DK159781B - I vand tungtoploeselige aminsalte af penicillansyre-1,1-dioxid og fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents

Description

i

DK 159781 B

Opfindelsen angår hidtil ukendte, i vand tungtopløselige aminsalte af Ø-lactamase-inhibitoren penicillansyre-1,1-dioxid, som er ejendommelige ved det i krav l's kendetegnende del angivne. Saltene er anvendelige sammen med 0-5 lactam-antibiotica til kemoterapi af bakterieinfektioner hos pattedyr, samt en fremgangsmåde til fremstilling af aminsaltene.

En af de bedst kendte og mest udbredte klasser af anti-10 bakterielle midler er den, der kendes som 0-lactam-antibiotica. Disse forbindelser er karakteriseret ved, at de har en kerne bestående af en 2-azetidinon (0-lactam)-ring kondenseret til enten en thiazolidin- eller en hydro-1,3-thiazinring. Når kernen indeholder en thiazolidin-ring, 15 betegnes forbindelserne sædvanligvis generisk som penicilliner, medens de, når kernen indeholder en dihydro-thiazin-ring, betegnes som cephalosporiner. Typiske eksempler på penicilliner, som er almindeligt anvendt i klinisk praksis, er benzylpenicillin (penicillin G), 20 phenoxymethylpenicillin (penicillin V), ampicillin og carbenicillin; typiske eksempler på almindelige cephalosporiner er cephalothin, cephalexin og cefazolin.

Til trods for den udbredte anvendelse og brede accept af 25 0-lactam-antibiotica som værdifulde kemoterapeutiske mid ler, lider de af den hovedulempe, at visse medlemmer ikke er aktive over for visse mikroorganismer. Det antages, at denne resistens hos en bestemt mikroorganisme over for et givet Ø-lactam-antibioticum i mange tilfælde skyldes, at 30 mikroorganismen producerer en 0-lactamase. De sidstnævnte stoffer er enzymer, som spalter penicilliners og cephalo-sporiners Ø-lactam-ring til dannelse af produkter, som er uden antibakteriel aktivitet. Imidlertid har visse stoffer den evne at inhibere Ø-lactamaser, og når en Ø-lac-35 tamase-inhibitor anvendes i kombination med penicillin eller cephalosporin kan den forøge penicillinens eller cephalosporinens antibakterielle effektivitet over for

2 DK 159781 B

visse mikroorganismer. En nyttig 0-lactamase-inhibitor er penicillansyre-1,1-dioxid med formlen I:

0 0 pU

H \/ /'CH3 _ ^ CH3

tr-^-% I

f//CQ0H

10 US patentskrift nr. 4 234 579 beskriver fremstillingen af penicillansyre-1,1-dioxid og fremgangsmåder til dets anvendelse som 0-lactamase-inhibitor i kombination med 0-15 lactam-antibiotica. Desuden angiver dette US patentskrift salte af penicillansyre-1,1-dioxid, herunder aminsalte. Imidlertid er de aminsalte, som er angivet i US patentskriftet, relativt opløselige i vand, og de udskilles hurtigt fra individet efter parenteral indgivning.

20

Det har nu vist sig, at visse aminsalte af penicillansyre-1,1-dioxid er tungtopløselige i vand og efter parenteral indgivning til et pattedyr giver længere varende blodniveauer af penicillansyre-1,1-dioxid. Disse tungtop-25 løselige salte af penicillansyre-1,1-dioxid er 1:2 N,N'-dibenzylethylendiaminsaltet, N-benzyl-2-phenylaminsaltet og dibenzylaminsaltet.

Der er tidligere blevet fremstillet 1:2 N,N’-dibenzyl-30 ethylandiaminsalte, N-benzyl-2-phenylethylaminsalte og dibenzylaminsalte af flere penicillin-antibiotica, f.eks. benzylpenicillin, se yderligere US patentskrifterne nr.

2 627 491 og 2 585 432 og GB patentskrift nr. 732 559.

35 Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes de følgende salte:

DK 159781 B

3 (a) 1:2 N,Ν'-dibenzylethylendiaminsaltet af penicillansyre-1, 1-dioxid; (b) N-benzyl-2-phenylethylaminsaltet af penicillansyre- 5 1,1-dioxid; og (c) dibenzylaminsaltet af penicillansyre-1,1-dioxid.

