MX MX582586A patent/MX5825A/es unknown
-
1987
- 1987-03-09 SG SG230/87A patent/SG23087G/en unknown
- 1987-12-30 MY MY500/87A patent/MY8700500A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4647659A (en) | Clavulanic acid amine salts, their preparation and use | |
| NO743777L (no) | ||
| IE51028B1 (en) | Derivatives of 6beta-hydroxyalkylpenicillanic acids as beta-lactamase inhibitors | |
| EP0049119B1 (en) | Cephalosporin derivatives, a process for their preparation and compositions containing them | |
| EP0047671B1 (en) | Penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1,1'-tetraoxide | |
| EP0061313B1 (en) | Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide and beta-lactam antibiotics | |
| EP0329008B1 (de) | Cephalosporinderivative und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0236231B1 (en) | Novel cephem compounds | |
| US3579501A (en) | 6-(alpha-(3 - guanyl - 1 - ureido)phenyl- or thienyl-acetamido)penicillanic acids | |
| US20080287673A1 (en) | Cefdinir process | |
| DE69314072T2 (de) | Cephalosporin-Derivat | |
| US3647781A (en) | Imines of nitroheterocyclic aldehydes and compounds of the penicllanic acid or cepham series | |
| NO160080B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av en ny terapeutisk aktiv syn-isomer av en 3-vinyl-3-cefem-forbindelse og farmasoeytisk godtagbare salter og estere derav. | |
| NO159856B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive salter av penicillansyre-1,1-dioksyd. | |
| AU773013B2 (en) | Beta-lactamase inhibiting compounds | |
| NO162470B (no) | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktiv ester av 7beta-(2-(2-amino-tiazol-4-yl)acetamido)-3-(((1-(2-dimetylamino-etyl)-1h-tetrazol-5-yl)tio)metyl)-cef-3-em-4-karboksylsyre. | |
| EP0083977A1 (en) | 6-Alpha-hydroxymethylpenicillanic acid sulfone as a beta-lactamase inhibitor | |
| US4203993A (en) | 6α-Bromopenicillanic acid sulfone | |
| JPS6126548B2 (no) | ||
| US4376076A (en) | Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide | |
| EP0070331A2 (de) | Cephalosporinderivate, entsprechende Präparate, die Verwendung dieser Produkte bei der Behandlung von Krankheiten sowie die Herstellung der Werkstoffe | |
| JPH0534336B2 (no) | ||
| LU83588A1 (de) | Cephalosporinderivate | |
| NO770956L (no) | ||
| NO801977L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av klavulansyrederivater |