De ovenstående salte er tungtopløselige i vand, og de er 10 derfor af værdi som "slow-release" former af den velkendte 0-lactamase-inhibitor, penicillansyre-1,1-dioxid, ved kemoterapi af bakterieinfektioner hos pattedyr.

Det foretrukne salt, der fremstilles ifølge opfindelsen, 15 er 1:2 N, N'-dibenzylethylendiaminsaltet af penicillansyre-1 ,1-dioxid.

Forbindelserne ifølge opfindelsen er således salte af penicillansyre-1,1-dioxid, som har formlen 20 H>/0 *-CH3 · rfT«,

u COCH

25 1:2 N,Ν'-dibenzylethylendiaminsaltet af penicillansyre-1,1-dioxid er saltet dannet af N,N'-dibenzylethylendiamin 30 og 2 molære ækvivalenter penicillansyre-1,1-dioxid; N-benzyl-2-phenylethylaminsaltet af penicillansyre-1,1-dioxid er saltet dannet af N-benzyl-2-phenylethylamin og 1 molært ækvivalent penicillansyre-1,1-dioxid; og dibenzylaminsaltet af penicillansyre-1,1-dioxid er saltet dan-35 net af dibenzylamin og 1 molært ækvivalent penicillansyre-1, 1-dioxid. N,Ν'-dibenzylethylendiamin er også kendt som benzathin og som DBED; N-benzyl-2-phenylethylamin er også kendt som benethamin.

4 DK 159781 B

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 3’s kendetegnede del angivne.

5

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen bygger på konventionelle metoder, der er velkendte for en fagmand. F.eks. kan penicillansyre-1,1-dioxidet og aminen bringes i kontakt i væsentligt støkiometriske mængder i et passende inert 10 opløsningsmiddel eller en blanding af inerte opløsningsmidler ved en temperatur i området fra -20 til 30 °C. Saltdannelsen finder sted hurtigt og er fuldført indenfor nogle få minutter. Passende inerte opløsningsmidler er sådanne, som i det væsentlige opløser penicillansyre-1,1-15 dioxidet og aminen, og som ikke indvirker skadeligt på penicillansyre-1,1-dioxidet, aminen eller saltet.

Typiske opløsningsmidler er lavere alkanoler, såsom methanol og ethanol, ketoner med lav molekylvægt, såsom 20 acetone og methylisobutylketon, ethere med lav molekylvægt, såsom diethylether og diisopropylether, estere med lav molekylvægt, såsom ethylacetat og butylacetat, ace-tonitril, formamid, Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethyl-acetamid, dimethylsulfoxid og blandinger deraf. Salt-25 produktet udvindes simpelthen ved filtrering, ved afdampning af opløsningsmidlet eller ved fældning efterfulgt af filtrering, alt efter behov, og det kan om ønsket renses yderligere ved klassisk teknik, såsom omkrystallisation.

Selv om der kan anvendes opløsningsmidler, hvori saltet 30 er enten frit opløseligt eller tungt opløseligt, foretrækkes i almindelighed opløsningsmidler, hvori saltet er tungt opløseligt.

En variation af den førnævnte metode til fremstilling af 35 saltene indebærer, at i det væsentlige støkiometriske mængder af et vandopløseligt salt af penicillansyre-1,1-dioxid og et vandopløseligt salt af aminen bringes i

DK 159781 B

5 kontakt i et i det væsentlige vandigt opløsningsmiddel-system ved en temperatur i området fra -20 til 30 °C og i en koncentration, hvorved i det væsentlige alt saltproduktet udfældes. Saltproduktet kan derpå udvindes ved 5 filtrering. Salte af penicillansyren, som kan anvendes til dette formål, er alkalimetalsalte, såsom natrium- og kaliumsalte, og salte med aminer med lav molekylvægt, såsom triethylamin og tributylaminsalte. Anvendelige salte af aminreaktanten er hydrohalogeniderne, såsom hy-10 drochloridet og hydrobromidet, og salte med simple alifatiske carboxylsyrer, såsom eddikesyre og propionsyre.

En yderligere variation ved fremstillingen af saltene, som er mulig, indebærer at i det væsentlige støkiome-15 triske mængder af penicillansyre-1,1-dioxid og et salt af aminreaktanten og en svag syre bringes i kontakt ved en temperatur i området fra -20 til 30 °C i et opløsningsmiddel, som opløser penicillansyre-1,1-dioxidet og amin-saltreaktanten, men hvori det ifølge opfindelsen dannede 20 salt er tungtopløseligt. Typiske salte af aminreaktanten, som kan anvendes til dette formål, er salte med simple alifatiske carboxylsyrer, såsom eddikesyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, isohexansyre, hexansyre og 2-ethylhexansyre. Typiske opløsningsmidler, som kan anven-25 des, er lavere alkanoler, såsom methanol og ethanol, ketoner med lav molekylvægt, såsom acetone og methylethyl-keton, ethere med lav molekylvægt, såsom diethylether og diisopropylether, estere med lav molekylvægt, såsom ethylacetat og butylacetat, acetonitril og blandinger 30 deraf.

Som tidligere anført virker saltene ifølge opfindelsen som "slow-release" former af penicillansyre-1,1-dioxid. Således medfører indgivning af et salt ifølge opfindelsen 35 til et pattedyr længere varende blodniveauer af penicillansyre-1, 1-dioxid. Som følge heraf er saltene ifølge opfindelsen særligt nyttige til indgivning hos et patte-

DK 159781 B

'6 dyr sammen med "slow-release" former af Ø-lactam-anti-biotica, såsom penicillin- og cephalosporinforbindelser, der er tungtopløselige i vand. Således kan saltene ifølge opfindelsen hensigtsmæsigt indgives et pattedyr som en 5 enkelt dosis på omtrent samme tidspunkt som individet først modtager en dosis af et i vand tungtopløseligt penicillin- eller cephalosporin-antibioticum. Efterfølgende doser kan gives efter behov til opretholdelse af de ønskede blodniveauer af penicillansyre-1,1-dioxid, medens 10 man fortsætter med at give penicillin- eller cephalo- sporinforbindelsen med passende intervaller. Alternativt kan et salt ifølge opfindelsen sammensættes med en penicillin- eller cephalosporinforbindelse, med hvilken den skal indgives, og de to midler derved gives samtidigt.

15 Dosen gentages efter behov til opretholdelse af de ønskede blodniveauer i det krævede tidsrum. Vægtforholdet mellem de aktive ingredienser vil normalt være fra 1:6 til 6:1, og fortrinsvis fra 1:3 til 3:1.

20 Når et salt ifølge opfindelsen skal anvendes som en "slow-release" form af penicillansyre-1,1-dioxid, indgives det fortrinsvis intramuskulært eller subcutant. Til dette formål er det sædvanligt at fremstille en vandig eller ikke-vandig suspension af saltet på i hovedsagen 25 samme måde som den, der for tiden anvendes til sammensætning af et i vand tungtopløseligt 0-lactam-antibioti-cum, såsom ampicillin-trihydrat eller benzathin-penicil-lin G. Mængdeforholdet mellem saltet ifølge opfindelsen og bæreren kan variere afhængigt af den påtænkte dose-30 ring. Imidlertid vil suspensioner af et salt ifølge opfindelsen sædvanligvis indeholde 50-200 mg aktivitet af saltet pr. ml suspension. I tilfælde af vandige suspensioner kan der også tilsættes små mængder af andre ingredienser, der konventionelt anvendes til fremstilling af 35 vandige suspensioner. F.eks. er det muligt at tilsætte emulgeringsmidler, såsom lecithin, sorbitanmonooleat, sorbitanmonopalmitat og polyxoyethylen(20)-sorbitanmo-

7 DK 159781B

nooleat, hydrokolloider, såsom carboxymethylcellulose, dispergeringsmidler, såsom polyvinylpyrrolidon, og konserveringsmidler, såsom natriumbenzoat, methylparaben og propylparaben. Desuden foretrækkes det at pufre suspen-5 sionen til en pH-værdi i området fra 6 til 7, og en na-triumcitrat/citronsyrepuffer er hensigtsmæssig til dette formål. Ikke-vandige suspensioner fremstilles almindeligvis under anvendelse af propylenglycol-diester (dioc-tanoat/decanoat) indeholdende en lille mængde phenol.

10

Et salt ifølge opfindelsen kan anvendes sammen med en i vand tungtopløselig penicillin- eller cephalosporinfor-bindelse hos mennesker og også hos huskæledyr (f.eks. katte og hunde) og større landbrugsdyr (f.eks. heste, 15 får, kvæg og svin). Den receptudstedende læge eller dyrlæge vil i sidste ende bestemme den passende dosering, og denne vil variere med en række forskellige faktorer, såsom det enkelte individs vægt og reaktion såvel som arten og graden af individets symptomer. Imidlertid vil der 20 normalt blive anvendt intramuskulære eller subcutane doser på fra omkring 4 til omkring 40 mg pr. kg legemsvægt.

Dosen vil blive gentaget, når blodniveauet af penicil-lansyre-1,1-dioxid er faldet under det ønskede niveau. Endvidere vil doseringen fortsætte, indtil den ønskede 25 terapeutiske virkning er blevet opnået.

Typiske i vand tungtopløselige penicillin-antibiotica, sammen med hvilke et salt ifølge opfindelsen kan indgives, er 1:2 N,N'-dibenzylethylendiaminsaltene af penicil-30 lin G og penicillin V og ampicillin-trihydrat.

De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen. Infrarøde spektre blev målt som kaliumbromid- skiver, og hovedabsorptionerne er rapporteret i bølgetal -1 35 (cm ). Proton-NMR (magnetisk protonresonans) spektre blev målt som opløsninger i perdiutero-dimethylsulfoxid ved 100 MHz, og absorptionerne er rapporteret i dele pr.

DK 159781 B

8 million (ppm) nedad fra indre trimethylsilan. Der er anvendt følgende forkortelser for maksimumsformer: s = 13 singlet; m = multiplet. Protonafkoblede C-NMR (magne tisk carbon-13 resonans) spektre blev målt som opløsnin-5 ger i perdeutero-dimethylsulfoxid, og absorptionerne er rapporteret i dele pr. million (ppm) nedad fra indre tetramethylsilan.

Eksempel 1 10 1:2 N,N*-dibenzylethylendiaminsalt af penicillansyre-1,1-dioxid 15 En opløsning af 201,7 g natriumpenicillanat-1,1-dioxid i 1000 ml destilleret vand blev afkølet til ca. 8 °C, og derpå tilsattes dråbevis en afkølet (ca. 10 °C) opløsning af 156,2 g N,N?-dibenzylethylendiamindiacetat i 1400 ml destilleret vand under kraftig omrøring i løbet af 12-15 20 minutter. Omrøringen fortsattes i yderligere 20 minutter ved 5-8 °C efter at tilsætningen var ophørt, og derpå blev bundfaldet udvundet ved filtrering. Det udvundne faste stof blev vasket godt med koldt vand og derpå tørret ved 40 °C under vacuum. Dette gav 255,6 g af det i 25 overskriften nævnte salt, smp. 165-166 °C (dec.). Ved Karl Fischer-titrering indeholdt dette materiale 5,03% vand. Det infrarøde spektrum viste absorptioner ved 3546, 3333, 2666, 2409, 1769, 1626, 1562, 1398, 1111 og 754 cm“ Proton-NMR-spektret viste absorptioner ved 1,31 (s, 30 6H), 1,38 (s, 6H), 3,04 (s, 4H), 3,08 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,04 (s, 4H), 4,93 (m, 2H) og 7,42 (m, 13 10H) ppm. Det proton-afkoblede C-NMR-spektrum viste absorption ved 18,4831, 19,9920, 36,9787, 43,6649, 50,6570, 60,6107, 62,6252, 64,7556, 128,599, 129,627, 35 133,507, 169,961 og 172,023 ppm.

9 DK 159781 B

EKSEMPEL 2 N-benzyl-2-phenylethylaminsalt af penicillansyre-1,1-di-oxid 5 ----------------------------------------------------------

En opløsning af 885 mg penicillansyre-1,1-dioxid i 125 ml diethylether blev under omrøring i løbet af 20 minutter sat til en opløsning af 228 mg N-benzyl-2-phenylethylamin 10 i 100 ml diethylether. Blandingen blev omrørt i yderligere 20 minutter, og det faste stof blev udvundet ved filtrering. Det faste stof blev vasket med ether og derpå tørret under vacuum. Dette gav 1,57 g af den i overskriften angivne forbindelse, smp. 161-163 °C (dec.). Ved Karl 15 Fischer-titrering indeholdt dette materiale 1,33% vand.

Det infrarøde spektrum viste absorptioner ved 3067, 2816, 2380, 1785, 1600, 1298, 1111, 784, 751 og 699 cm"1.

Proton-NMR-spektret viste absorptioner ved 1,38 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 3,04 (s, 4H), 3>12 (m, IH), 3,54 (m, IH), 20 3,90 (s, IH), 4,10 (s, 2H), 4,94 (m, IH) og 7,28 (m, 10H) 13 ppm. Det proton-afkoblede C-NMR-spektrum viste absorp tioner ved 18,5835, 20,0678, 31,9754, 36,8485, 47,7418, 50,0436, 60,5537, 62,6515, 65,1919, 126,547, 128,506, 129,710, 133,008, 137,697, 169,570 og 171,986 ppm.

25 EKSEMPEL 3

Dibenzylaminsalt af penicillansyre-1,1-dioxid 30

En opløsning af 1,275 g natriumpenicillanat-1,1-dioxid i ca. 3 ml vand sattes til en opløsning af ca. 1,16 g di-benzylaminhydrochlorid i 37 ml vand under omrøring. Omrøringen fortsattes i yderligere 20 minutter, og det faste 35 stof blev udvundet ved filtrering. Det faste stof blev vasket med vand og derpå tørret ved stuetemperatur under vacuum. Dette gav 1,102 g af den i overskriften angivne

10 DK 159781 B

forbindelse, smp. 159-160 °C. Ved Karl Fischer-titrering indeholdt produktet 2,95% vand. Det infrarøde spektrum viste absorptioner ved 4347, 3333, 2985, 2777, 2597, 2439, 1769, 1587, 1398, 1111, 775 og 669 cm-1. Proton- 5 NMR-spektret viste absorptioner ved 1,34 (s, 3H), 1,38 (S, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,90 (s, IH), 4,06 (s, 4H), 4,94 13 (m, IH) og 7,40 (m, 10H) ppm. Det proton-afkoblede C-NMR-spektrum viste absorptioner ved 18,5613, 20,0192, 36,9093, 50,0135, 60,5833, 62,6788, 65,0384, 128,457, 10 129,703, 133,388, 169,426 og 171,936 ppm.

EKSEMPEL 4

Dibenzylaminsalt af penicillansyre-1,1-dioxid 15 ---------------------------------------------

En blanding af 38,4 ml dibenzylamin, 500 ml destilleret vand og 15 ml eddikesyre blev omrørt i to timer ved stuetemperatur, og den således opnåede opløsning sattes drå-20 bevis under hurtig omrøring i løbet af 20 minutter til en opløsning af 62 g natriumpenicilianat-1,1-dioxid i 300 ml destilleret vand. Omrøringen fortsattes i yderligere 10 minutter, og derpå blev bundfaldet opsamlet ved filtrering. Det faste stof blev tørret ved stuetemperatur nat-25 ten over, hvorved der blev opnået 68 g af den i overskriften angivne forbindelse, smp. 149-151 °C (dec.). Ved Karl Fischer-titrering indeholdt dette materiale 6,11% vand.

30 EKSEMPEL 5

Vandigt præparat 35 Et typisk præparat indeholder de følgende ingredienser:

DK 159781 B

11

Ingrediens Vægt (g)

Natriumbenzoat 0,3

Natriumcitrat 0,45 5 Citronsyre 0,05

Lecithin 0,3

Natriumcarboxymethylcellulose 0,3

Polyoxyethylen(20)-sorbitan-monooleat 0,07 1:2 N,N'-dibenzylethylendiaminsalt af 1 o penicillansyre-1,1-dioxid 15,0

De ovenstående ingredienser kombineres, og volumenet bringes op til 100 ml med deioniseret vand. Et passende volumen anvendes til at give den krævede dosering.

15 EKSEMPEL 6

Ikke-vandigt præparat 20

Ingrediens Mængde 1:2 N, N'-dibenzylethylendiaminsalt af penicillansyre-1,1-dioxid 9,06 g 25 Ampicillin-trihydrat 13,8 g

Phenol 0,5 g

Propylenglycoldiester (dioctanoat/decanoat) 80 ml 30 De ovenstående ingredienser blandes grundigt. Et passende volumen anvendes til at give den krævede dosering.

Sammenligningsforsøg 35 Der foretoges en sammenlignende bedømmelse af opløselighederne ved stuetemperatur af følgende fem forbindelser:

DK 159781 B

12 A. 1:2 N,N'-dibenzylethylendiaminsaltet af penicillan- syre-1,1-dioxid (i det følgende betegnet "benzathin-penicillanat-1,1-dioxid"); 5 N-benzyl-2-phenylethylaminsaltet af penicillansyre- 1.1- dioxid (i det følgende betegnet "benethaminpeni-cillanat-1,1-dioxid"); C. dibenzylaminsaltet af penicillansyre-1,1-dioxid (i 10 det følgende betegnet "dibenzylammoniumpenicillanat- 1.1- dioxid"); D. 2-diethylaminoethyl-4-aminobenzoat-saltet af penicillansyre-1, 1-dioxid (i det følgende betegnet "procain- 15 penicillanat-1,1-dioxid"); E. 2-diethylaminoethyl-4-amino-2-chlorbenzoat-saltet af penicillansyre-1,1-dioxid (i det følgende betegnet "chlorprocainpenicillanat-1,1-dioxid").

20

Forbindelserne A, B og C ovenfor er forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse; mens forbindelserne D og E er tilsvarende salte dannet med baserne procain og chlor-procain, der almindeligvis anses for at danne tungt-25 opløselige salte med klassiske penicillinforbindelser.

Metoden og resultaterne var som følger;

Metode: 30

For forbindelserne A, B og C blev 200-300 mg af prøveforbindelsen sat til ca. 10 ml 0,1 M citratpuffer (pH 6,0; ionstyrke 0,54), og derpå blev opslæmningen omrørt kraftigt i en time ved stuetemperatur. En aliquot af op-35 slæmningen blev derpå udtaget og filtreret igennem en "Millex -GS"-membran med porestørrelse 0,22 mm. En udmålt portion af filtratet blev nøjagtigt fortyndet med yder- 13

DK 15978 1 B

ligere puffer. Koncentrationen af prøveforbindelsen i denne sidstnævnte opløsning blev målt ved høj tryks-væskekromatografi . Kvantitering blev gennemført ved sammenligning af maksimumshøjder af prøve med maksimumshøjder 5 af frisk fremstillede standardopløsninger af penicillan- syre-1,1-dioxid.

For forbindelserne D og E blev omkring 100 mg af prøveforbindelsen afvejet i et reagensglas. 0,1 M citratpuffer 10 blev i spring på 0,1 ml sat til prøveforbindelsen. Efter hver deltilsætning af puffer blev reagensglassets indhold forsigtigt omrørt og iagttaget for fuldstændighed af opløsning. Opløseligheden blev bedømt ved notering af det minimale volumen puffer, som resulterede i, at prøven 15 blev fuldstændigt opløst.

20 25 30 35 14

DK 159781 B

Resultater;

Opløselighed (mg/ml) & 5 Forbindelse Faktisk vægt Aktivitet benzathinpenicillanat- 1.1- dioxid 14 9 10 benethaminpenicillanat- 1.1- dioxid 26 14 dibenzylammoniumpenicillanat- 15 1,1-dioxid 9 5 procainpenicillanat- 1.1- dioxid >100 >100 20 chlorprocainpenicillanat- 1.1- dioxid >100 >100 •k

Tallene i denne spalte udtrykker saltets opløselighed 25 ved, hvor meget salt der gik i opløsning.

**

Tallene i denne spalte udtrykker saltets opløselighed ved, hvor meget penicillansyre-1,1-dioxid, der var i opløsningen.

30

Af de ovenstående resultater ses, at benzathinpenicil-lanat-1,1-dioxid, benethaminpenicillanat-1,1-dioxid og dibenzylammoniumpenicillanat-1,1-dioxid kan betragtes som tungtopløselige i vand, men at procainpenicillanat-1,1-35 dioxid og chlorprocainpenicillanat-1,1-dioxid er for opløselige i vand til at kunne betragtes som tungtopløselige i vand.

15 DK 159781 B

Benzathinpenicillanat-1,1-dioxid, benethaminpenicillanat- 1,1-dioxid og dibenzylammoniumpenicillanat-1,1-dioxid var tørre, fritstrømmende pulvere, som var lette at håndtere. Procainpenicillanat-1,1-dioxid og chlorprocainpenicilla-5 nat-1,1-dioxid var på den anden side hygroskopiske faste stoffer, og disse saltes hygroskopiske egenskaber ville i væsentlig grad reducere deres anvendelighed inden for antibakteriel kemoterapi.

10 15 20 25 30 35

Claims (6)

1. I vand tungtopløselige aminsalte af peniciliansyre- 5 1,1-dioxid, kendetegnet ved, at de er salte af penicillansyre-1,1-dioxid med et halvt molært ækvivalent N,Ν'-dibenzylethylendiamin eller ét molært ækvivalent N-benzyl-2-phenylethylamin eller ét molært ækvivalent dibenzylamin. 10

2. Aminsalt ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er saltet af penicillansyre-1,1-dioxid med et halvt molært ækvivalent N,Ν'-dibenzylethylendiamin.

3. Fremgangsmåde til fremstilling af aminsaltene af penicillansyre-1,1-dioxid ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at (a) i det væsentlige støkiometriske mængder af pe- nicillansyre-1,1-dioxid og N,N'-dibenzylethylending amin, N-benzyl-2-phenylethylamin eller dibenzylamin bringes i kontakt i et inert opløsningsmiddel, eller (b) i det væsentlige støkiometriske mængder af et vandopløseligt salt af penicillansyre-1,1-dioxid og et vandopløseligt salt af N,Ν'-dibenzylethylendiamin, N-benzyl-2-phenylethylamin eller dibenzylamin bringes i kontakt i et i det væsentlige vandigt opløsningsmiddelsystem i en koncentration, hvorved i det væsentlige alt saltproduktet udfældes, eller (c) i det væsentlige støkiometriske mængder af peni-cillansyre-1,1-dioxid og et salt af N,Ν'-dibenzylethylendiamin, N-benzyl-2-phenylethylamin eller dibenzylamin med en svag syre bringes i kontakt i et opløsningsmiddel, hvori reaktanterne er opløselige, men saltproduktet er tungtopløseligt.

4. Fremgangsmåde (a) ifølge krav 3, kendetegnet ved, at i det væsentlige støkiometriske mængder af peni- 35 DK 159781 B cillansyre-1,1-dioxid og N,N'-dibenzylethylendiamin, N-benzyl-2-phenylethylamin eller dibenzylamin bringes i kontakt ved en temperatur i området fra -20 til 30 “C i et opløsningsmiddel valgt blandt lavere alkanoler, keto-5 ner med lav molekylvægt, ethere med lav molekylvægt, estere med lav molekylvægt, acetonitril, formamid, N,N-di-methylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid og dimethylsulfoxid.

5. Fremgangsmåde (b) ifølge krav 3, kendetegnet 10 ved, at i det væsentlige støkiometriske mængder af et alkalimetalsalt eller et lavmolekylært aminsalt af peni-cillansyre-1,1-dioxid og et hydrohalogenid eller et simpelt alifatisk carboxylsyresalt af N,N'-dibenzylethy-lendiamin, N-benzyl-2-phenylethylamin eller dibenzylamin 15 bringes i kontakt ved en temperatur i området fra -20 til 30 °C i et i det væsentlige vandigt opløsningsmiddelsystem i en koncentration, hvorved i det væsentlige alt saltproduktet udfældes.

6. Fremgangsmåde (c) ifølge krav 3, kendetegnet ved, at i det væsentlige støkiometriske mængder af peni-cillansyre-1,1-dioxid og et simpelt alifatisk carboxylsyresalt af N,Ν'-dibenzylethylendiamin, N-benzyl-2-phe-nylethylamin eller dibenzylamin bringes i kontakt ved en 25 temperatur i området fra -20 til 30 °C i et opløsningsmiddel valgt blandt lavere alkanoler, ketoner med lav molekylvægt, ethere med lav molekylvægt, estere med lav molekylvægt og acetonitril. 30 35